Antibióticos

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Os antibióticos são produzidos, na sua grande maioria, 
por micro-organismos que fazem a síntese total ou 
parcial da molécula e, neste caso, são concluídos 
posteriormente em laboratório (antibióticos 
semissintéticos). 
A maioria dos antibióticos usados na clínica é produzida 
por bactérias do gênero Streptomyces e alguns por 
fungos dos gêneros Penicillium e Cephalosporium. 
 
β-lactâmicos 
Estão incluídas as penicilinas, as cefalosporinas, os 
monobactâmicos e as carbapenemas. Todos estes 
possuem em comum o anel β-lactâmico, que é composto 
de três átomos de carbono e um de nitrogênio. 
Penicilinas 
A diferença química existente entre as várias penicilinas 
está no radical R ligado ao ácido 6-amino-penicilânico. 
As penicilinas semissintéticas apresentam vantagens 
sobre as naturais e são mais prontamente absorvidas e 
mais estáveis. 
Algumas penicilinas podem ser inativadas por enzimas 
chamadas penicilinases. Rompem o anel β-lactâmico, 
tornando o produto (ácido penicilinóico) inativo do 
ponto de vista antibacteriano. Penicilinases ou β-
lactamases, como também designadas, são produzidas 
por vários tipos de bactérias tornando-as resistentes às 
penicilinas. 
Monobactâmicos 
Um dos monobactâmicos atualmente sintetizados em 
laboratório é o aztreonam ou azotreonam, que tem como 
característica principal sua resistência à ação das 
penicilinases e cefalosporinases, além de amplo 
espectro de ação. 
Cefalosporinas 
Produzidas por fungos pertencentes ao antigo gênero 
Cephalosporium, hoje Acremonium, têm sido 
sucessivamente modificadas gerando produtos de 
primeira, segunda, terceira, quarta e quinta geração. 
Carbapenemas 
Originalmente produzidos por Streptomyces, estes β-
lactâmicos semissintéticos têm amplo espectro de ação. 
Aminoglicosídeos 
O principal antibiótico deste grupo é a estreptomicina, 
produzida a partir de culturas de Streptomyces griseus. 
Outros antibióticos de estrutura semelhante são 
canamicina, neomicina e gentamicina. 
Tetraciclinas 
A característica deste grupo de antibióticos, produzidos 
por bactérias do gênero Streptomyces, é o tetra anel, e 
as diferenças residem nos grupos químicos ligados a ele. 
Rifamicinas 
São antibióticos produzidos pelo Streptomyces 
mediterranei. A rifamicina mais importante é a 
rifampicina, obtida no laboratório a partir da rifamicina 
SV. 
Macrolídeos 
O principal representante desta categoria é a 
eritromicina, produzido pelo Streptomyces erythreus. O 
anel lactônico liga-se através de pontes glicosídicas a 
aminoaçúcares. Há outros macrolídeos como 
midecamicina, miocamicina, roxitromicina, 
claritromicina e azitromicina. 
Polipeptídeos 
Os membros deste grupo caracterizam-se pela cadeia de 
aminoácidos. Bacitracina e polimixina são dois 
exemplos deste grupo. A primeira é produzida por 
Bacillus subtilis e a segunda, por Bacillus polymyxa. 
Cloranfenicol 
Produzido por Streptomyces venezuelae, o 
cloranfenicol tem uma estrutura química relativamente 
simples. 
Quinolônicos 
Os quinolônicos compreendem os ácidos nalidíxico e 
oxolínico, (1ª. geração). 
Antibióticos 
Metronidazol 
É um quimioterápico que vem sendo progressivamente 
utilizado no tratamento de infecções por micro-
organismos anaeróbios. 
 Mecanismos de Ação dos Antibacterianos e 
Mecanismos de Resistência 
A essência do tratamento antimicrobiano é a toxicidade 
seletiva — matar ou inibir o micro-organismo sem 
afetar o hospedeiro. Os antibióticos e os 
quimioterápicos que atuam sobre as bactérias, 
interferem com diferentes atividades da célula 
bacteriana, causando a sua morte ou somente inibindo o 
seu crescimento. Os primeiros são chamados 
bactericidas e os segundos, bacteriostáticos. 
Por exemplo, o cloranfenicol é um agente 
bacteriostático por excelência, mas funciona como 
bactericida para o Haemophilus influenzae e o 
Streptococcus pneumoniae, enquanto as penicilinas são 
drogas bactericidas típicas que em certas circunstâncias 
funcionam como bacteriostáticas. 
Do ponto de vista clínico, tanto os bacteriostáticos como 
os bactericidas são extremamente eficientes. Entretanto, 
tratando-se de pacientes com defesas imunológicas 
reduzidas, é preferível o uso de bactericidas. As 
interações dos antibacterianos com a célula bacteriana 
podem ocorrer no nível da parede (estrutura e 
biossíntese), membrana citoplasmática (estrutura e 
função), síntese de proteínas e síntese de ácidos 
nucléicos. 
Antibacterianos que Atuam na Parede 
Dos antibacterianos que atuam neste nível, os mais 
empregados são os antibióticos β-lactâmicos. Podemos 
dividir a síntese da camada de peptideoglicano em três 
etapas: uma ocorrendo no citoplasma, outra na 
membrana citoplasmática e a terceira externamente à 
membrana. Os antibióticos β-lactâmicos interferem 
com a terceira etapa da síntese, isto é, aquela que se 
passa externamente à membrana citoplasmática. 
Pensava-se até pouco tempo que estes antibióticos 
impediam apenas a união das cadeias peptídicas, 
competindo para isto com as transpeptidases 
responsáveis pela sua união. 
As PBP (proteínas fixadoras de penicilinas) são 
proteínas existentes na parte externa da membrana 
citoplasmática, que participam da terceira etapa da 
síntese da camada de peptideoglicano e possuem a 
capacidade de se fixar tanto às penicilinas quanto às 
cefalosporinas. A função de cada uma destas proteínas 
é conhecida e sabemos que podem funcionar como 
transglicosidases, transpeptidases e carboxipeptidases. 
Quanto à capacidade da fixação das penicilinas e 
cefalosporinas, foi também verificado que alguns destes 
antibióticos se fixam em apenas uma PBP, e outros, em 
duas ou mais. 
Podemos dizer que os antibióticos β-lactâmicos 
interferem com a síntese do peptideoglicano através de 
vários mecanismos e que estes não são idênticos para 
todos eles. Por exemplo, se tratarmos uma cultura de 
Escherichia coli com cefalexina (uma cefalosporina), as 
células que proliferam em presença do antibiótico 
formam grandes filamentos porque são incapazes de 
sofrer o processo de divisão normal. Ao contrário, se a 
mesma bactéria for tratada com mecilinama (uma 
penicilina), as células se dividem, mas, em vez de 
formarem bacilos curtos, formam cocos grandes, 
contendo muitas septações. 
Todos os antibióticos β-lactâmicos bloqueiam a etapa 
final da síntese da camada de peptideoglicano, o que 
quase sempre resulta na morte da bactéria, quando esta 
se encontra na fase de divisão. 
As autolisinas são enzimas que participam da formação 
do peptideoglicano. A função destas enzimas, 
entretanto, não é propriamente de síntese, mas de 
destruição. Elas abrem espaços no peptideoglicano, 
onde são adicionadas novas unidades de ácido N-
acetilmurâmico e N-acetilglicosamina sintetizadas pela 
célula. 
A fixação dos antibióticos β-lactâmicos às PBP leva a 
um aumento da atividade das autolisinas, resultando em 
um desequilíbrio na síntese da camada de 
peptideoglicano, com lise da célula bacteriana. 
Os ácidos penicilânico e cefalosporânico são as 
respectivas moléculas dos antibióticos β-lactâmicos 
diretamente responsáveis pelo mecanismo de ação 
destes antibióticos. As cadeias laterais estão 
relacionadas com outras atividades, como resistência a 
β-lactamases, biodisponibilidade e capacidade de 
atravessar a membrana externa das bactérias Gram-
negativas. 
Glicopeptídeos: vancomicina e teicoplanina são dois 
exemplos e cujo mecanismo de ação é impedir a 
transferência da subunidade usada na adição de nova 
molécula ligando-se ao acil-D-alanil-D-alanina 
terminal do pentapeptídeo. 
Bacitracina: impede a defosforilação do carreador 
lipídico que transfere a subunidade de peptideoglicano 
que está sendo formado. Atua, portanto, na síntese da 
parede, mas como local de ação, a membrana 
citoplasmática. 
Fosfomicina: impede a ligação entre N-
acetilglicosamina e N-acetil-murâmico inibindo a 
piruvil-transferase,enzima responsável por esta ligação. 
Antibacterianos que Atuam no Nível da Membrana 
Citoplasmática 
Quando alcança a membrana citoplasmática, o ácido 
graxo mergulha na sua parte lipídica e a porção básica 
permanece na superfície. A intercalação das moléculas 
do antibiótico na membrana provoca sua 
desorganização, com saída dos componentes celulares e 
morte da bactéria. 
Antibacterianos que Interferem na Síntese de 
Proteínas 
Atuam no nível dos ribossomos aminoglicosídeos, 
tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, lincomicina e 
clindamicina. Os aminoglicosídeos e as tetraciclinas se 
fixam às subunidades 30S, e os outros antibióticos, às 
subunidades 50S. Ao se fixarem, inibem a síntese 
protéica por diferentes mecanismos. 
Os aminoglicosídeos provocam vários tipos de 
alteração, e a mais importante é a leitura errada do 
código genético conduzindo a proteínas não funcionais. 
A estreptomicina se fixa apenas a uma proteína da 
fração 30S do ribossomo, enquanto a canamicina, 
gentamicina e, provavelmente, os demais se fixam às 
várias proteínas. Esta característica explica a elevada 
taxa de mutação para resistência à estreptomicina. Os 
aminoglicosídeos são antibióticos bactericidas. 
As tetraciclinas bloqueiam a síntese protéica porque, 
quando fixadas à subunidade 30S, impedem a fixação 
dos RNA transportadores (t-RNA) ao ribossomo. Desta 
maneira, não ocorre incorporação de novos 
aminoácidos e a cadeia peptídica não se forma. 
Cloranfenicol, lincomicina e clindamicina, 
aparentemente, possuem o mesmo mecanismo de ação, 
que seria impedir a união dos aminoácidos pela inibição 
da peptidiltransferase. A eritromicina bloqueia a síntese 
protéica porque, quando fixada à subunidade 50S, 
impede os movimentos de translocação. 
Antibacterianos que Interferem na Síntese de DNA 
Atuam neste nível o metronidazol, os derivados 
quinolônicos e as rifampicinas. 
O metronidazol é degradado através da nitroso-
redutase, formando produtos tóxicos que se intercalam 
na molécula de DNA quebrando-a. Deste modo, o 
metronidazol pode ser considerado um quimioterápico 
que impede a síntese de DNA, sendo, portanto, 
bactericida. 
A rifampicina combina-se de maneira irreversível com 
as RNA-polimerases, bloqueando a transcrição do 
DNA. Como esta combinação é irreversível, este 
antibiótico é bactericida e sua ação seletiva é explicada 
pelas diferenças existentes entre as RNA-polimerases 
encontradas nas bactérias e no organismo. 
Mecanismos de Resistência 
Três condições devem ser preenchidas para que um 
antibacteriano iniba ou mate uma bactéria: a existência 
de um alvo, o antibacteriano deve ter a capacidade de 
atingir o alvo e não pode ser inativado antes de atingi-
lo. Tempo e concentração também são parâmetros 
fundamentais. 
As bactérias podem ser classificadas em sensíveis e 
resistentes aos antimicrobianos. Em geral, classificam-
se como resistentes às bactérias que crescem in vitro, 
nas concentrações que os antimicrobianos atingem no 
sangue quando administrados nas recomendações de 
uso clínico. 
A resistência pode ser natural ou adquirida. A natural 
corresponde a uma característica da espécie bacteriana 
e todas as amostras desta espécie têm esta propriedade. 
Na adquirida, somente parte das amostras é resistente. 
Um conceito importante que deve ficar claro é que o 
antimicrobiano não induz a resistência e sim é um 
agente selecionador dos mais resistentes existentes no 
meio de uma população. 
A aquisição de resistência por uma célula bacteriana 
sensível é sempre decorrência de uma alteração genética 
que se expressa bioquimicamente. As alterações 
genéticas podem ser originadas de mutações 
cromossômicas ou pela aquisição de plasmídios de 
resistência ou por transposons. 
A resistência mediada por mutações é geralmente 
simples, isto é, atinge apenas um antibacteriano, porque 
dificilmente uma célula bacteriana sofre mutação 
simultânea para dois ou mais antimicrobianos. 
A mediada por fator R (plasmídio) pode ser simples, 
mas na maioria das vezes é múltipla, tornando a bactéria 
resistente a dois ou mais antibacterianos. Isto se deve à 
presença de genes de resistência, para diferentes 
antibacterianos, em um só plasmídio. Contribui ainda 
para existência de amostras com resistência múltipla a 
presença de dois ou mais plasmídios R diferentes numa 
mesma bactéria. Além disso, não é rara a associação de 
resistência por mutação e plasmídios R em uma só 
bactéria. Bactérias, com este perfil de resistência, são 
mais frequentemente selecionadas em hospitais onde há 
intenso uso de antibacterianos. 
São vários os mecanismos químicos que podem levar 
uma bactéria a se tornar resistente: 
Produção de enzimas que modificam a molécula do 
antibacteriano tornando-o inativo; 
Diminuição da permeabilidade à entrada do 
antibacteriano; 
Alteração do alvo; 
Síntese de novas enzimas que não sofrem ação do 
antibacteriano e expulsão do antibacteriano da célula. 
β-lactâmicos 
As bactérias geralmente se tornam resistentes a estes 
antibióticos através da produção das β-lactamases. Estas 
são enzimas dotadas da capacidade de hidrolisar o anel 
β-lactâmico, transformando os antibióticos 
correspondentes em produtos inativos. 
Aminoglicosídeos 
São três os mecanismos químicos da resistência a estes 
antibióticos: alterações de permeabilidade, 
modificações ribossômicas e produção de enzimas 
inativantes. Os dois primeiros são mediados por 
mutação e o último, por plasmídio. 
A mutação que modifica o transporte dos 
aminoglicosídeos para o interior da célula parece ser o 
principal mecanismo de resistência de patógenos 
bacterianos à amicacina. A resistência mediada por 
plasmídios é sempre decorrente da produção de enzimas 
que modificam as moléculas dos aminoglicosídeos. 
A resistência mediada por plasmídios é, em geral, a 
principal forma de resistência aos aminoglicosídeos, 
tanto em Gram-positivos como em Gram-negativos. 
Tetraciclinas 
De modo geral, as bactérias tornam-se resistentes às 
tetraciclinas por aquisição de plasmídios de resistência. 
A resistência é devido a proteínas denominadas Tet (Tet 
A, B, C e D) que, uma vez formadas, localizam-se na 
membrana citoplasmática, provocando a saída quase 
imediata do antibiótico da célula. 
Cloranfenicol 
A resistência bacteriana ao cloranfenicol é mediada pela 
enzima cloranfenicol-acetil-transferase (CACT) que, ao 
acetilar a droga, faz com que ela perca a afinidade pelo 
seu alvo. Outro possível mecanismo de resistência 
apresentado por alguns Gram-negativos é a perda de 
permeabilidade. 
 Características dos Principais Grupos de 
Antibacterianos Espectro de Ação e 
Indicações 
β-Lactâmicos 
São em geral bactericidas, inibindo a síntese da parede 
celular bacteriana. A este grupo pertencem os seguintes 
antimicrobianos: 
1. Penicilinas e seus derivados 
2. Cefalosporinas 
Penicilinas 
Tem ação bactericida inibindo a síntese de parede 
celular das bactérias em multiplicação. Assim, com a 
elevada pressão osmótica intracelular que ocorre 
normalmente no interior da célula bacteriana e a falta da 
barreira normal (parede celular), há entrada de água na 
célula bacteriana, ocorrendo a morte da bactéria por lise 
osmótica. 
Aminoglicosídeos 
Os principais aminoglicosídeos são: estreptomicina, 
kanamicina, gentamicina, neomicina, tobramicina, 
amicacina e netilmicina São drogas bactericidas, que 
alteram a função dos ribossomos bacterianos. São ativas 
contra bactérias Gram-negativas aeróbias e contra 
alguns estafilococos. 
Glicopeptídeos 
Este grupo é composto de dois antibacterianos de 
importância na terapêutica: vancomicina e teicoplanina, 
que possuem ação bactericida, inibindo a síntese da 
parede celular bacteriana nos cocos Gram-positivos, 
com exceção do enterococo, quando tem ação 
bacteriostática quando utilizadas isoladamente, e 
bactericida quando associadasà aminoglicosídeos.