Propriedades fisico-químicas - 2022-1

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Aspectos gerais de ação de 
fármacos
Propriedades Físico-químicas
Disciplina Química Farmacêutica UFSM
Prof. Dr. Fernando Fumagalli
Aula Passada
Seleção do alvo
Química medicinal
Estudos in vitro
Estudos in vivo
Ensaios clínicos
Pré-clínico
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Descobrimento de 
Compostos líderes
• Tipos e diferenças dos principais alvos macromoleculares proteicos:
- Enzimas
- Receptores:
- Canais Iônicos transmembrana
- Receptores transmembrana acoplados a proteína G
- Receptores transmembrana com domínios citosólicos
enzimáticos
Processo de
desenvolvimento 
de fármacos
Bibliografia
Cap. 18Cap. 1 Cap. 2
Fármaco ideal?! – Visão Químico-Medicinal
• Absorção por via Oral (*Farmacocinética) 
• Especificidade quanto ao alvo (*Farmacodinâmica)
• Estabilidade Química e Metabólica
• Baixa toxicidade
Quais são as propriedades físico-químicas mais 
importantes para o desenvolvimento de fármaco 
biodisponíveis por via oral?
• Grau de ionização (pKa)
(Solubilidade em água) HBA (grupos aceptores de ligação de H) e 
HBD (grupos doadores de ligação de H)
• Lipofilicidade (LogP)
• E os peso molecular (tamanho) e as ligações rotacionáveis???
Porque as propriedades físico-químicas são 
importantes para a química medicinal?
Antes de alcançar o 
sítio de interação 
deve sobrepor 
diversos obstáculos.
• Meio 
Aquoso
• Meio 
Lipídico
• Meio 
Aquoso
Grau de Ionização
• Ionização = protonação ou desprotonação resultante de moléculas carregadas
* Por volta de 85% dos fármacos contém grupos funcionais ionizáveis, em 
diferentes graus, em pH fisiológico (pH 1.5 –8).
• A acidez e basicidade de composto tem papel importante no controle de:
• Absorção e transporte ao sítio de ligação
• Solubilidade, biodisponibilidade, absorção e penetração celular, ligação plasmática e 
volume de distribuição
• Ligação ao alvo
• Forma não-ionizada envolvida em interação de hidrogênio
• Formas ionizadas –interações iônicas
• Eliminação do composto
• Excreção renal e biliar
• Metabolismo CYP P450
Como o pH varia no corpo
Assim, um fármaco terá diferentes 
perfis de ionização pelo corpo.
Por exemplo, compostos básicos 
não serão bem absorvidos no 
estômago comparados aos ácidos, 
visto que a forma não ionizada é a 
forma capaz de difundir à 
circulação sanguínea.
Constante de ionização
• O equilíbrio entre a forma ionizada e não ionizada é definida por 
constante de acidez Ka ou pKa
• Para um ácido: 
𝐾𝑒𝑞 =
𝐻+ [𝐴−]
[𝐻𝐴]
= Ka
Cálculo:
pKa = 𝑙𝑜𝑔
1
𝐾
𝑎
= - log Ka
• Para uma base: 
𝐾𝑒𝑞 =
𝐻+ [𝐵 ]
[𝐵𝐻]+
= Ka
Cálculo:
pKa = 𝑙𝑜𝑔
1
𝐾
𝑎
= - log Ka
Uma ácido forte por consequência tem uma base conjugada fraca.
(quanto mais H+ livre mais ácido será um composto)
𝐾𝑒𝑞 =
𝐻+ [𝐴−]
[𝐻𝐴]
= Ka
Cálculo:
pKa = 𝑙𝑜𝑔
1
𝐾
𝑎
= - log Ka
[H]+ Ka pKa
0,001 3
0,01 2
0,1 1
1 0
Mais forte será 
o ácido
Grupamentos ácidos 
Uma base forte por consequência tem uma ácido conjugado fraco.
(quanto menos H+ livre mais básico será um composto)
[H]+ Ka pKa
0,0000000001 10
0,000000001 9
0,00000001 8
0,0000001 7
Mais forte será 
a base
𝐾𝑒𝑞 =
𝐻+ [𝐵 ]
[𝐵𝐻]+
= Ka
Cálculo:
pKa = 𝑙𝑜𝑔
1
𝐾
𝑎
= - log Ka
Grupamentos básico
Constante de ionização
Quando um ácido ou base está 50% ionizado: 
pH = pKa
Para ácidos:
Para bases:
Grupamento ácido ou básico?
• Teoria de Brönsted-Lowry
• o ácido doa H+ e a base recebe H+
• Teoria de Lewis
• Ácido é capaz de acomodar pares de elétrons e base de doar 
par de elétrons
1º Qual a definição de ácido e base?
Grupamento ácido ou básico?
Grupamento ácido ou básico?
Valores de pKa calculados pelo programa MarvinScketch 16.8.15
Como estariam em 
• pH ~ 7 (Sangue)
• pH ~ 2 (estômago)
• pH ~5 (urina)
• pH ~6.5 (intestino)
???????????????
Colocar em ordem de basicidade:
Colocar em ordem de Acidez explicando a influencia do substituinte no anel. 
Desenhe a equação (reação) de ionização
Ionização do ácido – 2,4-dinitrofenol
Ionização de base – 4-aminopiridina
Considerando os valores de pKa dos compostos abaixo:
a) Identifique os grupamentos ácidos e básicos
b) Explique o porquê da diferença de pKa entre
- imidazol e pirazol;
- imidazol e oxazol
b) Qual(is) a(s) razão(ões) para que o valor de pKa do tetrazol ser muito
semelhante ao do ácido acético?
A AAS (ácido acetil salicílico) é um ácido fraco com um pKa de 3,5.
Ela é absorvida no sangue através das células que foram o estômago
e o intestino delgado. A absorção requer passagem através da
membrana plasmática, a velocidade da qual é determinada pela
polaridade da molécula: moléculas carregadas e altamente polares
passam lentamente, enquanto as hidrofóbicas e neutras passam
rapidamente. Considerando o pH estomacal (1,5) e intestinal (~6),
onde a aspirina deverá ser mais rapidamente absorvida?
????
Lipofilicidade
• Lipofilicidade é uma das propriedade mais importante para um 
fármaco. Está relacionada a absorção, distribuição, potência e 
eliminação.
• Lipofilicidade é um fator importante em todas as seguintes 
propriedades (biológicas ou físico-químicas) :
• Solubilidade
• Absorção (Biodisponibilidade)
• Ligação proteína plasmáticas
• Clearance metabólico
• Volume de distribuição
• Interação com alvo
• Penetração SNC
• Depósito em tecido
• Toxicidade
O efeito hidrofóbico
• Se um fármaco é muito lipofílico, pode:
• Ser insolúvel em meio aquoso (p.e. fluido gastrointestinal ou plasma)
• Se ligar muito fortemente às proteínas plasmáticas e assim a concentração 
plasmática de fármaco livre diminui, o que pode reduzir potência/eficácia.
• Distribuir para bicamadas lipídicas e ser incapaz de alcançar o meio 
intracelular.
• Por outro lado, se o fármaco for muito polar, pode não ser absorvido nas 
parede intestinal devido a falta de solubilidade na membrana.
• Então é fundamental que a lipofilicidade de um potencial fármaco esteja 
correta.
• Como podemos medir esta propriedade?
Coeficiente de partição
• Coeficiente de partição P (expresso como LogP) é definido como:
• P é uma medida de afinidade relativa de uma molécula por fases 
lipídicas e aquosas na ausência de ionização. 
• 1-Octanol é a fase lipídica mais frequente na pesquisa 
farmacêutica porque: 
• Tem uma região polar e apolar (como uma membrana fosfolipídica) 
• Po/a é fácil de ser medida 
• Po/a tem boa correlação com propriedades biológicas 
• Modelos computacionais podem prever esta propriedade 
Cálculo de logP
• LogP de uma molécula pode ser calculado por meio da soma das 
contribuições hidrofóbicas de cada um de seus fragmentos ou 
átomos mais as diversas correções.
logP = Ʃ fragmentos + Ʃ correções
O que mais o LogP afeta?
LogP Interação 
com 
enzima/ 
receptor
Solubilidade 
em água
Ligação a 
enzimas 
metabólicas 
P450
Absorção 
por 
membranas
Ligação a 
PTNs
plasmáticas-
menos 
fármaco livre
Ligação 
ao canal 
iônico 
hERG -
risco de 
cardiotox
icidade
Então, LogP deve ser otimizado
Efeito dos substituintes na lipofilicidade
Valores de π positivos indicam que o substituinte é mais hidrofóbico que hidrogênio
Valores de π negativos indicam que o substituinte é menos hidrofóbico que hidrogênio 
π = constante de hidrofobicidade do substituinte 
πx = logPx - logPH Porque essa diferença?
Efeito indutivo vs mesomérico
Como a lipofilicidade pode ser alterada?
Bloqueadores de Transportador de monocarboxilato
*potencial para o tratamento de câncer. Esse transportador 
remove o lactato produzido em excesso pelas células 
cancerígenas devido a 
LogP 2.96 3.11 2.27 3.24 2.5 3.77
Coeficiente de distribuição (LogD)
Se um composto ioniza, então a partição observada entre água e octanol
é dependente de pH. 
Coeficiente de 
distribuição D 
(expresso como logD) 
é a lipofilicidade efetiva 
de um composto emdado pH, e é uma 
função da contribuição 
do LogP e grau de 
ionização. 
pH – Padrão de distribuição de compostos 
anfotéricos
Lembre! A maioria dos fármacos são absorvidos no intestino por absorção 
transcelular
• Desolvatação e formação de uma molécula neutra é desfavorável se: o 
composto faz muitas IH e iônicas com água.
• então, uma boa regra é: Muitas IH doadoras ou aceptoras são indesejadas, 
visto que o fármaco não será transportado do intestino para o sangue.
• Existem algumas exceções –açucares, por exemplo, São absorvidos via 
mecanismo especial de transporte
Interações de hidrogênio (IH) e 
biodisponibilidade
Ligações rotacionáveis são definidas como qualquer ligação simples, que não esteja 
em anel, ligado a um átomo pesado (p. ex. não hidrogênio) não terminal. É excluído 
da conta as ligações de amida C-N por causa alta barreira energética rotacional
Número de ligações rotacionáveis
Número de lig. 
rotacionáveis 
Biodisponibilidade 
O número de lig. Rotacionáveis influencia, em particular, 
biodisponibilidade e potência de ligação. Por quê? 
8
6
50%
90%
Peso Molecular
Maioria dos fármacos tem PM < 500 
Parece muito para se lembrar!
• Existem guias para auxiliar, o mais conhecido é a Regra dos cinco de 
Lipinski
• PM < 500
• logP < 5
• < 5 doadores de H em IH (soma de NH e OH)
• < 10 aceptores de H em IH (soma de N e O)
• Regra adicional proposta por Veber
• < 10 ligações rotacionáveis
• Caso contrário, absorção e biodisponibilidade oral serão baixas. Apenas 
para fármacos utilizados por via oral.