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Uma Revisão Narrativa Baseada em Evidências dos 
Mecanismos de Hipertrofia do Músculo Esquelético 
Humano Induzida pelo Exercício de Resistência
CHANGHYUN LIM1, EVERSON A. NUNES1,2, BRAD S. CURRIER1, JONATHAN C. MCLEOD1, 
AARON CQ THOMAS1, e STUART M. PHILLIPS1
1Departamento de Cinesiologia, Universidade McMaster, Hamilton, Ontário, CANADÁ; e2Departamento de Ciências Fisiológicas, 
Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, Santa-Catarina, BRASIL
Endereço pa
Cinesiologia
Canadá; E-m
Submetido p
Aceito para p
0195-9131/
MEDICINA
Copyright ©
nome do A
aberto dist
Commercia
e comparti
ser alterad
da revista.
DOI: 10.124
ABSTRATO
LIM, C., EA NUNES, BS CURRIER, JC MCLEOD, ACQ THOMAS e SM PHILLIPS. Uma Revisão Narrativa Baseada em Evidências de Mecanismos de Hipertrofia Muscular Esquelética Humana Induzida por Exercício de Resistência.Med. Sci. Exercício Esportivo,Vol. 54, No. 
9, pp. 1546-1559, 2022. O músculo esquelético desempenha um papel crítico na função física e na saúde metabólica. O músculo é um tecido altamente adaptável que responde ao exercício de resistência (ER; carga) por hipertrofia, ou durante o desuso muscular, 
o ER atenua a perda muscular. A hipertrofia muscular esquelética induzida pelo treinamento com exercícios de resistência (RET) é um produto de variáveis externas (por exemplo, programação de ER, dieta, alguns suplementos) e internas (por exemplo, 
mecanotransdução, ribossomos, expressão gênica, atividade de células satélites). A ER é inegavelmente a variável externa não farmacológica mais potente para estimular a ativação/supressão de variáveis internas ligadas à hipertrofia muscular ou contra a 
perda muscular induzida por desuso. Aqui, postulamos que, apesar da considerável pesquisa sobre o impacto de variáveis externas no RET e hipertrofia, variáveis internas (isto é, biologia inerente do músculo esquelético) são dominantes na regulação da 
extensão da hipertrofia em resposta a estímulos externos. Assim, identificar as principais variáveis derivadas do músculo esquelético interno que medeiam a tradução de variáveis externas do RE será fundamental para determinar as estratégias mais eficazes 
para a hipertrofia do músculo esquelético em pessoas saudáveis. Esse trabalho ajudará a melhorar a função em populações clínicas, retardando o declínio funcional e promovendo a mobilidade física. Fornecemos perspectivas atualizadas e baseadas em 
evidências dos mecanismos que regulam a hipertrofia do músculo esquelético induzida por RET. identificar as principais variáveis derivadas do músculo esquelético interno que medeiam a tradução de variáveis externas do RE será fundamental para 
determinar as estratégias mais eficazes para a hipertrofia do músculo esquelético em pessoas saudáveis. Esse trabalho ajudará a melhorar a função em populações clínicas, retardando o declínio funcional e promovendo a mobilidade física. Fornecemos 
perspectivas atualizadas e baseadas em evidências dos mecanismos que regulam a hipertrofia do músculo esquelético induzida por RET. identificar as principais variáveis derivadas do músculo esquelético interno que medeiam a tradução de variáveis externas 
do RE será fundamental para determinar as estratégias mais eficazes para a hipertrofia do músculo esquelético em pessoas saudáveis. Esse trabalho ajudará a melhorar a função em populações clínicas, retardando o declínio funcional e promovendo a 
mobilidade física. Fornecemos perspectivas atualizadas e baseadas em evidências dos mecanismos que regulam a hipertrofia do músculo esquelético induzida por RET.Palavras-chave:MÚSCULO ESQUELÉTICO, HIPERTROFIA, EXERCÍCIO DE RESISTÊNCIA, SÍNTESE 
DE PROTEÍNAS, MECANISMOS ANABÓLICOS
So músculo esquelético desempenha um papel crítico na função física, desempenho atlético e saúde metabólica, e a baixa massa muscular está associada a maior mortalidade em adultos 
saudáveis e adultos com comorbidades (1). A regulação da massa 
muscular esquelética é influenciada por diversas variáveis que podem 
ser amplamente categorizadas em variáveis externas ou internas do 
sistema. O treinamento de exercícios resistidos (RET) é o mais potente
ra correspondência: Stuart M. Phillips, Ph.D., Departamento de 
, Universidade McMaster, 1280 Main Street West, Hamilton, Ontário, 
ail: phillis@mcmaster.ca.
ara publicação em dezembro de 2021. 
ublicação em março de 2022.
22/5409-1546/0
 E CIÊNCIA NO ESPORTE E EXERCÍCIO®
 2022 O(s) Autor(es). Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. em 
merican College of Sports Medicine. Este é um artigo de acesso 
ribuído sob os termos da Creative Commons Attribution-Non 
l-No Derivatives License 4.0 (CCBY-NC-ND), onde é permitido baixar 
lhar o trabalho desde que devidamente citado. O trabalho não pode 
o de forma alguma ou utilizado comercialmente sem a permissão 
9/MSS.0000000000002929
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meio externo não farmacológico de aumentar a massa muscular 
esquelética (2) e é uma variável externa do sistema. Em contraste, as 
variáveis internas são processos biológicos sistêmicos inerentes ou, 
mais frequentemente, locais (dentro do músculo) que sustentam 
mecanicamente a hipertrofia em resposta a estímulos externos como 
RET (Fig. 1). Uma questão importante é até que ponto a manipulação de 
variáveis externas influencia as respostas das variáveis internas para 
afetar o resultado – hipertrofia. Em nossa opinião, identificar os 
principais alvos moleculares do músculo esquelético ativados pelo 
exercício resistido (ER) que, com a repetição, sustentarão a hipertrofia do 
músculo esquelético induzida pelo RET é fundamental.
No nível molecular, a hipertrofia do músculo esquelético induzida por 
RET (definida aqui como um aumento na área de seção transversal axial 
(CSA) de um músculo/fibra muscular) ocorre em humanos adultos devido 
ao acúmulo de proteínas celulares (por exemplo, miofibrilar, 
sarcoplasmática , mitocondrial) dentro de fibras musculares 
preexistentes. Surpreendentemente, permanecemos em grande parte 
inconscientes das adaptações estruturais associadas à hipertrofia do 
músculo esquelético induzida por RET. No entanto, um axioma é que a 
hipertrofia requer, entre outros processos, acreção líquida de proteína 
muscular, que ocorre quando a taxa de síntese de proteína muscular 
(MPS) excede a de quebra de proteína muscular (MPB) – a diferença 
algébrica entre as quais é comumente referida como internet
mailto:phillis@mcmaster.ca
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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FIGURA 1—A formulação de variáveis externas vs internas para hipertrofia do músculo esquelético. Embora variáveis externas (input) sejam indispensáveis para 
ativar variáveis internas para hipertrofia muscular esquelética (output), a resposta de variáveis internas estimuladas por variáveis externas é o principal 
determinante da hipertrofia muscular esquelética. O tamanho doquadrados de correflete a extensão da contribuição das variáveis para a hipertrofia muscular. Não 
temos certeza da natureza da interação entre as variáveis e as mostramos como multiplicativas (•);no entanto, reconhecemos que a função pode ser uma relação 
aditiva ou mais complexa (ou seja, uma função desconhecida).
equilíbrio proteico. Em contraste, períodos prolongados de balanço 
proteico líquido negativo (MPB > MPS) manifestam-se como atrofia do 
músculo esquelético, que ocorre sob uma variedade de cenários 
sistêmicos, como redução da atividade física e repouso no leito, ou local, 
incluindo imobilização do membro (3). É importante ressaltar que muitas 
doenças crônicas, incluindo câncer, doença pulmonar obstrutiva crônica 
(DPOC), doenças cardiovasculares, sepse, uremia e queimaduras, 
também têm componentes de perda muscular (4). Portanto, identificar 
os mecanismosque regulam o turnover proteico muscular para 
favorecer o anabolismo líquido é uma missão tão pertinente 
clinicamente quanto para atletas e possivelmente mais.
O controle molecular de MPS e MPB é complexo, e muitas cascatas de 
sinalização de proteínas ditam o equilíbrio proteico muscular líquido. No 
entanto, ainda estamos decifrando quais sinais desencadeiam aumentos 
na MPS e, portanto, podem potencialmente contribuir para a hipertrofia 
do músculo esquelético. O objetivo desta revisão é fornecer uma sinopse 
atualizada dos principais mecanismos moleculares que regulam a 
hipertrofia muscular esquelética induzida por RET em humanos.
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MECANOTRANSDUÇÃO
Como estímulo externo, o ER resulta em carga mecânica do músculo 
esquelético; entretanto, os mecanismos pelos quais o músculo 
esquelético 'sente' e então inicia respostas que culminam em hipertrofia 
ainda estão sendo desvendados (5). Vários complexos de proteínas 
foram identificados como candidatos a mecanosensores que atuam 
como transdutores moleculares durante a contração da miofibra. 
Acredita-se que a matriz extracelular desempenha um papel crítico na 
mecanotransdução de sinais em sinais bioquímicos que, em última 
análise, regulam o controle da massa muscular esquelética (5).
Os costâmeros conectam a matriz extracelular ao sarcolema 
da miofibra, estão localizados no disco Z e agem para 
transduzir a força do sarcômero para a matriz extracelular.
MECANISMOS DE HIPERTROFIA INDUZIDA POR EXERCÍCIO
(5). Na presença de estímulos mecânicos, a fosfolipase Cγ1 coloca-se em 
torno da quinase de adesão focal (FAK) - uma proteína densamente 
localizada dentro do costâmero - e catalisa a conversão de 
fosfatidilinositol 4,5-bifosfato em ácido fosfatídico (PA) em células 
HEK293T (6,7). ). O PA sintetizado ativa os efetores da via HIPPO Yes-
associated protein 1 (YAP) e coativador transcricional com motivo de 
ligação a PDZ (TAZ) através da cascata de sinalização (7). YAP e TAZ não 
apenas controlam o crescimento celular emDrosophila melanogastere 
alguns tecidos de mamíferos (8,9), mas também regulam a proliferação e 
diferenciação de mioblastos (10,11). Além disso, embora nenhuma 
ligação mecanicista tenha sido elucidada em relação à sinalização do YAP 
e do alvo mecanicista do complexo de rapamicina 1 (TORC1), estudos em 
animais demonstraram que a elevação da expressão de YAP é suficiente 
para aumentar a massa muscular esquelética durante a inibição do 
mTORC1 via rapamyci (12,13). Além disso, YAP e TAZ podem 
desempenhar um papel na sinalização anabólica induzida 
mecanicamente através da expressão elevada dos genesSlc7a5eSlc3a2 (
14). Esses genes codificam proteínas que são os transportadores de 
aminoácidos da leucina, que podem sensibilizar o músculo carregado 
mecanicamente à MPS estimulada pela leucina (14). Além disso, o PA 
pode modular indiretamente a hipertrofia do músculo esquelético 
através das vias de sinalização HIPPO e ativar o mTORC1 (15). Os 
pesquisadores demonstraram que o RE foi suficiente para elevar a 
concentração local de PA e inibir a produção de marcadores de atividade 
mTORC1 ablados por PA após sobrecarga mecânica do músculo 
esquelético (15). Em suma, sensores de proteína baseados em 
costâmeros podem ser necessários para sinalização hipertrófica no 
período pós-exercício imediato.
A titina é uma grande estrutura de proteína elástica que abrange 
metade do comprimento de cada sarcômero do disco Z até a banda M 
(16) e é o principal contribuinte para a força passiva gerada durante a 
contração excêntrica (17). A titina contém um domínio de quinase 
ativado por estiramento e o estiramento do sarcômero durante
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A contração expõe vários aminoácidos na bolsa de ligação de ATP da 
titina, ativando assim a proteína quinase (18). Por outro lado, o papel da 
titina durante a contração concêntrica permanece indefinido. Devido às 
suas propriedades mecanossensoriais, a titina foi proposta para servir 
como mecanossensor e regulador de estímulos anabólicos (19,20). No 
entanto, nenhum mecanismo existente é conhecido conectando a 
sinalização de titina e mTORC1. Em contraste, a ativação da titina está 
relacionada à sinalização de autofagia via proteína do dedo anelar 
muscular (Murf)1/2-proteassoma e, portanto, pode estar envolvida no 
turnover proteico e na regulação da massa muscular (21,22).
Filamin-C Bag3 é outra estrutura proteica localizada no disco Z que 
tem sido associada à regulação do tamanho do músculo em resposta a 
estímulos mecânicos (13). A filamina-C é uma proteína homodímera em 
forma de V e, em resposta ao carregamento mecânico, propõe-se a 
interagir com Bag3 e, em conjunto, regular dois mecanismos 
hipertróficos conhecidos. Primeiro, Bag3 aumenta a ativação mecânica 
induzida de YAP através de proteínas supressoras HIPPO de inibição de 
ligação, como a quinase 1 supressora de tumor grande (LATS1) e 
proteína 1 semelhante à angiomotina (AMOTL1), aumentando a 
sinalização anabólica (12,13,23). Em segundo lugar, Bag3 pode aumentar 
a MPB sinalizando a autofagia celular assistida por chaperona de 
proteínas danificadas do disco Z, uma função que pode ser necessária 
para adaptação e hipertrofia do músculo esquelético (5). Além disso, 
Hoffman et al. (24) relataram aumento da fosforilação de Filamin-C e 
Bag3 após exercício de alta intensidade no músculo humano; Filimin-C e 
Bag3 formam um complexo mecanosensorial que pode regular a 
hipertrofia muscular. Parece titina, e Filamin-CBag3 pode desempenhar 
um papel significativo na regulação da massa muscular; no entanto, os 
mecanismos estão longe de serem compreendidos.
VIA DE SINALIZAÇÃO MTOR
O complexo mTOR inclui uma serina/treonina 
quinase que centraliza dois complexos proteicos em 
mamíferos – mTORC1 e mTOR complexo 2 (mTORC2). 
Ambos os complexos contêm as subunidades da 
proteína de interação mTOR contendo o domínio DEP 
(DEPTOR) e a proteína 8 (mLST8) letal de mamíferos 
com a proteína SEC13 8 (mLST8) (25). No entanto, 
mTORC1 e mTORC2 diferem na sensibilidade da 
rapamicina, funções e subunidades adicionais. Em 
geral, o mTORC1 é caracterizado como um regulador 
sensível à rapamicina do tamanho da célula com as 
subunidades da proteína associada à regulação do 
mTOR (Raptor) e substrato AKT rico em prolina de 40 
kDa (PRAS40) (25). Estímulos a montante, como 
nutrientes (ou seja, leucina), fatores de crescimento 
(ou seja, fator de crescimento semelhante à insulina-1 
(IGF-1)) e estímulos mecânicos (ou seja, RE), são 
convertidos em sinais intracelulares e posteriormente 
detectados pelas subunidades mTORC1 , como 
Raptor (25). Por outro lado,
Os aumentos induzidos por mTORC1 na MPS têm sido um ponto focal 
no contexto da hipertrofia do músculo esquelético, e a proteína de 
ligação ao fator 4E de iniciação da tradução eucariótica 1 (4EBP-1) e a 
p70S6 quinase 1 (S6K1) são duas frequentemente investigadas
1548 Jornal Oficial do Colégio Americano de Medicina Esportiva
alvos a jusante. A hipertrofia do músculo esquelético foi correlacionada 
com MPS basal (27) e fosforilação de S6K1 induzida por RE (28) e 4EBP-1 
(29). Notavelmente, a ativação de mTORC1 contribui para o aumento da 
MPS, mas os aumentos agudos de curto prazo (ou seja, dentro de horas) 
induzidos por RE na MPS nem sempre estão correlacionados com a 
hipertrofia crônica do músculo esquelético induzida por RET (29). 
Mitchell et ai. (29) não observaram correlação entre as taxas de MPS 
aguda pós-RE em homens não treinados e hipertrofia muscular após 16 
semanas de RET. Damas et ai. (30) demonstraram ainda que a MPS após 
uma única sessão de ER na linha de base não estava correlacionada com 
a mudança percentual navasto lateralCSA (%Δ VL CSA) após 10 semanas 
de RET em homens jovens; no entanto, a MPS após uma única sessão de 
ER nas semanas 3 e 10 foi positivamente correlacionada com a %Δ VL 
CSA após 10 semanas de RET. Os autores sugeriram que os aumentos 
induzidos por ER nas taxasde MPS atenuam amplamente o dano 
muscular nos estágios iniciais (~ 3 semanas) do RET, mas, depois disso, 
suportam a hipertrofia (30). No geral, o mTORC1 parece desempenhar 
um papel na hipertrofia do músculo esquelético induzida por RET, mas 
os mecanismos que sustentam esse processo complexo provavelmente 
se estendem além da mera estimulação do mTORC1.
A translocação para o lisossomo é crítica para a ativação de 
mTORC1 (31), e o posicionamento intracelular de mTORC1 após 
estímulos anabólicos tem sido cada vez mais estudado (32). RE 
induz a translocação de mTORC1 para o lisossomo, e o 
complexo mTORC1-lisossomo subsequentemente transloca 
para a membrana celular com tendência para capilares (33). A 
realocação de mTORC1 para a periferia da célula pode 
promover MPS devido ao aumento da proximidade com 
ativadores a montante, fatores de iniciação da tradução e 
microvasculatura (ou seja, nutrientes) (32). Embora após o 
exercício de resistência, o trabalho em homens jovens treinados 
sugere que a colocalização de mTORC1 com ativadores a 
montante poderia regular especificamente a síntese de 
proteínas miofibrilares (34), o que certamente contribuiria para 
as adaptações do RET. O impacto potencial do fornecimento de 
nutrientes (33,35,
Os insensíveis à rapamicina, além dos componentes sensíveis à 
rapamicina da sinalização de mTOR, também podem contribuir para 
aumentos induzidos por RE em MPS e hipertrofia (38), e essa noção é 
apoiada por evidências de modelos pré-clínicos. Em ratos, a 
administração de rapamicina eliminou os aumentos induzidos por RE em 
MPS completamente às 6 h pós-RE, mas apenas parcialmente 18 h pós-
RE (39); além disso, a administração de rapamicina não eliminou 
completamente a hipertrofia do músculo esquelético induzida por RET 
(40) Em um artigo fundamental, Drummond et al. (41) observaram que a 
rapamicina enfraqueceu a MPS em humanos após ER agudo, 
particularmente ~ 1 h pós-RE. Embora a administração crônica de 
rapamicina não seja viável em humanos, esses dados cumulativamente 
sugerem que os processos insensíveis à rapamicina afetam a MPS várias 
horas após o ER e as adaptações crônicas do RET. Curiosamente, 
AZD8055, um inibidor de ambos os complexos mTOR, inibiu 
completamente os aumentos de MPS induzidos por RE em ratos (42), e 
28 contendo motivo tripartido (TRIM28) foi recentemente identificado 
como um regulador insensível à rapamicina de hipertrofia induzida por 
carga mecânica (43). Estímulos mecânicos ativam Ras quinases que 
subsequentemente ativam sinais extracelulares regulados.
http://www.acsm-msse.org
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quinases (ERK), que fosforilam TSC2; assim, a sinalização MAPK-ERK1/2 
pode ser um mecanismo adicional pelo qual mTORC1 detecta estímulos 
mecânicos (26). ERK1/2 também fosforila quinases envolvidas na 
tradução de proteínas (Fig. 2), como p90 ribossômica proteína S6 
quinase (p90RSK) e MAP quinase que interage com quinase 1 (MNK1), 
embora estes possam ser processos dependentes de mTORC1 (26). 
Tanto ERK1/2 quanto mTORC1 podem ser necessários para estimular 
MPS ao máximo após ER (41). Em suma, as vias de sinalização 
relacionadas ao mTOR desempenham um papel importante no 
anabolismo do músculo esquelético, e as contribuições precisas de 
mTORC1 e mTORC2 continuam a ser refinadas.
BIOGÊNESE RIBOSSÔMICA
Um ribossomo é uma máquina molecular contendo proteína e RNA 
(RNA-rRNA ribossomal) que desempenha um papel indispensável na 
tradução de proteínas. Um ribossomo competente para a tradução (80S) 
contém duas subunidades (uma grande (60S) e uma pequena (40S)), 
formadas pela intrincada associação de mais de 80 proteínas associadas 
aos ribossomos e 4 rRNAs (44). A biogênese do ribossomo consome uma 
grande proporção de energia celular e é o único processo molecular que 
requer ativação coordenada de todas as três RNA polimerases (45). O 
aumento de MPS induzido por RE ocorre por meio de dois mecanismos 
(46). O aumento da eficiência traducional é uma taxa aumentada de 
tradução do RNA mensageiro (mRNA) com um conjunto fixo de 
ribossomos, enquanto o aumento da capacidade tradutória ocorre 
quando o
FIGURA 2—Visão geral das vias de síntese de proteínas relacionadas ao mTORC1. Múl
tradução de proteínas. A leucina citosólica e a arginina aliviam a inibição de GATOR2 p
síntese proteica induzida por mTORC1 via sinalização GATOR2–GATOR1–Rag. O estres
conversão de Ptdlns(4,5)P2 em PA e, posteriormente, ativando a via HIPPO (YAP e TAZ
promove a sinalização mTORC1 através da supressão de PTEN. A cascata de sinalizaçã
promover diretamente a sinalização mTORC1 via PRAS40. AMPK e REDD1 inibem mTO
mTORC1 promove a síntese de proteínas ativando vários componentes translacionais 
4EBP-1, proteína 1 de ligação ao fator de iniciação da tradução eucariótica 4E; Akt, pro
fator de alongamento eucariótico 2; eIF4B, fator de iniciação de tradução eucariótica 4
de tradução eucariótica 4G; ERK 1/2, quinase 1/2 relacionada ao sinal extracelular; FAK
Leu, leucina; MEK, proteína quinase ativada por mitógeno; MNK1, quinase 1 que inter
rapamicina; p70S6K, p70S6 quinase 1; p90RSK, proteína ribossômica S6 quinase p90; P
PtdIns(4,5)P2, fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; PTEN, fosfatase e homólogo de tensina; R
desenvolvimento e respostas a danos no DNA 1; Rheb, homólogo de Ras enriquecido 
motivo de ligação a PDZ; TSC, complexo de esclerose tuberosa; YAP, proteína 1 associa
MECANISMOS DE HIPERTROFIA INDUZIDA POR EXERCÍCIO
vários ribossomos estão disponíveis para traduzir o mRNA. É importante 
ressaltar que os mecanismos dependentes e independentes de mTOR 
regulam a eficiência e a capacidade de tradução (39).
A biogênese ribossômica surgiu como um regulador da hipertrofia do 
músculo esquelético induzida por RET (47). Dado que o rRNA compõe 
~85% do RNA total (48), qualquer alteração na concentração total de RNA 
reflete alterações na biogênese ribossômica. Trabalhos em modelos pré-
clínicos de ablação sinergética (SA) de sobrecarga do músculo 
esquelético demonstram que o aumento da concentração total de RNA 
está associado à hipertrofia do músculo esquelético (47). Reconhecendo 
que os modelos SA são pertinentes para identificar potenciais 
mecanismos celulares e moleculares que regulamrápido hipertrofia do 
músculo esquelético, a extensão da hipertrofia com AS é extrema e na 
faixa de 40% a 70% de hipertrofia em dias (49) a semanas (47). Tais taxas 
de hipertrofia não refletem magnitudes de crescimento muscular 
observadas em modelos humanos de RET. Trabalho de modelos animais 
(39) sugere que Ambasa eficiência e a capacidade de tradução são 
importantes para sustentar os aumentos de MPS. No entanto, trabalho 
recente de Kotani et al. (50) não mostraram aumento na MPS, embora 
três episódios de ER tenham sido suficientes para aumentar o conteúdo 
ribossômico.
Em humanos treinados em RE, um episódio de RE resultou em nenhum 
aumento mensurável no conteúdo total de RNA, apesar das taxas elevadas de 
MPS (46). De fato, marcadores de expressão gênica ribossômica e platô de 
transcrição após ~2 semanas de RET (51) e, em alguns casos, retornam à linha 
de base após 12 semanas de RET (52). Isso levanta a possibilidade de que o 
aumento do conteúdo ribossômico em resposta a
tiplas cascatas de sinalização convergem em mTORC1 e contribuem para a 
or Sestrin2 e CASTOR1, respectivamente, e subsequentemente promovem a 
se mecânico faz com que Cγ1 se coloque em torno de FAK, catalisando a 
). A interação Filamina-C e Bag3 também ativa a via HIPPO. O HIPPOpathway 
o PI3K–Akt–TSC regula a sinalização mTORC1 via Rheb, embora Akt possa 
RC1 via TSC; AMPK também pode inibir mTORC1 diretamente via Raptor. O 
e ribossômicos, e a sinalização Ras–MEK–ERK 1/2 converge em fatores comuns. 
teína quinase B; AMPK, proteína quinase ativada por AMP; Arg, arginina; eEF2, 
B; eIF4E, fator de iniciação de tradução eucariótica 4E; eIF4G, fator de iniciação 
, quinase de adesão focal; IGF-1, fator de crescimento semelhante à insulina 1; 
age com MAP quinase; mTORC1, alvo mecanicistado complexo 1 de 
I3K, fosfoinositida 3-quinase; PRAS40, substrato AKT rico em prolina 40 kDa; 
aptor, proteína de mTOR associada à regulação; REDD1, regulado no 
no cérebro; rpS6, proteína ribossomal S6; TAZ, coativador transcricional com 
da ao sim.
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o exercício não habitual é inicialmente rápido e não específico para o 
estímulo do exercício. No entanto, à medida que o RET progride, o 
conteúdo ribossômico diminui, assim como o conteúdo de mRNA não 
específico do estímulo, a resposta sintética da proteína torna-se mais 
eficiente e específica ao estímulo do exercício e a eficiência translacional 
é elevada (Fig. 3) (53). Brook et ai. (54) observou recentemente a síntese 
integrada de RNA (ou seja, dias a semanas), que refletiria 
predominantemente a biogênese ribossômica, aumentou acima das 
taxas basais durante o período de 0 a 6 semanas com RET, enquanto a 
MPS não aumentou significativamente acima do nível basal durante este 
período; no entanto, esta observação não significa necessariamente que 
a biogênese ribossômica não seja relevante para a hipertrofia do 
músculo esquelético induzida por RET (55). Em suma, respostas sintéticas 
de proteínas e programas de transcrição se adaptam rapidamente ao 
estímulo RET, e aumentar ainda mais a capacidade de tradução não seria 
necessário e provavelmente diminuiria. A questão pertinente é: as 
alterações subjacentes na capacidade translacional com RET limitam a 
hipertrofia do músculo esquelético?
O RET pode levar a uma resposta hipertrófica heterogênea entre os 
indivíduos. Phillips et ai. (56) agruparam indivíduos que completaram 20 
semanas de RET em quartis de RET induziram alterações na massa 
corporal magra e demonstraram que indivíduos com maior hipertrofia 
tinham uma regulação negativa de genes que codificam proteínas 
ribossômicas. Além disso, vários estudos demonstraram aumentos 
semelhantes no conteúdo de RNA entre indivíduos que não apresentam 
alteração, ou um aumento profundo na hipertrofia do músculo 
esquelético, após o RET (57,58). Além disso, os genes que codificam 
rRNAs (45S e 5S) são repetidos em tandem, o que significa que os 
indivíduos têm inúmeras cópias de genes de rRNA; Curiosamente, 
parece haver heterogeneidade individual significativa no número de 
cópias de rDNA (59). Figueiredo e cols. (60) demonstrado
FIGURA 3 - Uma estrutura proposta de alterações na MPS, capacidade de tradução e CSA da f
na MPS são uma resposta biológica para apoiar a remodelação da proteína muscular danifica
MPS são sustentados em parte por uma concomitante capacidade translacional elevada para
proteoma muscular. B, Após a atenuação do dano muscular induzido pelo exercício, há uma 
aparato estrutural e arquitetônico em direção às proteínas musculares contráteis. C, Após um
reguladas pelo aumento adaptativo da eficiência translacional. D, O resultado é um aumento
projetadas para apoiar uma expansão do pool de proteína muscular, ou seja, fibra CSA. O esq
unidades arbitrárias.
1550 Jornal Oficial do Colégio Americano de Medicina Esportiva
que o número de cópias de rDNA foi positivamente correlacionado com a 
expressão de 45S pré-rRNA 24 h após um ataque de RE. Além disso, após 
um ataque de RE, foi observada hipometilação nos locais de 
intensificador(es) de rDNA e domínios de ligação para o fator de 
transcrição MYC (60), que está implicado na atividade da RNA polimerase 
I e na biogênese do ribossomo. Uma limitação dos estudos mencionados 
anteriormente é que a falta de um grupo de controle torna difícil 
discernir quanta mudança se deve à intervenção (ou seja, RET), e quanta 
mudança é simplesmente devido a um erro aleatório (61,62). No entanto, 
embora o trabalho seja sugestivo de que existem respondedores 
diferenciais ao RET e que a biogênese ribossômica pode ser um 
determinante importante para explicar os respondedores diferenciais ao 
RET, os dados atuais são, em nossa opinião, inconclusivos e trabalhos 
futuros são necessários.
EXPRESSÃO GENETICA
Com o advento das tecnologias “ômicas” fornecendo uma perspectiva 
global e imparcial sobre a compreensão dos transdutores moleculares 
das adaptações do músculo esquelético, sabemos que o exercício resulta 
em mudanças na abundância de mais de 2.000 transcritos de genes (de 
um possível 45.000 genes conhecidos) (63) . Além disso, as mudanças na 
abundância (64) e a proporção de modificações pós-traducionais de 
proteínas no músculo esquelético podem ser detectadas (por exemplo, 
~10.000 locais de fosforilação) (43). A incorporação de sequenciamento 
de próxima geração (ou seja, sequenciamento de RNA) para interrogar 
corretamente a amplitude e a complexidade da transcrição de 
mamíferos é limitada (65); por exemplo, o 1% superior dos genes 
codificadores de proteínas mais altamente expressos geralmente 
abrange até 40% das leituras de sequenciamento (66). Além disso, 
agrupar genes diferencialmente expressos em categorias funcionais
ibra muscular em resposta ao RET. O conceito abrangente é que os aumentos iniciais 
da e, eventualmente, a hipertrofia muscular. A, Os aumentos no estágio inicial da 
 apoiar a remodelação de elementos estruturais e contráteis danificados do 
redução na contribuição da MPS para a remodelação de proteínas relacionadas ao 
 período de tempo relativamente curto, as taxas de MPS são subsequentemente 
 detectável no tamanho e massa do músculo esquelético. Todas essas respostas são 
uema e a legenda são adaptados (com permissão) de McGlory et al. (53). UA, 
http://www.acsm-msse.org
http://www.acsm-msse.org
CIÊN
CIAS APLIC
(por exemplo, Gene Ontology, análise de caminhos de engenhosidade) sem utilizar 
uma abordagem estatística robusta para levar em conta os vieses de amostragem 
pode tornar qualquer análise não confiável (67). No entanto, pode-se quantificar de 
forma confiável 30-40.000 espécies de RNA com tecnologia de microarray (63), e 
quando modelado adequadamente, a variação no RNA pode explicar até 73% das 
mudanças na abundância de proteínas (68).
Pilon et ai. (69) usaram conjuntos de dados de perfis transcriptômicos 
publicados (n =66) com mais de 1.000 indivíduos e demonstrou 2.000 genes 
afetados pelo RET. Além disso, a análise de Gene Ontology caracterizou que o 
RET regula principalmente os genes de mRNA envolvidos na remodelação da 
matriz extracelular. No entanto, apesar do grande tamanho da amostra, Pillon 
et al. (69) avaliaram alterações na expressão gênica em resposta a um regime 
RET sem incorporar alterações fisiológicas, incluindo, criticamente, hipertrofia 
do músculo esquelético. Assim, não se sabe se essas mudanças na abundância 
de genes desempenham um papel na hipertrofia. De fato, Raue et al. (70) 
identificaram que mais de 600 genes se correlacionaram com o crescimento 
muscular e mudanças de força após 12 semanas de RET. No entanto, muitos 
dos genes relacionados ao crescimento eram características genéricas de 
adaptação(ões) ao exercício (70) e não específicas para hipertrofia muscular 
esquelética induzida por RET,por si (56). Em vez de calcular a média das 
respostas transcricionais em uma coorte de indivíduos, propomos que, se 
alavancarmos as respostas individuais (ou seja, hipertrofia do músculo 
esquelético) a um regime RET, pode-se determinar a assinatura transcricional
específicoà hipertrofia do músculo esquelético.
Descobrimos recentemente um conjunto de 141 genes 
correlacionados com a resposta do crescimento muscular à carga 
muscular crônica em humanos (n =100) (63). A assinatura mostrou 
que a carga muscular regulava as regiões não traduzidas (UTR) do 
mRNA (comprimento de seus 3′ou 5′UTR), e este comprimento de 
UTR regulado foi estreitamente correlacionado com o crescimento 
muscular, apesar dos níveis de mRNA permanecerem inalterados 
(>1000 genes) (63). Por exemplo, o aumento no comprimento de 
BCAT2 3′UTR ou EXT1 5′O UTR esteve fortemente relacionado ao 
ganho de massa muscular apóso RET. O nosso foi o primeiro 
estudo ligando os eventos regulatórios da UTR à hipertrofia do 
músculo esquelético via RET; assim, forneceu pistas potenciais para 
a discordância relatada entre o mRNA e os níveis de proteína 
correspondentes (64). Além disso, a realização de análise de tecido 
muscular pareado dentro de um indivíduo neste estudo fortaleceu a 
confiabilidade dos resultados obtidos, reduzindo a heterogeneidade 
da resposta em ~40% (71). Nosso estudo identificou que o RET 
ativou os genes associados à remodelação da matriz extracelular, 
angiogênese e mitocôndrias (por exemplo, FKBP1A, BCAT2, NID2) 
como vias centrais para o crescimento muscular (63). 
Coletivamente, utilizar a tecnologia do transcriptoma e alavancar a 
heterogeneidade individual em resposta ao RET pode ajudar a 
determinar os reguladores moleculares para a hipertrofia do 
músculo esquelético induzida pelo RET. Apesar disso,
AD
AS
ALTERAÇÕES AGUDAS RE-INDUZIDAS NOS HORMÔNIOS 
ANABÓLICOS SISTÊMICOS
Hormônios canônicos ostensivamente anabólicos (por exemplo, 
testosterona, hormônio do crescimento (GH) e suas várias isoformas e IGF-1),
MECANISMOS DE HIPERTROFIA INDUZIDA POR EXERCÍCIO
cujas concentrações são moderadamente (geralmente bem dentro da 
variação diurna do hormônio) e transitoriamente aumentadas por 15 a 
30 minutos após o ER, foram propostos como estímulos internos com 
papéis causadores na hipertrofia do músculo esquelético induzida pelo 
RET (72). No entanto, apesar de numerosos estudos projetados para 
investigar essa questão diretamente, nosso grupo e outros não 
encontraram suporte para a tese de que alterações agudas nos 
hormônios anabólicos séricos induzidas por ER são mecanicamente 
responsáveis pela hipertrofia do músculo esquelético (28,73) ou 
incrementos na MPS ( 74). Notavelmente, o cortisol sérico (ou seja, um 
hormônio catabólico para o músculo esquelético) foi o único hormônio 
que mostrou estar associado à alteração na fibra CSA tipo II resultante 
do RET (75).
As hipóteses para o papel potencial de alterações agudas nos 
hormônios anabólicos mediando a hipertrofia do músculo esquelético 
originam-se da observação de que o ER é um estímulo fisiológico efetivo 
para a liberação de GH (76). Durante uma sessão de ER, os níveis séricos 
de GH aumentam 10 a 20 minutos após o início e atingem o pico no final 
do ER, retornando aos valores basais cerca de 30 minutos após o ER (76). 
Uma questão relevante é se o GH é um mediador do crescimento 
muscular? Por exemplo, estudos de infusão de GH que mimetizam a 
resposta ao RE mostram estimulação da MPS e diminuição da MPB (77). 
No entanto, o aumento do GH sérico induzido por RE não foi associado à 
MPS (78). Além disso, não houve efeito adicional na síntese proteica do 
quadríceps e na circunferência durante um programa RET, mesmo 
quando homens jovens administraram 40 μg·kg−1de GH por 12 semanas 
(79). Da mesma forma, um episódio de ER aumentou os níveis séricos de 
IGF-1 de 40-50 (níveis de repouso) para 60-70 nM (74). No entanto, os 
níveis aumentados de IGF-1 retornaram ao nível basal dentro de 30 
minutos após o ER (76), e não houve correlação entre alterações 
sistêmicas no nível de IGF-1 e MPS (74) ou hipertrofia do músculo 
esquelético ao longo do tempo ( 29,74). Além disso, IGF-1 (15 μg·kg−1·d−1) 
administrado por 1 ano em mulheres mais velhas, que geralmente têm 
GH basal e IGF-1 mais baixos do que adultos jovens, não alterou a 
composição corporal (ou qualquer outra variável de resultado medida) 
em comparação com um grupo placebo (80). Portanto, alterações no 
soro GH ou IGF-1 em resposta ao RE ou administração exógena não 
parecem influenciar a hipertrofia do músculo esquelético.
Os esteróides sexuais são hormônios anabólicos que têm sido 
repetidamente investigados em estudos de hipertrofia do músculo 
esquelético. A testosterona é um hormônio androgênico, e estudos anteriores 
demonstraram que a administração exógena de testosterona em doses 
suprafisiológicas em homens eugonádicos saudáveis (81,82) e doses de 
reposição em homens hipogonádicos (83,84) aumentam significativamente a 
massa muscular e a massa corporal magra. Além disso, a administração de 
adjuvante de testosterona ao RET promoveu aumento da massa muscular em 
idosos que apresentam níveis basais mais baixos de testosterona endógena 
(85). RE aumenta endogenamente a concentração sistêmica de testosterona 
em 2 a 4 vezes acima da linha de base por ~ 15 a 30 min em homens jovens 
saudáveis (86). Ao contrário da administração exógena de testosterona, esse 
pico transitório de ~30 minutos na testosterona sérica tem um impacto 
mínimo na flutuação fisiológica diária da testosterona e é muito menor (4 a 6 
vezes) do que as concentrações alcançadas por administrações exógenas de 
testosterona (Fig. 4) (86). Além disso, mostramos repetidamente
Medicina e ciência em esportes e exercícios® 1551
FIGURA 4—Uma comparação das mudanças na testosterona exógena vs endógena no soro. A, Esquema das alterações circadianas da testosterona sérica ao longo de 11 dias 
mostrando o efeito de uma sessão de ER em homens jovens saudáveis (pico de testosterona induzido por ER ~ 30 min; com base em dados de Willoughby e Taylor [87]). Além 
disso, uma representação do efeito de uma injeção intramuscular de testosterona (200 mg de enantato de testosterona) versus um esquema da variação diurna normal nas 
concentrações de testosterona ao longo de uma determinada semana (com base em dados de Dobs et al. (88)). B, AUC cumulativa de testosterona sérica durante os primeiros 7 d 
comparando 1) alterações de DV, 2) DV + 1 episódios de RE e 3) 200 mg de enantato de T. O esquema é adaptado (com permissão) de Schroeder et al. (86). AUC, área sob a curva; 
DV, variação diurna; T, testosterona.
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nenhuma associação entre alterações nas concentrações sistêmicas de 
testosterona e resposta de hipertrofia do músculo esquelético ao RET 
(73,75). Em vez disso, mostramos que o conteúdo de receptores 
androgênicos (AR) no músculo esquelético parece mais relevante como 
variável para prever a resposta hipertrófica ao RET (73). Além disso, foi 
demonstrado que o RE aumenta a ligação do AR ao DNA, melhorando a 
sinalização anabólica (89). Também vale a pena notar que mulheres 
eugonádicas saudáveis, com testosterona circulante ~10 vezes menor do 
que os homens, mostram hipertrofia relativa e ganhos de força 
semelhantes em resposta ao RET (90), o que é uma observação difícil de 
conciliar com a testosterona sendo um fator mecanicamente importante, 
em vez de um hormônio possivelmente permissivo na hipertrofia do 
músculo esquelético induzida por RET.
O estrogênio também pode ser um hormônio relevante que atua para 
aumentar a hipertrofia, diminuindo o dano muscular causado pelo exercício e 
regulando positivamente as vias de sinalização anabólica relevantes para o 
anabolismo muscular (por exemplo, sinalização de insulina/IGF-1 e PI3K/Akt) 
(72). No entanto, não há consenso sobre o papel do estrogênio na hipertrofia 
muscular esquelética induzida pelo RET. Variáveis como a fase do ciclo 
menstrual e os testes de sujeitos antes ou depois da menopausa são certas 
variáveis a serem controladas e investigadas em estudos futuros (91). 
Especulamos, no entanto, que o papel do estrogênio na hipertrofia do 
músculo esquelético seguirá o padrão de outros hormônios androgênicos e 
estará relacionado a variáveis musculares intrínsecas (densidade do receptor 
e sinalização pós-receptor), como nós e outros observamos com testosterona 
e conteúdo de AR (28, 92).
DANOS MUSCULARES RE-INDUZIDOS
O dano muscular pode aumentar significativamente os mediadores 
inflamatórios no músculo esquelético e induzir a ativação de células 
satélites (SC) (93), afetando os processos regenerativos musculares. O 
método padrão-ouro para avaliar o dano muscular induzido pelo ER é
1552 Jornal Oficial do Colégio Americano de Medicina Esportiva
por meio de exame de alterações ultraestruturais,incluindo fluxo 
de banda z ou inchaço muscular (edema) (94). Muitos, no entanto, 
dependem de medidas indiretas de marcadores proxy, como 
elevação da dor muscular e atividade da creatina quinase (CK) no 
sangue, que não é uma medida de danopor si.Há controvérsia 
sobre a validade dos níveis séricos de CK elevados após RET como 
um marcador relevante de dano de miofibra e sua relação com MPS 
e hipertrofia (95). Damas et ai. (95) demonstraram que a MPS, além 
dos marcadores de dano muscular (atividade sérica de CK, indireta) 
e transmissão do disco Z (direta), foi maior após ER em pessoas não 
treinadas no início de um programa RET; no entanto, nenhuma 
medida foi bem correlacionada com MPS ou hipertrofia do músculo 
esquelético induzida por RET. No entanto, após 10 semanas de RET, 
a MPS aguda foi correlacionada com o grau de hipertrofia muscular 
observada, apesar do dano muscular significativamente menor (95). 
Assim, o dano muscular, que é progressivamente atenuado com ER 
crônica, é um proxy pobre para MPS e hipertrofia do músculo 
esquelético (95).
Após ER, SC responde ativando o programa miogênico para 
proliferar e retornar à quiescência ou se diferenciar, doando 
seus núcleos para as miofibras existentes (96). Damas et ai. (97) 
relataram aumento do conteúdo de SC durante a primeira 
semana de RET, mostrando o dano muscular induzido por RET 
mais significativo. No entanto, não houve correlação entre o 
conteúdo de SC e MPS ao longo do RET (97), sugerindo que o SC 
pode ter um papel mais proeminente no reparo da miofibra 
durante os estágios iniciais do RET do que os estágios finais do 
RET mostrando hipertrofia muscular, o que é contrário ao 
dogma anterior de que o dano muscular é concomitante e um 
pré-requisito para a hipertrofia muscular (98). Trabalho recente 
de Roman et al. (99) demonstraram que o dano muscular local 
pode ser reparado independentemente do CS por meio de um 
mecanismo relacionado à migração nuclear.
http://www.acsm-msse.org
http://www.acsm-msse.org
o papel que SC pode desempenhar no dano muscular local agudo 
como migração mionuclear foi suficiente para a entrega local de 
mRNAs necessários para o reparo eficiente dos sarcômeros 
danificados (99).
O dano muscular induzido pelo ER desencadeia uma resposta 
inflamatória caracterizada pela liberação de vários mediadores (93) 
e citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, fator de necrose tumoral 
alfa (TNF-α) e interleucina (IL) 1β)) que são conhecidos reguladores 
da atividade proproteolítica em músculo esquelético. Em 
comparação, estudos pré-clínicos mostraram que IL-1β e TNF-α têm 
efeitos proproliferativos em células de mioblastos através de 
mecanismos envolvendo IL-6 e prostaglandinas (100), e miotubos 
tratados com IL-6 regulam positivamente a sinalização mTORC1 e a 
síntese de proteínas do miotubo (101) . No entanto, quando testado 
em humanos, a ingestão diária de medicação anti-inflamatória 
durante o RET foi relatada como não tendo efeitos sobre a 
espessura muscular em jovens (102) e hipertrofia em adultos mais 
velhos (103). Nosso grupo encontrou uma correlação entre a 
concentração de IL-6 pós-RE e alterações na AST da miofibra em 
sujeitos submetidos ao ER (28). Portanto, mediadores inflamatórios 
podem desempenhar um papel na hipertrofia do músculo 
esquelético, mas esse campo demanda mais pesquisas explorando 
mecanismos intrínsecos e locais.
CIÊN
CIAS APLICAD
AS
METABÓLITOS
Os metabólitos produzidos durante as contrações musculares têm sido 
apontados como potenciais determinantes internos da hipertrofia do músculo 
esquelético induzida por RET (104). Como mudanças marcadas nas 
concentrações de metabólitos sempre acompanham o ER (ou qualquer outra 
forma de contração muscular), várias moléculas diferentes são propostas 
como envolvidas na expressão gênica (105) e em vias de sinalização de 
proteínas distintas (104). No entanto, nenhuma pesquisa causadora mostra 
que qualquer metabólito é um candidato de sinalização viável para 
desencadear o anabolismo do músculo esquelético em humanos.
O lactato elevado, o íon hidrogênio, o fosfato inorgânico e a 
fosfocreatina reduzida são todos elevados com a contração muscular 
(106). Com base nesse mecanismo, foi sugerido que o pH sanguíneo 
reduzido pode promover o crescimento muscular potencializando a 
liberação de GH e aumentando o recrutamento de unidades motoras 
(MU) para manter a produção de força (107). No entanto, como apontado 
em uma seção anterior desta revisão (consulte Alterações agudas 
induzidas por RE nos hormônios anabólicos sistêmicos), as alterações 
nos níveis séricos de GH (e suas várias isoformas) após o RE não são 
correlacionadas, mecanicamente incongruentes e com estimulação de 
MPS (observamos que tecidos predominantemente de colágeno, como o 
osso, são marcadamente sensíveis ao GH) ou hipertrofia (73,74). Além 
disso, nenhuma hipertrofia muscular adicional foi observada após RET 
com restrição de fluxo sanguíneo – o modelo RET usado para elevar a 
produção de metabólitos limitando o fluxo sanguíneo em comparação 
com o RET tradicional (108). Em vez disso, o RET com restrição de fluxo 
sanguíneo mostrou um recrutamento de MU de limiar mais alto mais 
fraco (109). Além disso, o aumento da concentração de lactato no plasma 
não induz aumento adicional de MPS (74) ou CSA por RM (76) após ER e 
RET, respectivamente. No geral, existe pouca ou nenhuma evidência 
para sugerir que qualquer metabólito único,
MECANISMOS DE HIPERTROFIA INDUZIDA POR EXERCÍCIO
ou mesmo uma combinação plausível, influencia a sinalização anabólica 
ou hipertrofia induzida por RET.
Espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico têm sido 
mencionados como potenciais mediadores da hipertrofia do 
músculo esquelético pela ativação das vias de sinalização MAPK e 
SC, respectivamente (110). Além de reconhecer que as evidências 
que suportam essa afirmação são escassas, é fundamental 
considerar as vastas redes regulatórias envolvidas com a ativação 
induzida por RE de MAPK (111) e SC (112) ativada por 
mecanotransdução. Com base nas evidências existentes, a ativação 
de MAPK e SC deve ser reconhecida por seu efeito anabólico em vez 
de espécies reativas de oxigênio e produção de óxido nítricopor si.
Dado que existem mais de 4200 metabólitos no soro humano, qualquer 
metabólito pode estar direta/indiretamente associado à sinalização anabólica 
para o crescimento muscular. No entanto, os exercícios que resultam em um 
menor grau de hipertrofia do músculo esquelético em relação ao ER (por 
exemplo, resistência ou intervalo de alta intensidade ou exercício de sprint) 
também resultam em incrementos significativos em várias concentrações de 
metabólitos semelhantes ou maiores que ER (113,114) , sugerindo ainda que 
os metabólitos não são os principais condutores da hipertrofia muscular.
DOENÇA CLÍNICA E ENVELHECIMENTO E OS 
MECANISMOS ENVOLVIDOS NA HIPERTROFIA 
MUSCULAR
Ao contrário de ser de domínio exclusivo de atletas e fisiculturistas, é 
bastante claro que o RET é uma modalidade terapêutica útil no 
atendimento clínico. É importante ressaltar que estamos começando a 
obter uma visão mecanicista crítica sobre como o RET pode afetar o 
músculo doente para transmitir um fenótipo menos catabólico e 
melhorar muito os resultados clínicos. Destacamos aqui alguns avanços 
relevantes e mais recentes nessas áreas empolgantes.
A perda muscular em doenças clínicas (por exemplo, câncer, DPOC, doença cardiovascular, sepse 
e queimaduras) e envelhecimento é, em parte, resultado de taxas de MPB que excedem cronicamente 
as taxas de MPS. Especificamente, a proteólise através do sistema ubiquitina-proteassoma (UPS) tem 
sido considerada um mecanismo primário de perda muscular durante a doença clínica (115). 
Concomitantemente, a atividade reduzida da via PI3K–AKT/mTORC1 tem sido considerada o principal 
mecanismo subjacente a uma resposta de MPS atenuada (115). Nossa compreensão dos processos 
mecanicistas subjacentes à perda muscular durante a doença éprincipalmente derivada de estudos 
em animais. Assim, ainda há muito a ser descoberto sobre esses mecanismos complexos, 
particularmente em humanos, e atualmente não existem tratamentos farmacológicos bem-sucedidos 
para prevenir a perda de massa muscular. No entanto, estudos anteriores relataram que o RET pode 
aumentar a massa corporal magra ou prevenir perdas adicionais em várias populações clínicas, 
incluindo pacientes com câncer e sobreviventes (1), pacientes com doença renal (116) e pacientes com 
doença de Parkinson (117). Notavelmente, o RET neutraliza a perda de massa muscular esquelética e, 
portanto, pode ser caracterizado como mitigação da perda muscular em vez de hipertrofia verdadeira 
em várias populações clínicas. Além disso, estudos anteriores destacaram a associação entre baixa 
massa muscular e desfechos clínicos ruins, como tolerabilidade ao tratamento e sobrevida O RET 
neutraliza o desgaste do músculo esquelético e, portanto, pode ser caracterizado como mitigação da 
perda muscular em vez de hipertrofia verdadeira em várias populações clínicas. Além disso, estudos 
anteriores destacaram a associação entre baixa massa muscular e desfechos clínicos ruins, como 
tolerabilidade ao tratamento e sobrevida O RET neutraliza o desgaste do músculo esquelético e, 
portanto, pode ser caracterizado como mitigação da perda muscular em vez de hipertrofia verdadeira 
em várias populações clínicas. Além disso, estudos anteriores destacaram a associação entre baixa 
massa muscular e desfechos clínicos ruins, como tolerabilidade ao tratamento e sobrevida
Medicina e ciência em esportes e exercícios® 1553
 
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em pacientes com câncer (118.119). Compreender os mecanismos que 
conduzem à hipertrofia do músculo esquelético induzida por RET pode 
melhorar a terapêutica para melhorar os resultados clínicos durante a 
doença clínica.
Em muitas doenças (câncer, sepse, diabetes, DPOC, 
insuficiência cardíaca e queimaduras), o aumento das 
concentrações sistêmicas de marcadores inflamatórios 
(p. mecanismos que regulam o turnover proteico 
muscular e a regeneração muscular (4). O aumento de 
citocinas pró-inflamatórias pode promover a proteólise 
estimulando o UPS e diminuindo o MPS (120). Além 
disso, altos níveis sistêmicos de citocinas pró-
inflamatórias podem afetar negativamente a biogênese 
ribossômica no músculo esquelético e a miogênese 
(121). Embora a inflamação induzida por RE pareça trivial 
na regulação da resposta hipertrófica em jovens 
saudáveis (102) e adultos mais velhos (103), a exposição 
a concentrações substancialmente mais altas ou 
cronicamente elevadas de marcadores inflamatórios 
sistêmicos durante a doença está associada a menor 
massa muscular ou resposta de MPS embotada (122). 
Assim, reduzir a concentração de repouso de agentes 
pró-inflamatórios e elevar os níveis circulantes de 
citocinas anti-inflamatórias (p. .
Níveis sistêmicos elevados de glicocorticóides (p. a 
resposta de estresse ao estado de doença (4). O nível 
excessivo de glicocorticóides na circulação sistêmica ativa a 
sinalização de degradação de proteínas, incluindo FOXO1, 
FOXO3, NF-κB e reduz a atividade da via de sinalização PI3K-
AKT/mTORC1, induzindo assim a atrofia muscular (123). No 
entanto, o RET de 7 semanas aumentou a CSA da coxa 
medida por tomografia computadorizada em pacientes 
transplantados renais recebendo terapia com prednisona 
(124). Além disso, como um número capilar diminuído foi 
mostrado nesses pacientes, o estudo anterior sugeriu a 
perfusão muscular reduzida (ou seja, entrega de 
aminoácidos e oxigênio) como motivo de atrofia durante a 
doença clínica (124). Nosso laboratório também encontrou 
o menor número de capilares e redução da expressão 
proteica de marcadores relacionados à angiogênese em 
pacientes com doença arterial coronariana com número 
reduzido de SC e deslocamento anormal do tipo de fibra 
muscular (125). No entanto, 4 e 12 semanas de treinamento 
intervalado de alta intensidade baseado em subir escadas 
melhoraram as características musculares comprometidas 
(125).
Além do metabolismo alterado, os pacientes com doenças clínicas 
apresentam atividade física significativamente reduzida. O desuso 
muscular pode modular negativamente a remodelação do músculo 
esquelético levando à atrofia muscular, diminuindo os sinais anabólicos 
ativados por estímulos mecânicos (ou seja, mecanotransdução), como a 
via de sinalização mTOR (3). A atrofia por desuso tem sido associada à 
resistência anabólica em resposta à hiperaminoacidemia (ou seja, 
alimentação) (3). Além disso,em vitroe dados de modelo animal (126) 
indicam que a ceramida acumulada durante a inatividade pode inibir 
fatores a jusante do PA (consulte a seção anterior sobre
1554 Jornal Oficial do Colégio Americano de Medicina Esportiva
mecanosensores). No entanto, o treinamento físico regular 
melhorou a resposta da MPS e reduziu a ceramida em 
pacientes obesos com maior teor de ceramida muscular 
(127). A atividade física reduzida durante a doença 
clinicamente atenua a ativação da via anabólica a jusante 
(por exemplo, HIPPO e mTOR) que pode ser promovida por 
estímulos mecânicos (ou seja, perda de mecanotransdução). 
Além disso, o aumento do nível de marcadores 
inflamatórios e glicocorticóides diminui a ativação da via de 
sinalização anabólica (sinalização PI3K-AKT/mTOR) e inativa 
os fatores de transcrição FOXO, promovendo assim a 
degradação proteica associada à expressão gênica. Embora 
mecanismos mais complexos estejam envolvidos na perda 
muscular durante a doença clínica, melhorando as variáveis 
deterioradas, explicadas anteriormente,
Embora o envelhecimento não seja uma doençapor si,há, sem dúvida, 
fatores comuns no envelhecimento e certos estados de doença que 
provavelmente desempenham um papel na perda sarcopênica de massa 
muscular relacionada à idade, como aumento dos fatores de inflamação 
(128) e perda de proteostase (129). Além disso, embora de origem 
multifatorial, número reduzido e capacidade regenerativa de SC 
(130.131), desnervação de fibras (132) e comunicações intracelulares 
desreguladas (por exemplo, GH/IGF-1, testosterona e miostatina) 
(72.133) têm sido considerados como uma causa de perda muscular no 
envelhecimento. Embora uma exploração profunda dos mecanismos que 
sustentam a perda muscular sarcopênica não possa ser realizada aqui, 
remetemos o leitor a uma revisão recente sobre o assunto (134). Um 
achado comum que ocorre com o envelhecimento e em muitos estados 
de doença de perda muscular é que a resposta da MPS a estímulos 
anabólicos normalmente robustos é atenuada. Essa chamada resistência 
anabólica da MPS, observada em resposta ao ER e ingestão de proteínas 
(ou seja, hiperaminoacidemia), provavelmente está relacionada a 
mecanismos celulares e respostas de sinalização sendo atenuadas. Além 
disso, um estado inflamatório estéril (inflamação) persistente, mas de 
baixo grau, provavelmente também desempenha um papel na 
supressão da MPS e possivelmente no aumento da proteólise pela 
ativação do UPS (135). Estudos anteriores mostraram que essas 
adaptações negativas relacionadas à idade no músculo esquelético 
podem ser aliviadas pela realização de RET, resultando em um aumento 
no número de SC (130), inervação de MU (136) e redução da inflamação 
(137). Além disso, apesar da presença de resistência anabólica e 
inflamação de baixo grau, os idosos quase invariavelmente 
experimentam ganhos de força com o RET, mas um grau menor de 
hipertrofia em relação aos seus pares mais jovens (138). No entanto, o 
RET é um poderoso estímulo consistente que deve ser uma forma 
primária de exercício prescrito para neutralizar a perda muscular 
relacionada à idade e à doença. A Figura 5 descreve vários fatores que 
provavelmente desempenham um papel na perda muscular sarcopênica 
relacionada à idade, incluindo, em nossa opinião, um contribuinte 
primário, que são os eventos periódicos de desuso (2).
CONCLUSÕES E DIREÇÕES FUTURAS
A hipertrofiado músculo esquelético é um processo complexo 
resultante de uma intrincada interação entre variáveis externas e 
internas (Fig. 1), e o RET é a variável externa mais potente
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FIGURA 5—Fatores representativos que contribuem para a resistência anabólica do músculo esquelético com o envelhecimento e a doença. Este esquema é adaptado (com 
permissão) de McKendry et al. (2). E, estrogênio; T, testosterona.
que inicia uma cascata de eventos que induzem a hipertrofia muscular 
(Fig. 6). Assim, entender as variáveis internas ativadas pelo ER pode 
fornecer informações valiosas para induzir a hipertrofia do músculo 
esquelético. No entanto, em comparação com modelos pré-clínicos, a 
determinação de mecanismos de estudos humanos é mais desafiadora 
devido a vários fatores (por exemplo, limitação do volume do tecido 
muscular, dificuldade técnica experimental, ética e outros). No entanto, a 
mecanotransdução, a capacidade de tradução e a transcrição parecem 
ser muito promissoras na identificação de mecanismos-chave para a 
hipertrofia do músculo esquelético induzida por RET em humanos. Além 
disso, os mecanismos anabólicos regulados pelo RET podem ser um 
importante alvo para manter a massa muscular durante a doença e o 
envelhecimento em geral, embora existam mecanismos mais complexos 
que interferem na homeostase muscular.
FIGURA 6 - Ilustração esquemática dos mecanismos que sustentam a resposta de hipe
fosfolipase Cγ1 coloca-se em torno de FAK e catalisa a conversão de Ptdlns(4,5)P2 em 
mTOR através da supressão de PTEN, regulam a ativação SC e mediam a expressão do
Bag3 aumenta a ativação da via HIPPO. A capacidade de tradução e eficácia via riboss
aumento da expressão gênica durante o ER, a UTR do mRNA é regulada e intimament
associado à hipertrofia induzida por RET, enquanto alterações agudas induzidas por R
muscular. Em ensaios em humanos, o aumento da CK e os fatores de inflamação indu
a concentração de repouso das citocinas da inflamação no envelhecimento e na doen
de adesão focal; IκBα, inibidor de NF-κB alfa; IKK, IκB quinase; LAT1, transportador de
1 do dedo ANEL do músculo; NF-κB, potenciador da cadeia leve do fator nuclear kappa
tensina; ER, exercício resistido; RET, treinamento de exercícios resistidos; SC, células sa
região não traduzida; YAP,
MECANISMOS DE HIPERTROFIA INDUZIDA POR EXERCÍCIO
A busca por assinaturas moleculares que identifiquem os transcritos 
envolvidos na hipertrofia do músculo esquelético, particularmente em 
populações clínicas, cria vários caminhos para futuras investigações. A 
ativação de mTOR é claramente um componente chave do anabolismo 
muscular, mas fatores adicionais também parecem contribuir para a 
hipertrofia do músculo esquelético além dessa proteína quinase. A biogênese 
ribossômica (ou seja, a capacidade translacional) e a eficiência translacional 
parecem relevantes e associadas a respostas agudas do RET em indivíduos 
virgens de treinamento, embora o papel de tais variáveis na resposta 
hipertrófica do músculo esquelético de longo prazo requeira mais pesquisas. 
Estudos aplicando novos métodos, usandona Vivomedida da síntese de rRNA, 
pode trazer informações adicionais para avaliar o papel da capacidade de 
tradução na hipertrofia do músculo esquelético e fatores relacionados ao 
sistema endócrino, como AR
rtrofia do músculo esquelético ao RET. Após estímulos mecânicos, a 
PA que ativa a via HIPPO (YAP e TAZ). YAP e TAZ promovem a via de sinalização 
 transportador de aminoácidos tipo L 1 (LAT1). A interação entre Filamin-C e 
omo são determinantes essenciais para a hipertrofia muscular. Além do 
e correlacionada com o crescimento muscular. O conteúdo de AR está 
E na testosterona sérica não mostram associação com o crescimento 
zidos por RE não têm efeitos na hipertrofia muscular. No entanto, o RET reduz 
ça clínica. AR, receptor de androgênio; MEC, matriz extracelular; FAK, quinase 
 aminoácidos tipo L 1; mTOR, alvo mecanicista da rapamicina; MuRF 1, proteína 
 de B ativado; PGE2, prostaglandina E2; PTEN, fosfatase e homólogo de 
télites; TAZ, coativador transcricional com motivo de ligação a PDZ; UTR, 
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conteúdo no músculo esquelético e nos hormônios sexuais femininos, 
pode ainda nos ajudar a entender o papel dessas variáveis na fisiologia 
e hipertrofia do músculo esquelético. Ainda é necessário mais trabalho, 
mas com o rápido desenvolvimento da tecnologia, as técnicas 
atualizadas no músculo esquelético, como isolamento de célula única e 
RNA-seq de célula única (139.140), podem ser consideradas para acelerar 
a descoberta da mecanismos subjacentes à hipertrofia do músculo 
esquelético induzida por RET em humanos.
A SMP agradece ao Programa de Cátedras de Pesquisa do Canadá, aos Institutos 
Canadenses de Pesquisa em Saúde e ao Conselho de Pesquisa em Ciências Naturais 
e Engenharia do Canadá por seu apoio durante o desenvolvimento deste trabalho. A 
EAN é um bolsista de produtividade de pesquisa de nível 2 apoiado por
1556 Jornal Oficial do Colégio Americano de Medicina Esportiva
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; 
bolsa número 308584/2019-8). O BSC e o ACQT são apoiados pelas 
Bolsas de Pós-Graduação de Doutorado do Canadá Alexander Graham 
Bell. JCM é apoiado por uma bolsa de estudos de graduação de Ontário.
O SMP relata subsídios do US National Dairy Council e um contrato de 
pesquisa com Roquette, durante a realização do estudo; taxas pessoais do US 
National Dairy Council; e apoio não financeiro da Enhanced Recovery, fora do 
trabalho submetido. Além disso, a SMP possui uma patente canadense 
3052324 emitida para Exerkine e uma patente US 20200230197 pendente para 
Exerkine, mas não relata ganhos financeiros dessas patentes. CL, EAN, BSC, 
JCM e ACQT declaram não haver conflitos de interesse. Os resultados do 
presente estudo não constituem endosso do AmericanCollege of 
SportsMedicine. Os autores declaram que os resultados do estudo são 
apresentados de forma clara, honesta e sem fabricação, falsificação ou 
manipulação inadequada de dados.
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