FARMACOLOGIA - ANSIOLÍTICOS

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TRATAMENTO FARMACOLÓGICO PARA ANSIEDADE
ANSIEDADE.
Tensão, apreensão, desconforto, que se origina de perigo interno ou externo iminente, podendo ser resposta a estresse ou a estímulo ambiental. Pode ocorrer sem causa aparente. (Associação Americana de Psiquiatria)
Resposta normal a diversos acontecimentos
 Estado emocional associado ao comportamento defensivo da espécie humana, desencadeada na presença de um perigo potencial; 
 Sensação antecipatória de apreensão, tendo papel importante na preparação do organismo para uma possível situação de enfrentamento; 
 No entanto, a ansiedade pode adquirir papel não adaptativo, manifestando-se de forma persistente e generalizada -> ANSIEDADE PATOLÓGICA
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Taquicardia, Boca seca, Agitação, Tremor muscular, Sudorese, Distúrbios do sono
CLASSIFICAÇÕES DE DESORDENS DA ANSIEDADE (Associação Americana de Psiquiatria)
 Transtorno da Ansiedade Generalizada (TAG): ansiedade excessiva ou apreensão
 Transtorno do Pânico (TP):ataques inesperados de medo intenso
 Transtorno Obsessivo Compulsivo: comportamento estereotipado
 Transtorno do estresse pós-traumático: acidentes e agressões
 Fobias Específicas: medo de objetos e situações
 Fobia Social: “falar em público”
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICO PARA TAG
 Dificuldade de controlar a preocupação (mais dias sim do que não – pelo menos 6 meses)
 Associado a 3 ou mais dos seguintes sintomas:
1. inquietação
2. cansaço fácil
3. dificuldade de concentrar-se
4. irritabilidade
5. tensão muscular
6. distúrbio do sono
ETIOLOGIA DA ANSIEDADE
 Serotonina (5-HT): aumento
 Noradrenalina (NE): hiperatividade
 Ácido Gama Aminobutírico (GABA): deficiência
GABA sempre é inibitório e GLUTAMATO é sempre excitatório
O α-cetoglutarato atua como substrato para a enzima GABA transaminase (GABA-T), que transamina o α-cetoglutarato em glutamato. A mesma enzima também converte o GABA em semialdeído succínico.
O glutamato é convertido em GABA pela enzima descarboxilase do ácido glutâmico (DAG), transformando o principal neurotransmissor excitatório no principal transmissor inibitório.
GABA-T, GABA transaminase; DHSAS, desidrogenase do semialdeído succínico; DAG, descarboxilase do ácido glutâmico.
SEROTONINA NA ANSIEDADE
Modelos animais
Esquiva inibitória: o rato fica se escondendo na parte fechada
Fuga: rato foge rapidamente da parte aberta
TAG: relacionado ao comportamento defensivo (ansiedade) desencadeado em resposta a ameaças potenciais (evitação ou esquiva do animal)
TP: reações defensivas (medo e pânico) relacionam-se à resposta de fuga frente a ameaças proximais.
A 5HT participa da modulação tanto da ansiedade quanto do pânico. 
Fármacos que modulam a neurotransmissão 5HT hoje atuam como estratégia principal na farmacoterapia do TAG e TP
Serotonina na amigdala fez o rato do teste ficar ‘congelado’ de medo -> ansiogênico
Serotonina no PAG -> rato perdeu medo -> panicolítico
O papel dual é explicado pela ativação de diferentes receptores responsáveis por distintas atividades neuronais entre os quais os receptores 5HT1A, 5HT2A e 5HT2C são os mais envolvidos na ansiedade
FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS
O ansiolítico ideal deve permitir ao paciente adormecer rapidamente e ter um sono de qualidade e duração suficiente para que acorde revigorado, sem sofrer um efeito de “ressaca” do fármaco e além disso, devem ter toxicidade muito baixa e não interagir com outros medicamentos para não produzir efeitos indesejáveis ou perigosos.
 Benzodiazepínicos
Efeitos farmacológicos -> aplicação clínica: Redução da ansiedade, Sedação, Potencializador do sono, Relaxante muscular, anticonvulsivante
 Atuam pelo mesmo mecanismo de ação 
 Ações farmacológicos semelhantes 
 Diferenças farmacocinéticas influenciam no início e na duração do efeito terapêutico 
 Eficaz em tratamento agudo -> Efeito ansiolítico imediato
 Baixo tempo de meia vida (uso em cirurgias)
- Receptor Gabaérgico:
 3 tipos de receptores GABA: GABAa, GABAb e GABAc
 Receptores GABAA mais abundantes SNC: ionotrópicos
 Maioria dos fármacos que afetam a NT GABAérgica: ligam em receptores GABAa
A união das 5 subunidades forma poro iônico (canal) permeável a íon Cl- -> A ativação do canal exige a ligação simultânea de 2 moléculas de GABA na subunidade α e β
Abertura de canal, entra íons cloreto, hiperpolariza célula -> mais negativa -> mais difícil potencial de ação -> inibição
Benzodiazepínico: Não é agonista (não compete por mesmo sítio de ação), potencializa neurotransmissor ligado ao receptor -> melhora atividade do GABA
-Mecanismo de ação: 
Após a ocupação do receptor de GABAA pelas moléculas de GABA, ocorre a abertura dos canais de cloro, aumenta condutância de Cl- para dentro do neurônio -> Quando o GABA se liga ao seu R, e ocorre a ligação do BZD ao seu sítio de ligação, aumento da capacidade do GABA -> O influxo de Cl- causa uma hiperpolarização, inibindo a formação de potenciais de ação
* FARMACOCINÉTICA
ADMINISTRAÇÃO:
- VIA ORAL (pico de concentração plasmática 1h)
- VIA IM e VIA INTRAVENOSA (anestesia e estados epilépticos)
- Natureza lipofílica – rápida e completa absorção 
METABOLISMO:
- Citocromo P450 (CYP3A4)
- Os metabólitos ativos de alguns BZD são biotransformados mais lentamente que os compostos originais
Ações farmacológicas são semelhantes, a escolha é feita com base na duração do efeito.
Medicamentos intermediários e de ação longa vão ter efeito no dia seguinte: motor e intelectual
FLUMAZENIL - antagonista de BZDs
Se liga com alta afinidade ao R BZD
Mas carece de atividade agonista
Ocupa os R e deixa indisponível para ligação do agonista
USADO: Reverter a toxicidade das BZD ou interromper sedação
Apenas adm. IV (início de ação rápido e duração curta)
Eliminado relativamente rápido: T1/2 de 1 hora.
Deve ser repetida várias vezes quando a intoxicação é devido aos BZDs de longa duração.
 Barbitúricos
Antigamente utilizados amplamente como ansiolíticos e hipnóticos 
Atualmente são utilizados como agentes indutores de anestesia e antiepilépticos. 
Hoje largamente substituídos pelos BZDs 
Não são mais recomendados - baixo índice terapêutico - dependência física - uso crônico: tolerância
Aplicações: - Redução da ansiedade - Sedação e indução do sono - Indução de anestesia geral - Anticonvulsivante
• Se ligam ao R GABA/canal de cloro por um sítio diferente dos BZD, aumentando a atividade do GABA 
• Potencializam a transmissão gabaérgica 
• Aumentam a abertura do canal de cloreto, facilitando a duração de tempo que o canal de CL- permanece aberto.
USOS: Anticonvulsivante – Fenobarbital, Anestésico intravenoso –Tiopental e Pentobarbital
EFEITOS INDESEJADOS:
• Possuem baixa margem de segurança
• Efeitos depressores do SNC: hipersedação
• Sensação cansaço (doses hipnóticas)
• Indutores de enzimas hepáticas (sistema do citocromo P450): inativa outras drogas (BZDs, Fenitoina, digoxina)
• Induzem tolerância e dependência
• Uso crônico: supra regula a expressão CYP e acelera seu próprio metabolismo.
• Síndrome de abstinência: tremor, ansiedade, excitabilidade SNC e insônia
 Novos agonistas de receptores BZD
HIPNÓTICOS NÃO-BZD DE CURTA DURAÇÃO - INDUZEM E MANTÊM O SONO POR UM CERTO TEMPO. 
MODERNOS - TRATAMENTO DE 1° ESCOLHA
ZOLPIDEM E ZALEPLON
MECANISMO DE AÇÃO
 Não são estruturalmente BZDs, muda estrutura química
 Agonistas dos receptores BZD, mas em sitio distinto a BDZ – não compete
 Promovem seus efeitos através do receptor GABAa
 Atuam seletivamente em receptores BZD
 Possuem meia-vida curta (vantagem)
 Não prejudicando a capacidade psicomotora no dia seguinte
Zolpidem é o padrão clínico para insônia
 Agonistas receptores 5-HT1A
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
AÇÃO ANSIOLÍTICA ESPECÍFICA – não causa sedação, nem descoordenação motora.
Pode atuar como agonista e não precisa do GABA
-BUSPIRONA: Agonista parcial dos receptores 5-HT1A (Serotoninérgico)
 São eficazes no tratamento da TAG
 Alta especificidade pelos R 5-HT1A (auto-R inibitórios/pré): reduzem a liberação de 5-HT
Modulam o excesso de impulsos que chagam na amigdala
Inibe estimulador da amigdala e amigdala
VANTAGENS: Não potencializa efeito de depressores do SNC;
Sem atividade anticonvulsivante, relaxante muscular 
Poucos efeitos adversos: tonturas, inquietação, cefaleia e náuseas
 Antidepressivos ISRS
- Fluoxetina (Prozac®) 
- Sertralina (Zoloft®) 
- Paroxetina (Pondera®)**
- Fluvoxamina (Luvox®)
- Citalopram (Cipramil®) 
- Escitalopram (Lexapro®)
Uso crônico de antidepressivo: aumenta serotonina -> diminui ansiedade na amigdala, aumenta pânico no PAG
Principal uso para TAG e transtorno do pânico
CONGÊNERES DA MELATONINA
Ramelteona (Rozerem®): Análogo sintético da melatonina
Aprovado em 2005 para tratamento de insônia 
Pacientes com dificuldade de iniciar o sono 
Ação máxima ocorre dentro de 30 minutos
A dose recomendada é um comprimido (8 mg), por VO, 30’ antes de deitar.
Reação comum: cefaleia, sonolência, tontura, náuseas, fadiga
Só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto.
ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS
- PROPRANOLOL
Bloqueio das respostas simpáticas periféricas
Não causam efeitos nos circuitos afetivos do SNC
Indicado quando os sintomas físicos são incômodos: sudorese, tremor, taquicardia
São usados ocasionalmente para ansiedade de desempenho
Uso limitado: efeito colateral (hipotensão)
Tratamento agudo: ansiedade situacional
Sintomas da ansiedade mediados pelos receptores ß-adrenérgicos podem ser reduzidos
FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS
- ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H1 de 1° geração
 Dimenidrinato: Dramin®
 Cloridrato de Hidroxizina: Hixizine®
 Maleato de Dexclorfeniramina: Polaramine®
 Cloridrato de Prometazina: Fenergan®
 Cloridrato de difenidramina: Difenidrin®
H1 de Primeira geração -> Compostos amplamente utilizados, porém penetram no SNC causando sedação e interagem com outros receptores
EFEITO DA HISTAMINA NO SNC -> Estado de alerta
Não deve ser usado como tratamento, somente para um uso ocasional