Função Tubular I

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FUNÇÃO TUBULAR I
Objetivo: compreender como a função tubular regula a excreção, ou seja, como a reabsorção e a secreção tubular atuam na regulação daquilo que será excretado
Obs.:1 os rins NÃO são filtros do sangue, não retém impurezas. 
Obs.2: a filtração glomerular NÃO é o principal elemento da função renal, ao contrário, é o elemento mais automático e menos regulado. Ocorre quase sempre da mesma forma, apenas com variações no volume do filtrado, dependendo da perfusão renal e da pressão no glomérulo. 
· Filtrado glomerular: tem sempre os mesmos componentes, as mesmas características 
· A filtração apenas permite que uma alíquota de plasma seja disponibilizada para que um órgão faça dela o que desejar
Processos que os néfrons são capazes de realizar: filtração, reabsorção, secreção 
· Depois da filtração, os solventes e solutos serão transportados pelos tubos 
· Os elementos da função renal que podem ser alterados são as funções tubulares; a regulação se dá no processo de transporte seletivo (altamente regulado). Desse modo, os processos que ocorrem nos túbulos renais são a real função nos néfrons 
· Resultante/produto da função renal: excreção
REVISÃO ANATÔMICA 
2 rins; milhares de néfrons: recebem cerca de 120ml de filtrado glomerular/min e fazem disso o que bem entenderem 
· A depender do que for feito com esse filtrado, a quantidade de urina gerada varia (ex.: sem processamento do filtrado → formação de 120ml/min de urina → morte)
Néfrons 
· Cápsula de Bowman, contendo o glomérulo 
· Túbulo proximal – reto e contorcido
· Alça de Henley – pequena ou profunda, de acordo com o tipo de néfron 
· Néfron cortical: alças de Henley somente posicionadas na camada medular externa 
· Néfron justamedular: se aprofundam na camada medular interna – alças de Henley grandes, com todos os segmentos presentes e em grande quantidade
· Túbulo distal 
· Ducto coletor cortical (vários néfrons podem confluir para o mesmo ducto)
· Ducto coletor medular (vários néfrons podem confluir para o mesmo ducto)
Importante: avaliar o que está no córtex e o que está na medula – funções distintas
· Estruturas corticais: trabalham em processos de reabsorção massiva, intensa OU de controle iônico (regulação seletiva de alguns íons)
· Estruturas medulares: envolvidas na hiperconcentração medular
REVISÃO HISTOLÓGICA 
A histologia do epitélio dos túbulos diz muito sobre a função de cada um
· Túbulo proximal: presença maciça de mitocôndrias (local com muito transporte ativo, muito gasto de energia); borda em escova (epitélio voltado para a luz – luminal - é todo em circunvoluções, microvilosidades → grande aumento da superfície de contato da célula com a luz → interface para realizar o transporte ativo)
Obs.: mecanismos de gradiente/tempo - muitos dos transportes (ativos ou passivos secundários) que dependem de gradiente, dependem também da condição temporal, ou seja, quanto tempo os 2 solutos estão em contato.
Na luz tubular ocorreu filtração, os componentes estão passando pelo túbulo; se a passagem for muito rápida, haverá menos tempo de contato e, consequentemente, menos transporte. Do mesmo modo, se o gradiente de concentração for menor (menor diferença entre os 2 compartimentos), terá menos transporte. 
· Alça de Henle fina descendente: epitélio simples; presença das células apenas associada a produção de membrana (permeabilidade) – só separa 2 meios; estrutura de mitocôndrias ou de absorção praticamente ausentes
· Células que realizam transporte passivo (sem gasto de energia); agem em relação ao gradiente/tempo, mas não tem grande área de absorção (menor necessidade de volume de transporte)
· Alça de Henle fina ascendente: semelhante ao homônimo descendente
Obs.: para os dois segmentos finos supracitados, o importante é compreender a permeabilidade desse tecido – é a permeabilidade que indica qual o transporte
· Alça de Henle espessa ascendente: apesar de não ter uma borda em escova tão expressiva, apresenta a mesma característica de presença mitocondrial – muito transporte ativo, apesar de não acontecer na mesma quantidade do túbulo proximal
· Túbulo distal: presença maciça de mitocôndrias; células praticamente não se diferenciam do segmento espesso ascendente – transporte ativo
· Ducto coletor cortical : células mais espessas – resistência (recebe muito volume, já que é o local de confluência de vários néfrons; transporte passivo
Resumo: divisão dos néfrons, funcionalmente, em 3 partes
1. Túbulo proximal: responsável pela reabsorção em massa de alimento (100% do alimento - aminoácidos, de alguma proteína pequena que passou, glicose), de 2/3 de água e íons filtrados (*) e de 90% do HCO3- filtrado
· Síndrome de Fanconi: devido à ausência de energia no túbulo proximal, as células dessa região não conseguem trazer de volta os nutrientes que foram perdidos 
2. Alça de Henle (destaque: néfrons justamedulares): responsável pela construção de um interstício renal hiperconcentrado; para gerar essa situação, reabsorve 20% de água e íons que haviam sido filtrados (*)
(*) Por enquanto, só chega no túbulo distal 15% daquilo que foi filtrado (reabsorção de 66% no túbulo proximal + 20% nos néfrons justamedulares)
3. Túbulo Distal (até o final do ducto coletor): mecanismos de controle (ex.: situação de hipocalemia – porção do rim, do túbulo distal em diante, vai segurar potássio)
ATENÇÃO! O controle da função renal ocorre apenas em 2 locais – filtração glomerular; túbulo distal ao ducto coletor
Final: menos de 1% do volume que foi filtrado é, de fato, excretado (X reabsorção)
Obs.: com apenas 2/3 de um rim é possível realizar as taxas de filtração e reabsorção necessárias – enorme lastro renal. Ou seja, o quadro insuficiência renal não ocorre diante de qualquer alteração (atenção à ureia e à creatinina)
“Nosso rim, na evolução, foi selecionado em um ambiente onde havia escassez de sódio e abundância de potássio ” 
· Trabalhamos para reter Na+ e excretar K+ (problemas com uma alimentação rica em sódio, como a hipertensão)
· Reabsorção quase total do bicarbonato: nossa ingesta alimentar e nosso metabolismo são formadores de ácido; desse modo, tudo que puder ser mantido de HCO3- é vantajoso
· Reabsorção total de glicose: quando finda a reabsorção de glicose, ainda há meio túbulo proximal (em casos de normoglicemia)
“Qual o sentido de uma filtração exagerada seguida de reabsorção de quase tudo de volta?” ”Por que não filtrar menos?”
Resp.: A ureia é uma molécula altamente permeável, sendo muito difícil eliminá-la. Desse modo, o rim filtra tudo e depois, aos poucos, reabsorve, de modo a restar apenas a ureia – desse modo, é possível excretá-la (urina).
Por ser muito permeável, quando a água é filtrada, a ureia vai junto. Disso, 50% da ureia consegue ser excretada.
Ou seja, o grande volume de filtrado é para excretar compostos nitrogenados (além disso, pode-se usar a ureia para aumentar a reabsorção de água).
· Acúmulo de ureia → Síndrome Urêmica → toxicidade (efeitos muito prejudiciais no sistema nervoso)Revisão: osmolaridade do sangue = 300mOsm X osmolaridade da urina: de 500 a 800mOsm
· Conclusão: excreção maior de íons, quando comparada a de água
Obs.: condições dramáticas de hiperhidratação – osmolaridade da urina inferior à do sangue (urina muito diluída)
MECANISMOS ENVOLVIDOS NA REABSORÇÃO E SECREÇÃO 
Revisão:
Transporte Passivo (sem gasto de energia)
· Difusão facilitada (presença de canais preferenciais ou proteínas de transporte) → aumento da velocidade → minimização da variável gradiente/tempo (tempo não atua como condição importante para atingir o equilíbrio da substancia transportada)
· De arraste pelo solvente: a osmose de água está ocorrendo de forma tão importante, com tanto volume, que acaba gerando um fluxo iônico acompanhando o solvente. Desse modo, o soluto pode, inclusive, se deslocar contra o gradiente de concentração 
Transporte Ativo (com gasto de energia, contra o gradiente eletroquímico)
· Primários 
· Secundários (podem ser contra-transportes também)
· Inclui endocitose e exocitose
NEM TODOS OS TRANSPORTES OCORRERÃOATRAVÉS DAS CÉLULAS QUE COMPÕEM A MEMBRANA (ou seja, nem todos os transportes serão transcelulares)
Transporte Paracelular:
· Através de espaços entre as células
· Depende do tipo de junção presente entre as células (“gap junctions” – junções mais frouxas X “tight junctions” – junções firmes, impedindo esse transporte)
· O que passa é aquilo que tiver gradiente
Obs.: túbulo proximal – presença de “gap junctions”, já que a função desse segmento é realizar a reabsorção em massa (o que puder passar, é vantajoso). Ou seja, nesse túbulo há muito transporte paracelular.
Transporte Transcelular e Paracelular
(transporte básico do túbulo proximal)
Toda a membrana basoluminal do túbulo proximal apresenta enorme quantidade de bombas Na+/K+ ATPase (a ponto de a célula renal tubular ser tão carregada, ionicamente, quanto um neurônio). Isso permite grande gasto de energia (justifica o grande numero de mitocôndrias) e mantem ddp de -70 mV em tempo integral.
Membrana permeável ao sódio – como é possível manter -70mV com uma membrana permeável ao sódio e com a mudança de água decorrente? 
· Papel da bomba Na+/K+ ATPase
Via Transcelular = muito transporte de Na+/ K+: acúmulo de K+ dentro da célula (pode passar para a luz) e de Na+ fora 
Via Paracelular = presença de “gap junctions”: passagem de Na+, K+ e água 
Potássio = íon de estabilização; conforme o sódio vai se acumulando, compensa as diferenças 
· Em determinado momento, entra na célula (bomba Na+/K+ ATPase); em outro, sai (“gap junctions”). Desse modo, é o mesmo K+ que está ciclando (não há secreção efetiva desse íon). Em determinados momentos, também, é possível o retorno desse íon, através das mesmas junções
Dado o volume de reabsorção de Na+, haverá reabsorção de K+ devido ao gradiente osmótico, já uma que ocorrerá grande absorção de água junto ao sódio.
O gradiente de sódio é o gerador de energia – único transporte ativo primário; os outros transportes são secundários a ele (mobilizados pela construção do gradiente de Na+).
Conclusão: a reabsorção em massa no túbulo proximal é devido à bomba Na+/K+ ATPase e à permeabilidade das células desse segmento ao Na+.
Presença de inúmeras estruturas na membrana que visam capturar o sódio (entrada na célula): proteínas transportadoras (de co-transporte, de contra-transporte). A energia do gradiente de Na+ possibilita a reabsorção de inúmeras substâncias.
Reabsorção de Glicose e Bicarbonato
Ponto de início: presença de bomba Na+/K+ ATPase na membrana basoluminal
Imagens: 
De baixo (transporte de glicose): 
Gradiente de sódio formado pela bomba Na+/K+ ATPase → queda da quantidade de Na+ intracelular
Luz: presença de uma proteína transportadora, responsável pelo co-transporte de Na+ com glicose (transporte ativo secundário); só altera sua conformação, de modo a jogar o Na+ para dentro da célula, se houver uma glicose ligada ao seu sitio 
· O transporte só ocorre se houver gradiente de Na+; ou seja, o sódio que está sendo transportado e carrega consigo a glicose 
· Se a quantidade de glicose exceder à de proteínas disponíveis, não haverá problema de absorção de Na+ (outros transportes, ex.: via paracelular), mas sim de glicose 
Depois do acúmulo de glicose dentro da célula, essa substância será jogada no interstício através de um GLUT (proteína transportadora) presente na membrana basoluminal
· Retorno ao sangue: através de capilares peritubulares, que acompanham o túbulo proximal
De cima (transporte de bicarbonato)
Gradiente de sódio formado pela bomba Na+/K+ ATPase → queda da quantidade de Na+ intracelular
Luz: presença de uma proteína transportadora, responsável pelo contra co-transporte de Na+ com H+ (transporte ativo secundário), ou seja, coloca um Na+ dentro da célula trocando-o com um H+
· A célula tubular apresenta anidrase carbônica, ou seja, quando essa célula entra em contato com o H+ e, se houver disponibilidade de HCO3-, haverá formação de CO2. Ao contrario, se houver disponibilidade de CO2, esse se ligará à agua, formando H+ e HCO3- 
· Todo o CO2 produzido por essa célula poderá, pela anidrase carbônica, ser secretado em troca com o Na+ → síntese de novo de HCO3-
· Retirada de CO2 do sistema
· NÃO é secreção de hidrogênio: o mesmo H+ que sair para a luz vai interagir com o HCO3- da luz, produzindo CO2 (alta capacidade de difusão: aumento de CO2 intracelular)
Resultado: reabsorção de HCO3- (intracelular → lúmen → sangue)
Aumento da taxa de glicose no sangue → aumento da taxa de filtração 
A reabsorção de glicose é limitada por um transporte máximo – limitações: quantidade de proteínas transportadoras presentes no túbulo proximal e ao mecanismo gradiente/tempo (375 mg/min de filtrado). Esse valor está relacionado a uma glicemia de 300mg
Quando esse limiar de reabsorção renal é atingido, surge excreção de glicose ("excedente”), que vai aparecer na composição da urina → glicosúria, acompanhada de aumento do volume urinário (incapacidade de reabsorver agua frente à maior força osmótica da glicose exercida na luz tubular)
Obs.: diabetes = poliúria com polidipsia compensatória, não necessariamente glicosúria (ex.: diabetes insipidus)
Reabsorção de Aminoácidos 
Mecanismo idêntico ao da glicose
Reabsorção de Proteínas 
Mecanismos de pinocitose específicos para pequenas proteínas (isso justifica a pequena filtração de proteínas)
Reabsorção de Água Obs.: alterações em exames de urina, com aumento de glicose, aminoácidos ou outros – significa deficiência do rim para exercer sua função (situações: excesso de substrato, atingindo o limiar renal; menor reabsorção; menor filtração).
Provocada pela diferença de osmolaridade, causada pela passagem de solutos – força osmótica promove o retorno da água (transporte transcelular e paracelular)
· Sem transporte especifico 
Objetivo: manutenção da sua concentração 
Reabsorção de Cloro 
Na porção distal do tubulo proximal, já não há quase nada de aminoacidos, de glicose; o bicarbonato ja está bem diminuido, Desse modo, o cotransporte passa a ocorrer com o cloro (o que está disponivel)
Secreção de Íons Orgânicos 
Na porção distal do túbulo proximal – importância: é no túbulo proximal que tem início a excreção de antibióticos, anestésicos e outras substâncias exógenas (+ reabsorção de outros componentes importantes do corpo, como noradrenalina, adrenalina, etc)“Qual a osmolaridade do fluido tubular no final do túbulo proximal?”
Igual à osmolaridade sanguínea 
Importante: perceber que, durante todo o processo, a osmolaridade foi respeitada, seja pela pressão oncótica (durante a filtração glomerular) ou pela pressão osmótica (durante a reabsorção no túbulo proximal) → sem alteração da osmolaridade (em nenhum momento a agua foi impedida de seguir seu destino)
O interstício renal está em equilíbrio com o sangue que saiu do glomérulo. Desse modo, o interstício tem osmolaridade um pouco superior à do fluido tubular; isso, por si só, já puxa a água. Se não há nenhuma oposição ao transporte da água, a osmolaridade do fluido tubular será igual à do sangue 
· Apesar da reabsorção de glicose, bicarbonato, entre outros no fluido tubular, a água foi junto – equilíbrio nas osmolaridades
· Concentração de íons, especialmente de ânions 
· A água não tem controle sobre si mesma
Obs.: problema na reabsorção de glicose → água também não retorna, fica no túbulo. Isso explica porque um paciente com hiperglicemia tem poliúria, com polidipsia compensatória 
Com o deslocamento da água, ocorre uma concentração de ânions 
Exs.: sais biliares, uratos, hipuratos, prostaglandinas, etc.
+ substâncias exógenas (medicamentos)
· Transportador de Na+/K+ ATPase; transportadores eletroneutros de K+ e Cl+ (potássio e cloro em direção ao sangue → inicio da reabsorção do potássio nos segmentos mais distais do túbulo proximal); transporte do ∂-cetoglutarato com o PAH (ácido paraminohipúrico)
· PAH: usado para calcular a função renal (parâmetro de excreção); utilizado para gerar gradiente para sua excreção. Muito filtrado e muito secretado → totalmente excretado
· Dependendo, se a substancia está maispresente na luz ou fora da célula, ela pode ser transportada através da membrana
· Alguns ânions são excretados; outros, reabsorvidos 
· Aumento do volume urinário → aumento do trânsito → aumento da excreção desses substratos
· Importância no uso de antibióticos e de álcool 
· Regulação na secreção de ânions trocando por cloro → resultante: reabsorção de cloro
Com o deslocamento da água, ocorre uma concentração de cátions
Exs.: creatinina, dopamina, adrenalina, atropina, morfina, etc.
· Cátions orgânicos secretados no túbulo proximal em troca da reabsorção de H+
Obs.: o túbulo proximal não é um local de excreção de H+, apesar de sua excreção na urina
Correlações Clinicas 
Disfunção Renal, com insuficiência renal que necessita de operação e medicação 
· Se já é sabido que determinada substancia tem excreção renal, diminui-se a dose (do anestésico, do paciente)RESUMO DOS TRANSPORTES DO TÚBULO PROXIMAL
Logo que saiu do glomérulo (0%) → trajeto ao longo do túbulo proximal → porção distal do túbulo proximal (100%)
1. Osmolaridade e [Na+] : permanecem constantes
· No momento em que o Na+ é reabsorvido, a água também o é → fluido igual em concentração (X quantidade)
2. Bicarbonato, aminoácidos, glicose e lactato: reabsorção, tendendo a zero no túbulo proximal
3. Cloro: inicialmente, é concentrado na luz do túbulo, o que está associado a sua entrada junto a outros ânions – sem gradiente eletroquímico suficiente para trazer todo o cloro
· Sem reabsorção de todo o cloro: concentração na luz do túbulo 
· Compensação mais para frente: associada a presença de bombas eletroneutras
MECANISMOS ENVOLVIDOS NA ALÇA DE HENLE
Papel da alça de Henle: transformar o interstício medular em um interstício hiperconcentrado (hiperosmótico)
· Depende da separação entre água e íons – soluto de um lado, solvente do outro
· Problema: o rim não pode jogar fora a quantidade de água que a ureia quer levar com ela (“como perder um íon, que tem força osmótica importante, sem fazer que a água o acompanhe?”)
· Solução: a alça de Henle cria um gradiente de concentração absurdo no interstício medular, através do mecanismo de contracorrente
Mecanismo de Contracorrente
“Mecanismo no qual o efeito se dá na direção contraria da corrente de fluxo”
“Mecanismo no qual o fim interfere no começo (de trás para frente)”
· Objetivo do túbulo em U: permitir o contato entre a alça ascendente e a alça descendente 
· Corrente: glomérulo → túbulo proximal → alça de Henle descendente → alça de Henle ascendente → túbulo distal
1. Alça Ascendente
· Presença de uma bomba Na+/K+ ATPase
· Presença de uma proteína responsável pelo co-transporte de Na+, K+ e Cl- (simporte dependente da bomba Na+/K+ ATPase)
· Bomba eletroneutra: promove a entrada de 1Na+, 1K+ e 2Cl-
· Presença de uma bomba que promove maior entrada de Na+ mediante a saída de H+, absorvendo mais HCO3-
Reabsorção de 20% dos íons filtrados
· IMPERMEÁVEL À ÁGUA – entrada de inúmeros íons, mas a agua permaneceu com a ureia
· Passagem de íons, não acompanhada de água, para o interstício → concentração 
· Perda de íons, mas sem perda de agua – fluido tubular chega, na porção final da alça ascendente espessa, com osmolaridade inferior a do sangue (~150 mOsm)
2. Interstício 
· Próximo ao córtex (alça ascendente espessa no final da porção medular)
· Osmolaridade do fluido na saída do túbulo proximal = 300mOsm (igual a do sangue)
· Esse fluido entra em contato com um interstício hiperconcentrado → passagem da água do fluido do túbulo proximal para o interstício 
3. Alça Descendente
· Impermeável aos íons 
· Descida = perda de água
· Quando chegar mais embaixo, já terá perdido muita água, logo, o fluido tubular estará hiperconcentrado
· Esse fluido sobe pela alça ascendente, onde perderá íons - permeabilidade, o que se justifica pelo contato com concentrações cada vez mais diluídas Resumo: 
· Inicio: transporte ativo → multiplicação 
· Final da alça ascendente de Henle (SUBIDA) – bomba que termina de reabsorver íons, mas impermeável a água
· Alça descendente de Henle (DESCIDA) – perda de água, não acompanhada de íons 
· Mecanismo cíclico, de retroalimentação: a subida com perda de íons alimenta a perda de água na descida
· Acentuação a cada passagem: 
· Aprofundamento do interstício: torna-se cada vez mais concentrado (~800mOsm)
· Reabsorção maior de íons quando comparada a de água, logo, ao final da alça de Henle, o fluido tubular está diluído 
· A água permanece, segurando a ureia
4. Ducto Coletor
· Recebe o fluido tubular com 150 mOsm
· Sem transporte ativo no ducto coletor – eliminação de água, junto com a ureia (sem mecanismo de passagem da ureia)
· Impermeável a água → urina com 150 mOsm
	X
· Permeável a água → saída de agua → concentração da urina 
· PERMEABILIDADE SELETIVA
· Urina diluída (mesma osmolaridade do fluido tubular) X concentração da urina (retorno de água)
· Osmolaridade da urina equivale àquela do interstício 
· Regulada pelo ADH, cuja gradação está associada ao balanço hídrico do corpo (ex.: necessidade de antidiurese - muito ADH → aumento da permeabilidade do ducto à água → retorno da água)
· Ureia
(mais um dos íons que acentua a hiperosmolaridade, evitando a perda de água)
· Urina diluída: presença de um gradiente passivo de ureia em direção ao ducto coletor → ureia secretada de volta para o túbulo (recirculação) + ureia secretada no ducto coletor (excreção) devido à diferença de concentração
· Urina concentrada: ausência de um gradiente passivo de ureia em direção ao ducto coletor, e sim o contrário - incapacidade de concentrar mais a ureia para ser excretada → redução, proporcional, da secreção de ureia