Imunologia da Gestação

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1 Imunologia – Vitor Benincá – MED 202 UNESC 
 
 
 
A gestação é o processo de desenvolvimento e crescimento de 
um ou mais embrião dentro do útero materno 
Para que este processo ocorra de maneira adequada e o feto 
seja mantido durante todo o período de formação no organismo 
materno, é necessário que ocorra um equilíbrio hormonal e 
imunológico. 
Os processos imunológicos envolvidos no desenvolvimento 
humano são fundamentais para a evolução saudável da 
gravidez. 
Propuseram vários mecanismos para explicar o fenômeno de 
tolerância imunológica que ocorre entre o feto e a mãe durante a 
gestação: 
1- Separação anatômica entre o feto e a mãe (placenta) 
2- Imaturidade antigênica do feto (antígeno do feto é menos 
imunogênico) 
3- Inexistência de resposta imunológica por parte da mãe (no 
período de gestação, os mecanismos de resposta pró-
inflamatória diminuíam) 
O feto era considerado como um semi-enxerto, uma vez que tem 
antígenos de origem paterna e materna. 
Grande parte do que se sabe acerca da imunologia materno-fetal 
resulta de estudos concebidos para explicar como o feto e o 
sistema placentário evitam a agressão imunológica por parte da 
mãe. 
Existem, no entanto, evidencias de que a relação imunológica 
entre mãe e feto não se enquadra facilmente no paradigma do 
enxerto. 
Em vez de ser essencialmente destrutiva, e como tal necessitar 
de ser interrompida, a interação imunológica normal entre a mãe 
e tecidos fetais pode servir para promover o crescimento e 
desenvolvimento do feto. 
Para que ocorra um transplante de órgão bem-sucedido é 
necessário que ocorra uma imunossupressão constante, 
entretanto uma gravidez de êxito requer um sistema imunológico 
dinâmico, robusto e responsivo. 
 
A apresentação de antígenos durante gravidez é mais 
semelhante a apresentação de antígenos no ambiente de 
micrometástase tumoral, pois em ambos, há baixos níveis de 
captação de antígeno pelas células dendríticas e uma 
apresentação gradual de antígenos fetais/tumorais aos linfócitos 
T. 
A gravidez possui três estágios imunológicos que correspondem 
aos estágios de desenvolvimento do feto: 
• 1º estágio/trimestre: Implantação do blastocisto e 
placentação (perfil pró-inflamatório é necessário para o 
desenvolvimento do feto); 
• 2º estágio/trimestre: Crescimento fetal (anti-inflamatório); 
• 3º estágio/trimestre: Início do parto (pró-inflamatório). 
INTERFACE MATERNO FETAL – TROFOBLASTO 
As células do trofoblasto tem características imunológicas 
especificas no que se refere à expressão de HLA (quando há 
ativação de HLA, há expressão na célula de moléculas MHC1 e 
MHC2, que apresentam a célula para o TCD8 e TCD4, 
respectivamente). 
O HLA do trofoblasto é diferente do HLA de células de resposta 
imune normal. Elas expressam HLA-C, HLA-G e HLA-E e não as 
moléculas clássicas de histocompatibilidade A, B, DR, DQ e DP, 
o que constitui uma potencial justificativa para a não rejeição 
materno-fetal. Assim, pela mãe e pelo feto terem HLA diferentes, 
não há interação entre elas. Com isso, o perfil ainda é pró-
inflamatório, mas não perde o “controle” disso. 
INTERFACE MATERNO FETAL - CRESCIMENTO CELULAR, 
DIFERENCIAÇÃO E APOPTOSE 
As citocinas produzidas pela mãe podem funcionar como fatores 
de crescimento placentário e limitar a invasão ao trofoblasto 
(para que ele não cresça muito e transforme o ambiente em um 
local ruim para o feto). 
A natureza proliferativa e invasiva do trofoblasto tem que ser 
regulada com precisão, de forma a garantir que o endométrio 
permaneça intacto e não seja invadido pela placenta e o 
trofoblasto em crescimento. 
Esta regulação é, em parte, mediada pela apoptose seletiva de 
células, um processo que não altera a estrutura normal do tecido. 
 
 
 
INTERFACE MATERNO FETAL - COMPONENTES 
CELULARES 
Bastante células T e B, macrófagos, mastócitos e eosinófilos no 
útero humano normal. Eles permanecem inativados até que haja 
um antígeno. 
Contudo, após a implantação, os agregados de células T e B 
desaparecem, os eosinófilos e mastócitos tornam-se raros, e 
existe um claro predomínio das células NK e de macrófagos. 
CÉLULAS NK 
• As células NK constituem 60% a 70% dos linfócitos 
maternos e localizam-se fundamentalmente no epitélio 
glandular do endométrio e em torno das pequenas artérias 
no primeiro trimestre da gestação. 
• As NK de origem materna aumentam em número e 
precedem a implantação durante a fase lútea, diferenciam-
se durante a gravidez e diminuem substancialmente em 
número, quase desaparecendo, no final da gravidez. 
• Citocinas secretadas por NK no endométrio e blastocisto 
são fundamentais para o processo de implantação, como o 
fator estimulador de colônias (CSF-1), o fator inibidor de 
leucemia (LIF) e a Interleucina 1 (IL-1). 
• O CSF-1 é encarregado de intensificar a multiplicação e 
discriminação das células mononucleares, induzindo 
alterações no útero equivalentes a um processo 
inflamatório. 
• O LIF é primordial para a fixação do blastocisto, enquanto a 
IL-1 regula a evolução do mesmo. 
• Assim, a implantação do blastocisto é necessária um perfil 
pró-inflamatório que é alcançado pelas citocinas liberadas 
pelas células NK. 
• O fator de necrose tumoral (TNF) é liberado pelas células 
NK uterinas no começo da gestação. Observou-se seu 
papel na gestação em camundongos e sua relação com: 
o Proteção da mãe contra as células anormais 
fetais; 
o Restrição do trofoblasto à invasão da decídua 
materna; 
o Facilitação da remodelação do tecido requerido 
para acomodação do embrião; 
o Proteção contra transmissão de microorganismos 
da mãe para o feto. 
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• A progesterona pode contribuir para a quimiotaxia de NK, 
através do aumento da expressão de receptores de 
fibronectina. 
• A expressão de níveis elevados receptores inibitórios da 
morte (KIR) constitui o aspecto característico destas células 
NK. Os KIR regulam as células NK para que o perfil pró-
inflamatório não seja tão exacerbado. 
• A forte expressão do HLA-G previne a lise celular mediada 
pelas células NK através da interação entre as células do 
trofoblasto e os KIRs; o resultado desta ligação é a emissão 
de sinais pelos receptores que impedirão que as células NK 
sejam ativadas. 
MACRÓFAGOS 
• O número de macrófagos permanece estável ao longo da 
gravidez, representando 10 a 15% do número total de 
células no endométrio. 
• Há dois tipos: M1 (pró-inflamatório) e M2 (mais anti-
inflamatório). Também chamados de macrófagos da via 
clássica e macrófagos da via alternativa, respectivamente. 
Assim, no 1º e 3º semestre, há predomínio do M1, enquanto 
o M2 predomina no 2º trimestre. 
LINFÓCITOS T 
• Os linfócitos T do útero tem pelo menos, duas funções 
conhecidas. 
o Atividades efetoras/citotóxicas, eliminando 
antígenos nocivos de bactérias e vírus. 
o Regulação das células T define as propriedades 
fundamentais da tolerância imunológica. 
• No interior do útero, as células T podem contribuir para o 
ambiente de imunossupressão local, que permite a 
sobrevivência do feto. 
• No início da gravidez, o número de linfócitos T agregados 
no endométrio diminui e aumenta na decídua a medida que 
a gravidez avança. 
• O linfócito TH1 é pró-inflamatório, o TH2 é anti-inflamatório. 
Os T reguladores regulam as respostas de outros, embora 
tenham perfil mais anti-inflamatório. 
• Verifica-se igualmente, através da expressão de citocinas, 
que os linfócitos T intrauterinos se compõem de diferentes 
fenótipos. 
• As citocinas Th2 (IL-4, Il-10 que são anti-inflamatórias) 
podem diminuir as respostas Th1 (IL-2 e IFN-g que são pró-
inflamatórias), formando um microambiente essencial no 
segundo trimestre para uma boa evolução da gravidez. 
• Além disso, Th2 estimula a produção de fator de 
crescimento transformante beta (TGF-β), uma citocina que 
vaiexercer papel fundamental na imunomodulação e na 
formação da estrutura materno-fetal. 
• No entanto as células Th1 têm um papel essencial para a 
implantação e o desenvolvimento placentário e no trabalho 
de parto com seu perfil pro-inflamatório. 
• O TNFa liberada pelo Th1 está envolvida: 
o No crescimento e diferenciação do trofoblasto, 
o Na produção de outras citocinas com a IL-6 e IL-8 
o Na expressão de moléculas de adesão e de 
metaloproteinases de matriz extracelular. 
• Essas ações podem estar envolvidas no processo de 
trabalho de parto. 
• A oxitocina pode influenciar significativamente na expressão 
do mRNA e liberação tecidual de TNF-a pelas membranas 
fetais na gestação a termo. 
• Assim, no primeiro trimestre os macrófagos, células NK e 
TH1 liberam citocinas e mantém um perfil mais pró 
inflamatório. No segundo trimestre há necessidade de 
diminuir o perfil pró-inflamatório, o TH2 e o Treg liberam IL4 
e IL10 e o perfil é mais anti-inflamatório para que o não haja 
estímulo pró inflamatório exacerbado que pode 
comprometer o desenvolvimento do feto. No 3º trimestre, há 
ativação de macrófago M1 e TH1 liberam TNF alfa que são 
importantes para que haja preparação do mecanismo para o 
parto através de aumento do oxido nítrico e ativação de 
células musculares para que haja ativamente o parto. 
PROGESTERONA 
• A progesterona, de forma particular, contribui para a 
imunomodulação associada à gravidez. 
• Os efeitos imunológicos da progesterona são mediados 
parcialmente, por uma fração de 34 kDa, denominada fator 
bloqueador induzido pela progesterona (PIBF). 
• Este fator, produzido pelas células T ativadas expostas à 
progesterona, afeta os macrófagos e as células NK 
placentárias e, também, as células circulantes. 
• O PIBF é dotado de propriedades imunomoduladoras, tais 
como a capacidade de regular a expressão de perforinas 
pelas células NK. 
• A progesterona no 2º trimestre inibe o perfil pró-inflamatório, 
facilitando o perfil anti-inflamatório nesse trimestre 
• Também afeta o balanço Th1/Th2 através do aumento da 
produção de IL-3, IL-4 e IL-10 e da diminuição da produção 
de IL-12 nos linfócitos e macrófagos 
• A progesterona também faz indução de fator de crescimento 
vascular endotelial (VEGF) e proteína-1 inflamatória de 
macrófagos (MIP-1β), no endométrio que regula a 
permeabilidade placentária e a angiogênesse. 
• Induzas células endometriais a produzirem IL-15 e 
prolactina, que regulam a proliferação das NK, a produção e 
a secreção de citocinas, o que consequentemente induz a 
imunomodulação local. 
TRIPTOFANO 
• É um precursor da serotonina. Quando há um perfil pró-
inflamatório há diminuição da serotonina, pois o triptofano 
forma menos serotonina e forma outros metabólitos. 
• A degradação do triptofano pela enzima indoleamina 2,3 
dioxigenase (IDO) num ambiente inflamatório forma Kyn 
invés de serotonina e leva à supressão de respostas de 
células T. 
 
Três eventos são cruciais para o sucesso da gestação: 
1- A implantação do embrião e a placentação são 
contrabalanceadas pelo processo de tolerância que é 
induzido por fatores fetais e hormônios 
2- Estes recrutam e proliferam células regulatórias e a 
expressão de moléculas regulatórias 
3- A segunda fase termina com o parto. O parto é 
caracterizado por um perfil pro-inflamatório.