doencas autoimunes

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HEMATOPOESE (USP)
É processo responsável pela produção das células presentes no sangue periférico.
As plaquetas atuam na hemostasia primária e como superfícies indutoras da hemostasia secundária.
Vida média:
- plaquetas: 7 dias
- leucócitos: granulócitos (horas) / linfócitos (anos)
- glóbulos vermelhos: 100-120 dias
Células totipotentes indiferenciadas na MO, as células tronco (stem cells) hematopoiéticas são morfologicamente indistintas e apresentam capacidade auto renovação.
A MO é o órgão responsável pela hematopoese. As funções de manutenção e diferenciação das células precursoras é desempenhada por células osteblásticas e endoteliais, que exercem o papel de “nicho” de células tronco. O equilíbrio entre a produção de fatores estimulantes e de fatores inibidores permite evitar expansão inadequada, com depleção das células tronco ou produção insuficiente na MO.
Medula óssea e microambiente medular
Seuqnecia de geração de tecido hematopoiético:
No saco vitelínico, na área mesodérmica do feto denominada AGM (aorta-gonad mesonephros), no fígado, no baço e na MO fetais. Alguns trabalhos recentes tem colocado a placenta como um local de produção de células precursoras durante o estagio AGM até a hematopoese no fígado fetal.
O tecido hematopoiético primitivo é extra embrionário, originando-se nas ilhotas sanguíneas do saco vitelínico, na camada mesodérmica ventral. O estagio embrionários se inicia no 15º dia da gestação e cessa ao redor da 6ºsemana de vida IU.
A fase primitiva da hematopoiese é fornecer oxigênio aos tecidos em rápida expansão. A hematopoiese embrionária é caracterizada pela alta taxa de proliferação e pela ausência do estagio Go, ou de quiescência no ciclo celular. As hemácias circulantes, são em sua maioria, nucleadas e de grande tamanho (VCM > 140) e com hemoglobinas do tipo embrionária em seu interior: Gower I, Gower II e Portland.
A Hb no estagio fetal e a Hb fetal e na vida pós natal e adulta é a HbA.
O principal sitio de hematopoese definitiva no feto é o fígado. Se inica no final do primeiro mês de vida IU, sucedida pelo estagio medular, que começa entre 16º e 18 semanas de gestação. Somente no ultimo mês do desenvolvimento fetal, a MO predomina como sitio de formação.
Ao nascimento, boa parte das cavidades osseas é ocupada pelo tecido medular. Durante a infância, a MO dos ossos mais periféricos passa a ser gradualmente substituída, por gordura, e no adulto 70% do tecido hematopoiético ativo esta localizado nos ossos da pelve, vértebra e esterno (explica os sitos de coleta de bx de MO). Sob condições anormais, como na mielofibrose, os órgãos que tiveram função hematopoiética na vida IU, como o fígado e baço, podem voltar a ter essa função (recapitulação fetal).
As células hematopoiéticas de varias linhagens e maturidade povoam os espaços entre as trabéculas ósseas e os adipócitos. Essas células não estão distribuídas de modo aleatório, mas seguem um arranjo anatômico, com as células mais maduras localizadas próximas aos seios vasculares, permitindo liberação rápida em caso de necessidade e com as células mais imaturas em posição mais profunda.
As células tronco estão localizadas no limite entre a MO e o ossos, em uma região chamada de endósteo, próximas aos seios vasculares. Nessa posição, as células tronco hematopoiéticas (CTH) estão perto de células endoteliais, osteoblastos e osteoclastos. Esse nicho é capaz de manter as CTH em estado quiescente ou permitir sua evolução dentro de linhagens especificas.
As células hematopoiéticas também influenciam as atividades osteoblástica e osteoclástica.
Células hematopoiéticas
Existem 3 compartimentos celulares didaticamente descritos:
1- Compartimento das células tronco hematopoiéticas (CTH): células hematológicas são derivados de uma única célula mãe pluripotente, que é a CTH ou stem cell. Provavelmente essa CTH é derivada de um precursor comum com o sistema vascular, o hemangioblasto. Além de se diferenciar em linhagens mais especializadas, também pode ocorrer migração para outro tecido, apoptose, auto renovação ou manutenção do estado quiescente. Se há perturbação desses mecanismos normais, pode ocorrer transformação maligna.
2- Compartimento de células progenitoras: são obtidas em cultutas de CTH e dão origem a um grupo de células mais maduras, mas ainda morfologicamente indistintas conhecida como UNIDADES FORMADORES DE COLONIAS (UFC), que são irreversivelmente comprometidas com uma linhagem celular.
Na linhagem mieloide o progenitor mais precocemente detectável é o progenitor mieloide comum (PMC) e gerea granulócitos, eritrócitos, monócitos e megacariocitos. O equivalente na linhagem linfoide é o precursor linfoide comum (PLC).
3- Compartimento de células precursoras: é caracterizado pela presença de características morfológicas que permitem sua identificação à mocroscopia ótica. A primeira células reconhecível da linhagem eritroide é o proeritroblasto que se diferencia progressivamente em eritroblasto basófilo, policromático e ortocromático, que com a extrusão do núcleo, se transforma em reticulócito.
A ausência de núcleo, diminui com o consumo de oxigênio e melhora flexibilidade das células eritróides, tornando o transporte de gases mais eficiente. O reticulócito é uma célula precursora já pronta para ser liberada na circulação periférica, retendo remanescentes de RNA no citoplasma, que são reconhecidos em colorações como o azul cesil brilhante. Essas células persistem no sangue periférico por aproximadamente 1 dia, formando após esse período de maturação, os eritrócitos maduros. Em situações de aumento de demanda, como em hemorragias ou hemólise, o numero de reticulócitos na circulação deve aumentar. Se essas mesmas situações permanecerem sustentadas, pode haver liberação de precursores imaturos, como eritroblasto policromático e ortocromático.
Na linhagem granulocítica, a primeira célula a ser reconhecida é o mieloblastos, que progressivamente evolui para promielócito, mielócito, metamielócito, bastonete e segmentados. Essa evolução caracterizada por alterações da forma do núcleo e do conteúdo da quantidade de grânulos. As características dos grânulos permite distinguir em eosinófilo, basófilo e neutrófilo, sendo as ultimas as principais na defesa bacteriana.
Os monócitos presentes no sangue periférico fazem parte do sistema mononuclear-fagocitico, antigamente denominado sistema reticulo endotelial.
O monoblastos é a célula precursora, diferenciando-se em pró-monócitos e monócitos. Após cair na circulação periférica, os monócitos chegam virtualmente nos tecidos e dão origem aos macrófagos, sua forma tecidual. Os macorfagos podem assumir formas e funções de acordo com o órgão: Kupffer no fígado, langerhans na pele e osteoclasto nos ossos.
O megacaritocito da origem às plaquetas. Processo que é caracterizado pela maturação e expansão citoplasmática, com liberação de fragmentos citoplasmáticos na forma de plaquetas. O processo culmina em uma reorganização dos componentes da membrana e do citoesqueleto, dando origem a projeções semelhantes a psudopodes, chamadas de pró plaquetas, as quais desprendem-se do restante do citoplasma. Um megacariócito é capaz de liberar entre 1000 e 3000 plaquetas. As plaquetas são responsáveis por ativação de outras plaquetas e do endotélio vascular.
O processo de formação dos linfócitos é a linfopoese. Todos os linfócitos são derivados do PLC. No organismo estão distribuídos nos órgãos linfoides primários (timo, baço e MO), onde ocorre desenvolvimento sem exposição antigênica, e nos órgãos linfoides secundários (linfonodos, placas de Peyer e anel de Waldeyer), onde os linfócitos estão expostos aos antígenos.
Fatores reguladores da hematopoiese
O principal fator estimulante da linhagem vermelha é a ERITROPOIETINA (EPO), hormônio glicoproteico. Os receptores de EPO esta presentes a partir das células progenitoras de linhagem eritroide e atingem maior concentração nos proeritroblasto. A partir dai, há diminuição d densidade de receptores à medida que célula amadurece, praticemante desaparecendono estagio ortocromático. A EPO é indispensável à proliferação e maturação da linhagem eritroide.
Aproximadamente 90% da síntese de EPO ocorre nas células peritubulares do córtex renal, com pequena quantidade sintetizada pelo fígado. A localização renal da EPO permite concentrar em um único órgão a regulação da massa eritrocitária e do volume plasmático, com manutenção da volemia e da viscosidade sanguínea.
A síntese de EPO é promovida pela hipóxia. Uma enxima sensível a concentração de oxigênio regula a estabilidade de transcrição primário da EPO, o HIH-1alfa. Uma vez hidroxilado o HIF-1alfa liga-se à proteína de Von Hippel-Lindal (VHL), que destina esta molécula à destruição. Sob condições de baixa tensão de O2, a hidroxilase é inativada. Esse mecanismo explica a gênese da eritrocitose em resposta a baixas tensões de O2.
O fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) causa efeitos tanto no numer quanto na função dos neutrófilos. Essa citocina promove a sobrevida e estimula a proliferação e diferenciação de precursos granulocíticos em neutrófilos maduros.
O G-CSF é sintetizado por vários tipos celulares, como fibroblastos, células endoteliais, monócitos e macrófagos.
A linhagem megacariocítica é regulada principalmente pela trombopoetina. Metade da produção dessa citocina é ocalizada no fígado, com rins e músculos sendo responsáveis também por sua produção. O gene responsável pela produção da trmbopoetina esta localizado no cromossomo 3, com anormalidades (inversões e deleções) nesse cromossomo presentes em leucemia megacariocítica e síndromes mieloproliferativas que cursam com trombocitose.
 A produção de trombopoietina é constitucional, e seus níveis séricos são regulados pela extensão em que essa citocina é clareada da circulação por receptores localizados nas plaquetas e megacariocitos. Essa observação explica por que o níveis séricos de trombopoietina são inversamente proporcionais à cotagem plaquetária e ao retardo na recuperação da plaquetopenia, com regime transfusional intensivo após quimio. A expressão de trombopoietina é aumentada em condições inflamatórias crônicas e em algumas neoplasias, explicando a trombocitose e
ventualmente encontrada nessas situações
DOENÇAS AUTOIMUNES
Falta a primeira parte anterior a pg 2676 harisson
IMUNIDDE NA SUPERFICIE DAS MUCOSAS
A mucosa que reveste os tratos respiratório, digestivo e urogenital, conjuntivas oculares, orelha interna e ductos de todas as glândulas exócrinas contem células do sistema imune inato e adaptativo. O tecido linfoide associado a mucosa (MALT) contem 80% de todas as células imunes do corpo e constitui o maior sistema de órgão linfoide dos mamíferos.
MALT tem 3 funções e atua independente dos órgãos do sistema imune:
1- Proteger as mucosas contra patógenos
2- Impedir a captura de antígenos estranhos dos alimentos, microorganismos comensais, patógenos e material particulado presente no ar
3- Prevenir respostas imunes patológicas, no caso de patógenos cruzarem a barreira
MALT contem focos anatomicamente definidos de células imunes nos intestinos, amigdalas, apêndice e áreas peribronquicas, que são locais indutores de respostas imunes da mucosa.
IgA secretora funciona inibindo a aderência bacteriana, a absorção de macromoléculas no intestino, neutralizando vírus e facilitando a eliminação de antígenos no tecido, mediante a ligação IgA e o transporte de imunocomplexos.
Quando a barreira intestinal esta integra, os antígenos não atravessam o epitélio intestinal, ou, na presença de patógeno, uma resposta imune MALT protetora e autolimitada elimina o patógeno. Entretanto, quando essa barreira intestinal se rompe, as respostas imunes aos antígenos da flora comensal podem causar doenças intestinais inflamatórias como a doença de crohn. Resposta imune descontrolada por MALT, a antígenos alimentares como o glúten, podem causar doença celíaca.
MORTE CELULAR PROGRAMADA
O processo de apoptose desemprenha um papel crucial na regulação das respostas imunes normais.
 A maior família conhecida como “receptores de morte” é a do receptor de necrose tumoral (TNF), que envolve a ativação de moléculas da família das caspases, levando à clivagem do DNA e consequente morte celular.
Duas outras vias de morte programada envolve a p53 nuclear na eliminação de células com DNA anormal e o citocromo c mitocondrial, que induz a morte de células danificadas. Diversas doenças humanas resultam de mutações nos genes de apoptose ou estão associadas a essas mutações. Estes incluem mutações nos genes Fas e no ligante Fas em síndromes autoimunes de linfoproliferação, bem como múltiplas associações de mutações em genes de via apoptótica com síndromes malignas.
MECANISMOS DE LESÕES MEDIADAS PELO SISTEMA IMUNE CONTRA MICROORGANISMOS OU TECIDOS DO HOSPEDEIRO
As armas clássicas do sistema imune adapatativo (T e B) entram em contato com outras células (macrófagos, células dendriticas, NK, neutrófilo, basófilo e eosinófilo) e com produtos solúveis (peptídeos microbianos, sistemas do complemento e da coagulação) do sistema inato.
Há 5 fases gerais de defesa do hospedeiro:
1- Migração dos leucócitos para os sítios de localização do antígeno
2- Reconhecimento dos patógenos independente do antígeno, pelos macrófagos e outras células do sistema inato
3- Reconhecimento especifico por células B e T
4- Amplificação da resposta inflamatória com recrutamento de células efetoras específicas e inespecíficas pelos componentes do complemento citocinas, quininas, metabólicos do ácido aracdônico e produtos de mastócitos e basófilos
5- Participação dos linfócitos, macrófagos e neutrófilos na destruição do antígeno com a remoção final dos seus resíduos por fagocitose (por macrófagos ou neutrófilos) ou por mecanismos citotóxicos diretos (envolvendo macrófagos, neutrófilos, DCs e linfócitos)
Em circunstâncias normais, a progressão ordenada das defesas do hospedeiro por meio dessas fases resulta em uma resposta imune e inflamatória bem controlada que protege o hospedeiro contra o antígeno agressor. Todavia, a disfunção de qualquer um dos sistemas de defesa do hospedeiro pode lesionar o tecido do hospedeiro e desenvolver doença clinica.
Além disso, em certos patógenos ou antígenos, a própria resposta imune normal pode contribuir consideravelmente para a lesão tecidual. Por exemplo, as respostas imunológicas e inflamatória do cérebro, como o M. tuberculosis, podem ser responsáveis por grande parte da taxa de morbidade da doença. Além disso, a morbidade associada a certas pneumonias, como a causada pelo Pneumocystis jiroveci (cariini), pode estar associada a infiltrados inflamatórios do que aos efeitos teciduais destrutivos do próprio organismo.
· FORMAÇÃO DE IMUNOCOMPLEXOS
A eliminação de antígenos por meio da formação de imunocomplexos entre antígeno, complemento e anticorpo é um mecanismo altamente eficaz de defesa do hospedeiro. Entretanto, conforme o numero de imunocomplexos formados eles podem ou não levar a lesão das células estranhas ou do hospedeiro. Após a exposição ao antígeno certos tipos de complexos antígeno-anticorpo solúveis circulam livremente e se não forem eliminados pelo sistema reticulo endotelial, poderão depositar-se nas paredes dos vasos e em outros tecidos, como os glomérulos renais, causando síndromes de vasculite ou glomerulonefrite. Deficiências dos componentes da fase inicial da via do complemento esta associadas a eliminação ineficiente dos complexos imunes e da lesão tecidual mediada por estes nas síndromes autoimunes, enquanto as deficiências dos componentes finais da via estão associados à susceptibilidade as infecções recorrentes por Neisseria.
· HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IMEDIATA
As células T auxiliares que direcionam as respostas de IgE contra os alergênicos consistem habitualmente em células T indutoras tipo TH2, que secretam IL-4,IL-5, IL-6, IL-10. Os mastócitos e basófilos possuem receptores de alta afinidade para a porção Fc da IgE. A liberação do mediador é desencadeada pela interação do antígeno (alergênico) com a IgEligada ao receptor Fc, os mediadores liberados são responsáveis pelas alterações fisiopatológicas das doenças alérgicas.
· REAÇÕS CITOTÓXICAS DOS ANTICORPOS
Nesse tipo de lesão imune, os anticorpos fixadores do complemento (de ligação ao C1) contra células ou tecidos normais ou estranhos (IgM, IgG) ligam-se ao complemento por meio da via clássica e dão inicio a uma sequencia de eventos semelhantes aos iniciados pelo depósito de imunocomplexos, resultando em lise celular ou lesão tecidual. Entre os exemplos de reações citotóxicas mediadas por anticorpos, destacam-se a lise dos eritrócitos na Sindrome de Goodpasture com a formação de anticorpos antimembrana basal glomerular e o pênfigo vulgar com anticorpos antiepidérmicos que induzem doença cutânea bolhosa.
· REAÇÕES CLÁSSICAS DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TARDIA
As reações inflamatórias iniciadas por leucócitos mononucleares e não apenas por anticorpos, foram denominadas de reações de hipersensibilidade tardia. O termo tardio tem sido utilizado para diferenciar da resposta celular secundária que aparece de 48-72h após exposição ao antígeno, com resposta de hipersensibilidade imediata geralmente observada 12h após a exposição ao antígeno e iniciada pela liberação de mediadores dos basófilos ou por anticorpos pré formados. Por exemplo, em um individuo previamente infectado por tuberculose, a administração intradérmica de derivado proteico purificado de tuberculina como teste cutâneo desafiador resulta em uma área de pele endurecida em 48-72h, indicando exposição prévia à tuberculose.
Em primeiro lugar, as reações imunes e inflamatórias locais regulam positivamente a expressão das moléculas de adesão das células endoteliais, promovendo o acumulo de leucócitos no local tecidual. Os macrófagos frequentemente sofrem transformação celular epitelóide e fundem-se, formando células gigantes multinucleadas. Esse tipo de infiltrado de células mononucleares é denominado INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA.
Entre os exemplos de doenças nas quais a hipersensibilidade tardia desempenha um papel importante destacam-se:
- As infecções fúngicas: histoplasmose
- Micobacterianas: tuberculose, lepra
- Infecções por clamídias: linfogranuloma venéreo
- Helmintíases: esquistossomose
- Reações a toxinas: beriliose
- Hipersensibilidade a poeira
Além disso, as respostas de hipersensibilidade tardia tem um papel importante na lesão tecidual de doenças autoimunes como a artrite reumatoide, artrite temporal e a granulomatose com poliangite (de Wegener).
Os problemas clínicos que exigem a avaliação da imunidade consistem nas infecções crônicas, infecção recorrente, agentes infecciosos incomuns e algumas síndromes autoimunes.
Os defeitos da imunidade celular resultam geralmente em infecções virais, Micobacterianas e fúngicas. A AIDS é um exemplo clássico e extremo da deficiência da imunidade celular.
As deficiências de anticorpos levam a infecções bacterianas recorrentes, frequentemente por organismos como S. pneumoniae e H. influenzae.
Os distúrbios da função fagocitária manifestam-se como afecções cutâneas recorrentes, muitas vezes causada pelo Staphylococcus aureus.
As deficiências dos componentes iniciais e tardios do complemento estão associadas a fenômenos autoimunes e infecções recorrentes por Neisseria.
· IMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA
A IgIV tem sido utilizada com sucesso para bloquear as células do reticulo-endoteliais e eliminar imunocomplexos em várias citopenias imunes, como a trombocitopenia imune. 
Além disso, a IgIV mostra-se útil na prevenção da lesão tecidual em certas síndromes inflamatórias, como a Doença de Kawasaki, e como terapia de reposição de Ig em certos tipos de deficiência de imunoglobulinas. Além disso, estudos clínicos controlados apoiam o uso de IgIV em pacientes selecionados com a doença do enxerto versus hospedeiro, esclerose múltipla, miastenia gravis, Guillian Barre e polineuropatia desmielinizante crônica.
RESUMO SABISTON SOBRE INICIO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA:
As células TCD4 Tvirgens (células Th0) pode se diferenciar em pelo menos quatro subconjuntos Th diferentes, chamadosTh1 e Th2, Th17 e células T reguladoras (Treg). As células Th1 são responsáveis por direcionar as respostas imunológicas mediadas por células necessárias para a erradicação dos patógenos intracelulares e favorecerem a ativação de macrófagos.
As células Th2 tem sido implicadas na patogênese da atopia e da inflamação alérgica e favorecem o crescimento e diferenciação de células B.
As células Th1 produzem as citocinas pró-inflamatórias potentes, interferon ∂ (IFN-∂) e fatores de necrose tumoral β (TNF-β).
As células Th2 produzem as citocinas IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13.
As ações IL-4, IL-10 e IL-13 são em grande parte anti-inflamatória na natureza.
As ações da IL-6 podem ser tanto pró-inflamatória quanto anti-inflamatória.
As células Th17 produzem várias citocinas, especialmente IL-17A e IL-17F. As duas tendem a ser pró-inflamatórias.
As citocinas produzidas pelo Treg, isto é, o fator transformador de crescimento (TGF-β) e IL-10 são anti-inflamatórios.
Assim, linfócitos Th1 e Th17 são frequentemente considerados pró-inflamatórios, enquanto linfócitos Th2 e Treg são anti-inflamatórios.
As citocinas IL-12 conduzem diferenciação para Th1, IL-4 induz diferenciação para Th2 e TGF-β em combinação com IL-6 promove diferenciação para Th17, porém TGF-β na ausência de IL-6 promove as células precursoras para diferenciarem em Treg.
A ativação do sistema imune inato é desencadeada por um conjunto diversificado de moléculas que indicam a presença de dano ao hospedeiro. O dano poderia vir sob a forma de uma invasão de tecidos do hospedeiro por um micro-organismo patogênico, como também poderia vir sob a forma de trauma ou transformação maligna. As moléculas que sinalizam a presença de algo perigoso compartilham uma série de características bioquímicas reconhecidas e coletivamente são referidas como padrões moleculares associados ao perigo ou dano (DAMPs). Alguns DAMPs são derivados do hospedeiro; os compostos dessa classe são chamados de alarminas. Outros DAMPs são derivados de micro-organismos patogênicos e são chamados de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs).