O Cortisol

Prévia do material em texto

O cortisol
O cortisol é considerado como o principal
glicocorticoide sintetizado pelo
organismo humano. Sua síntese ocorre na
zona fasciculada do córtex da glândula
suprarrenal.
O seu precursor é o colesterol, que é
captado pelas células da zona fasciculada
a partir de receptores para LDL. Ao
adentrar na célula, ele é esterificado e
estocado em vacúolos citoplasmáticos.
O principal estimulante para todo esse
processo é o ACTH produzido pelos
corticotrofos da adeno-hipófise. Esse
hormônio estimula a esterificação do
colesterol por estimular a enzima
esterase de colesterol e inibindo a
colesterol aciltransferase. 
Para o metabolismo do colesterol visando
a produção de cortisol, é necessário que
ele seja transferido para a membrana
interna da mitocôndria e, para isso, há
ação da proteína StAR, que possui sua
transcrição gênica estimulada pelo ACTH.
Na membrana interna da mitocôndria, a
molécula de colesterol sofre clivagem da
sua cadeia lateral e transforma-se em
pregnolona pela ação da enzima
CYP11A1. O restante do processo ocorre
da seguinte maneira:
1.Síntese:
A enzima que encerra o processo de
síntese do cortisol é a 11β-hidroxilase,
que transforma 11-desoxicortisol em
cortisol.
O cortisol apenas sintetizado na zona
fasciculada pois na zona glomerulosa há
ausência de CYP17 e na zona reticular
há ausência de CYP11B1.
Para a produção e liberação de cortisol há
ação do ACTH, que é produzido pelos 
 corticotrofos da adeno-hipófise a
partir de estímulo do CRH produzido no
hipotálamo.
Nos corticotrofos, o CRH liga-se aos
receptores CRH-R1 ou AVPR-3 para
estimular a produção da POMC, que
passa por diversas clivagens até formar o
ACHT, que, por fim, estimula as células
da zona fasciculada a produzirem
cortisol.
O cortisol, quando produzido, ainda pode
atuar como regulador da produção de
ACTH a partir de uma alça longa de
feedback negativo tanto na hipófise
quanto no hipotálamo.
A produção de ACTH é estimulada pelo
ritmo cicardiano pela ação do núcleo
supraquiasmático do hipotálamo sobre
a produção de CRH. O pico do ritmo
cicardiano desse glicocorticoide ocorre em
horários próximos ao despertar (entre
4-6h da manhã). Esse ciclo é dependente
do ciclo dia-noite, do padrão sono-
vigília e do hábito alimentar.
2.Regulação:
O cortisol
O estresse físico e psicológico, febre,
hipotensão arterial e hipoglicemia são
processos que estimulam a síntese e
liberação de cortisol.
Nas células da zona fasciculada, o ACTH
regula a captação das lipoproteínas,
aumentando a transcrição dos genes
dos receptores de lipoproteínas. Ele
também aumenta a síntese de StAR, bem
como aumenta a proliferação das
células dessa zona (atuando como um
hormônio trófico). Logo, a produção
excessiva de ACTH causa hiperplasia
glandular.
Esse processo hiperplásico ocorre a partir
do estímulo à produção de fatores
mitogênicos, fatores angiogênicos e
aumento da expressão dos receptores
de melanocortina 2 (MC2R), que é o
receptor no qual o ACTH liga-se para
produzir todos os seus efeitos na zona
fasciculada. 
Cerca de 80% das concentrações séricas
de cortisol estão ligadas à globulina
transportadora de cortisol (CGB), que é
sintetizada no fígado. O resto do cortisol
está ligado à albumina ou está na forma
livre.
A bioatividade do cortisol é regulada pela
ação das enzimas periféricas 11B-HSD1 e
11B-HSD2. A inativação do hormônio a
partir de sua transformação em cortisona 
é feita pela isoforma 11B-HSD2 no fígado,
rim, colo e glândula salivar.
3.Ações do ACTH:
4.Metabolismo do cortisol:
A 11B-HSD2 também é expressa
juntamente aos receptores de
mineralocorticoides (MR), pois o
cortisol também é capaz de ligar-se a eles,
mas, para prevenir isso, essa isoforma
inativa o glicocorticoide. 
Pessoas com deficiência congênita da
11B-HSD2 são acometidas por excesso
aparente de mineralocorticoide (pois
há grande ativação dos MR pelo cortisol)
com hipopotassemia e hipertensão
arterial (aumento do SRAA).
Já a 11B-HSD1 é expressa no fígado,
testículos, pulmão e tecido adiposo e
atua na redução da cortisona em
cortisol, ou seja, faz o processo inverso
da 11B-HSD2.
 O cortisol e a cortisona são
transformados no fígado em seus
derivados tetrahidro e excretados na
urina conjugados a glicuronídios.
O cortisol age como um
contrarregulador da insulina, ou seja,
tem efeitos opostos aos dela pra proteger
o organismo contra a hipoglicemia. Logo,
ele estimula a gliconeogênese hepática
(a partir do aumento da atuação da
enzima PEPCK) e glicogenólise. 
O cortisol estimula a diferenciação de
adipócitos, pois atua na ativação da
lipase lipoproteica, glierol-3-fosfato
desidrogenase e leptina, o que contribui
para a obesidade visceral. 
5.Ações sistêmicas do cortisol:
a)Metabolismo dos carboidratos:
b)Metabolismo lipídico:
O cortisol
O cortisol inibe a divisão de
queratinócitos, bem como reduz a
presença de ácido hialurônico na derme
e diminui as mitoses epidérmicas.
Devido a isso há presença de estrias
violáceas em pacientes com
hipercortisolismo. 
O cortisol leva a alterações catabólicas no
tecido muscular, com inibição da síntese
proteica e da captação de aminoácidos
(devido ao aumento da gliconeogênese
hepática). Há, então, quando em excesso
desse hormônio, atrofia muscular
mediada pelo sistema ubiquitina-
proteassoma com estímulo de
atrogenes, Além disso, há redução de
IGF-I e aumento da miostatina, que
induz a atrofia muscular. 
O cortisol leva ao estímulo da síntese de
angiotensinogênio, aumenta a TFG e 
 eleva o transporte de sódio no túbulo
proximal. Ademais, por ser capaz de
atuar nos MR, o excesso de cortisol leva
ao aumento da reabsorção de sódio
nas regiões distais do néfron e aumenta
a excreção de potássio. 
c)Pele:
d)Tecido muscular:
e)Rins:
O cortisol causa o aumento da
responsividade aos fatores vasoativos
(como a ANGII e a epinefrina). Isso
ocorre devido o estímulo desse hormônio
no aumento da transcrição dos
receptores desses agentes. O cortisol
também leva ao aumento das
concentrações intracelulares de
cálcio. O excesso de cortisol, devido aos
seus efeitos nos MR, leva à HAS por
saturação da atividade da 11B-HSD2
nesses receptores. Por fim, o cortisol
inibe a síntese de óxido nítrico.
A exposição crônica aos glicocorticoides
leva à osteopenia ou até mesmo à
osteoporose. Isso ocorre devido à
inibição que esses hormônios fazem
direcionada à atuação osteoblástica;
além de inibirem a ação da vitamina D
nos enterócitos (diminuição da absorção
de cálcio no TGI). 
Ademais, os glicocorticoides em excesso
amplificam a ação osteoclástica, pois
diminui os níveis de osteoprotegerina
(enzima que impede a reabsorção óssea) e
aumentam o RANKL (proteína que
incentiva a degradação óssea para
aumento de cálcio no sangue). 
f)Sistema cardiovascular:
g)Ossos: