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LEUCEMIAS AGUDA E CRÔNICA INTRODUÇÃO “Por definição, leucemias são tumores que possuem uma origem na medula óssea e que provocam um acumulo de células brancas doentes na medula óssea.” As células brancas também conhecidas como leucócitos do organismo são as células responsáveis pela defesa, sendo originadas tanto da linhagem linfoide em que se formam os Linfócitos T e os Linfócitos B responsáveis pela resposta imune do organismo, enquanto outros surgem também da linhagem mielóide, a mesma das hemácias, são aquelas do tipo granulocitos como neutrófilos, basófilos e eosinófilos e ainda os monócitos que posteriormente se transformam em macrófagos ao saírem da corrente sanguínea. Entendendo as linhagens, é possível então classificar tipos de leucemias encontradas, assim como suas subdivisões conforme a linhagem célula a ser comprometida: são as leucemias podem ser agudas ou crônicas, assim como podem afetar a linhagem mielóide e a linhagem linfoide de pacientes. Dessa maneira, existem quatro principais tipos de leucemias. I – Leucemia Linfóide Aguda (crianças) ou LLA II. Leucemia Mielóide Aguda (adultos) ou LMA III. Leucemia Linfóide Crônica (idosos) ou LLC IV. Leucemia Mielóide Crônica ou LMC ENTENDENDO AS LEUCEMIAS... As leucemias são um tipo de câncer e assim como qualquer tipo de neoplasia, apresentam um fator genético bastante presente, não sendo diferente na leucemia, que em outras palavras, consistem em uma neoplasia da linhagem branca do sangue, dos leucócitos. Dessa maneira, ocorre uma mutação genética de qualquer tipo que leva a produção de genes oncológicos que levam a produção de células defeituosas leucocitárias, que então se multiplicam e formam o quadro de leucemia. Em outras palavras, uma mutação genética ocorre dentro de cromossomos responsáveis pela expressão de genes em que irão estimular a produção de células brancas leucócito pela medula óssea. Uma alteração mutante faz com que a expressão de genes não ocorra corretamente, sendo logo expressado onco-genes que levam a medula óssea a fazer a produção de células danificadas que se multiplicam ao longo do processo de produção, originando a leucemia. Quanto a diferenciação em aguda e crônica se dá pelo fato de quais são as células que são afetadas dentro linhagens, independentemente de quais sejam aquelas linhagens em questão: as leucemias agudas são aquelas em que células afetadas são as células jovens, os BLASTOS, que não possui função nenhuma dentro do sistema imune ao não ser levar a produção de células maduras. Essas leucemias agudas são mais jovens devido ao acumulo de células sem função no organismo, que não produzem células maduras. Já as leucemias crônicas são aquelas que duram por mais tempo, em que o paciente consegue conviver mais, sendo menos graves, que afetam as células maduras da linhagem que apesar de serem células doentes ou defeituosas, ainda podem possuir alguma função relevante para o organismo e não são apenas células acumuladas e descartáveis que só servem para gerar doenças como no caso dos Blastos que são afetados na leucemia aguda. LEUCEMIAS AGUDAS: LLA E LMA Na Leucemia Aguda, denominada justamente de Aguda ao afetar as células bebes da linhagem mielóide ou linfoide do organismo, faz com que se tenha um acumulo células das células jovens, em detrimento de células maduras, tendo o acumulo de células sem funções, que causam doenças, não produzem células maduras, por isso é mais grave. Os sintomas e manifestações clínicas começam aparecer conforme o evoluir da doença e acumulo de blastos bebes dentro da medula. Inicialmente se tem a presença de um quadro de febre causado pela produção dessas células. Com o passar do tempo, o acumulo celular passa a ser tão intenso que provoca uma ocupação da medula gigantesca fazendo com que não tenha mais espaço para produção de novas células comuns da medula como hemácias, plaqueta e também leucócitos normais, ocorre um quadro típico de pancitopenia. Nesse momento, o paciente ainda crianças possui anemia, equimoses e dores ósseas características de um quadro de leucemia, principalmente linfoide. Em um segundo momento, esses blastos muito elevados na medula óssea, começam a sair e cair no sangue ou nas corrente sanguínea. Nesse momento, pode-se ocorrer no hemograma um aumento da quantidade de leucócitos, em nomes técnicos, uma leucocitose por blastos em que essa pessoa passa a ter ao mesmo tempo, anemia, quedas nas plaquetas e leucocitose por blastos com números grandes como 100.000 blastos por mm cúbico, sendo que o normal é de no máximo 11.000. Lembrando que pessoas normais não possuem blastos no sangue de maneira nenhuma. Essa elevada quantidade de células no sangue, torna esse sangue mais espesso provocando um fenômeno chamado de Leucostase em que se tem cefaléia, dispneia por causar uma maior dificuldade nas trocas gasosas pulmonares nos alvéolos capilares. Mas nada que não possa piorar, esses blastos bebes em alta quantidade no sangue começam a invadir o tecidos causando sintomas diversos em inúmeros órgãos: hepatoesplenomegalia, linfonodomegalia, além de lesões cutâneas, aumento da orbita ocular, aumento das gengivas, lesões no SNC e até em testículos. O diagnóstico definitivo é feito identificando a presença de blastos na MO por meio da biopsia ou do aspirado como se fosse um mielograma da medula em que se tiver mais de 20% do total de células forem blastos, é diagnostico final de Leucemia. O tipo de blastos, se pertencente a linhagem mielóide ou a linhagem linfoide indicará qual leucemia o paciente possui, sendo LLA ou LMA. Lembrando que todos os seres humanos possuem blastos na medula, mas não em grandes quantidades, quem tem grande quantidade na medula é leucemia. E quem tem no sangue, é leucemia. Lembrando que mesmo que o paciente possua um quadro de Leucocitose com aumento dos blastos sérico, ele possui uma suscetibilidade para infecções oportunistas já que os blastos não possuem funções imunes como possuem essas células maduras. É muito comum de ocorrer infecções em pacientes com leucemia, principalmente apresentando um quadro de febre. LEUCEMIA MEILÓIDE AGUDA (LMA) O quadro clínico da LMA segue os padrões das leucemias com a presença de anemia tendo palidez e mucosas pouco coradas, plaquetopenia com aparecimento de equimoses e petéquias, pode apresentar febre pela leucopenia, além de sinais de Leucostase como hepatoesplenomegalia, além de feridas na pele, orbita ocular e no SNC. Esse quadro é o quadro geral de casos de leucemia. No quadro clínico mais específico da LMA que diferencia dos quadros de LLA é primeiramente a faixa etária em que ocorre, sendo a LMA mais comum em adultos, enquanto a LLA é o tipo de Leucemia mais comum em crianças. Nessas leucemias, depende muito de onde ocorreu o processo, ou seja, em quais locais da linhagem mielóide, podendo ter a variação dos sintomas: M2: Cloroma (massa tumoral que afeta a orbita ocular) M3: CIVD (sangramento total) M4 e M5: hiperplasia gengival mais comum de ocorrer. Esses sintomas são comumente encontrados na LMA, mas que não indicam o fechamento do diagnóstico para LMA já que os sintomas podem ser mais comuns em algum tipo de Leucemia Aguda, mas não exclusivamente. Para fecharmos um diagnóstico de LMA é apenas pesquisando na MO qual os blastos que se encontram aumentados: MORFOLOGIA – Bastonetes de Auer CITOQUÍMICA – Mieloperoxidase (coloração) IMUNOFENOTIPAGEM – CD 3334-1413 CITOGENÉTICA – cariótipo ou FISH (translocação) OBS: é comum de aparecer aumento de mieloblastos com o quadro de hiperplasia gengival, gengivorragia e febre não muito elevada. Lembrando sempre que não é comum de se aparecer blastos no sangue, e a quantidade de blastos na medula óssea não ultrapassam20% do total de células. Assim como quadro de anemia, plaquetopenia mas com leucocitose é indicativo de suspeita de leucemia aguda principalmente em pacientes mais adultos. O tratamento específico da LMA é por meio quimioterapia assim como a grande maioria das neoplasias, tendo uma exceção no subtipo M3 que se realiza ácido transretinoico ou ATRA. Lembrando que a quimioterapia provoca quadro de pancitopenia por destruir as células tumorais claro, mas destrói também células com elevada capacidade de serem multiplicadas como as próprias células hematológicas das hemácias e plaquetas. O tratamento de suporte visa exatamente corrigir quadros de pancitopenia: iniciando pela anemia, em pacientes com leucemia é aconselhável manter os valores de Hb maiores do que 6-7 sendo em cardiopatas, maiores do que 8-9. As doses de hemácias geralmente são 1 CHA = 1,0 Hb, ou seja, 1 concentrado de hemácias são iguais a 1 ponto de Hb mais alto. A plaquetopenia é corrigida também, principalmente caso de queda muito acentuada das plaquetas, por meio de um esquema de 1U para 10 kg do paciente, segundo for essa necessidade: < 10.000 = SEMPRE TRANSFUNDIR; < 20.000 = SE FEBRE OU INFECÇÃO; < 50.000 = SE SANGRAMENTO ATIVO; A leucopenia merece atenção especial, sendo a principal e mais grave alteração a neutropenia febril em que o doente possui uma queda acentuada nos valores de neutrófilos e um quadro associado de febre: os neutrófilos ficam menor do que 500/mm3 com 1 pico de febre maior do que 38º C por mais de 1 hora. Esses quadros de neutropenia são de certa forma, extremamente graves. A gravidade do quadro de neutropenia febril ocorre devido ao paciente apresentar um quadro de infecção mostrado pela febre, mas que não apresenta uma reação imune bem estabelecida, formando aglomerados de células que levam a identificação do local da infecção. É o que ocorre casos de pacientes com pneumonia por exemplo, não ocorre a formação de consolidações nos pulmões que evidenciam os neutrófilos brigando contra a bactéria. A neutropenia febril evidencia uma infecção silenciosa e não rastreavel e que dificulta muito o diagnóstico de saber onde está tendo a infecção. É por esse motivo que o tratamento inicial é colher cultura de qualquer porção do corpo em que se tem uma suspeita maior de infecção na tentativa de encontrar a bactéria ou o causador da infecção e de primeiro momento já realizar administração de antibiótico para bactérias gram negativa como as Pseudomonas ssp que são as responsáveis por ter quadros mais graves de infecção sendo a droga escolhida o Cefepime. I. CULTURA + ATB X PSEUDOMONAS = CEFEPIME IV II. ATB X GRAM POSITIVAS = VANCOMICINA IV III. NÃO MELHORA APÓS 4 A 7 DIAS = ANTIFÚNGICOS IV Todos esses três passos citados anteriormente para que se tenha administração dos medicamentos é realizado dentro do ambiente hospitalar via intravenosa, sendo necessário a internação do paciente. Em casos mais leves, pode-se ter opção do tratamento ambulatorial, com expectativa de se ter aumento dos neutrófilos em até 7 dias, sem sintomas de disfunção orgânica ou do TGI. I. CIPROFLOXACINA + AMOXICILINA/CLAVULANATO VO. Lembrando que os quadros de pancitopenia podem ser um resultado propriamente dito da própria leucemia, mas em pacientes que realizam a quimioterapia que é tratamento especifico para LMA pode-se apresentar como um desses efeitos colaterais, a própria pancitopenia. É necessário que se realize juntamente com a quimioterapia, transfusão de hemocomponentes, assim como manutenção dos níveis normais dessas células, evitando novos sintomas. SÍNDROME DA LISE TUMORAL A síndrome da lise tumoral é um dos efeitos da realização da quimioterapia, que se obtiver sucesso, promovem uma destruição das células tumorais em massa. No entanto, a destruição dessas células em massa faz com que se tenha a liberação enorme de conteúdo intracelular, levando logo a consequências graves para o organismo que devem ser tratadas. Lembrando que é uma emergência oncológica. A primeira complicação é a HIPERCALEMIA que ocorre por aumento dos níveis séricos de potássio por conta de ter o potássio abundantemente na células, e após ocorrer essa destruição, o potássio é liberado na corrente sanguínea e é a complicação mais grave que pode levar a arritmias, dor no peito, alteração dos batimentos cardíacos e fraqueza. A segunda complicação é o aumento do fosfato também pelo mesmo mecanismo da hipercalcemia devido ocorrer a destruição celular. A HIPERFOSATEMIA leva ao consumo de cálcio, já que o fosfato se liga ao cálcio facilmente, logo ocorrer uma HIPOCALCEMIA acentuada e formação ainda de compostos de Fosfato de Cálcio que podem causar um acumulo no sangue e nefropatias, assim como cálculos dos rins ou pedra nos rins. A terceira complicação é o aumento do ácido úrico sérico por destruição intensa de DNA celular podendo levar aos quadros de gota, uricemia elevada e nefropatia também e dessa forma, prejudicar ainda mais o paciente. Recomenda se o uso de Alopurinol em pacientes que irão iniciar esses tratamentos quimioterápicos para evitar uricemia. O tratamento para todas essas complicações é hidratação a fim de promover um aumento do fluxo renal, liberando maiores quantidades de potássio na urina, assim como ter uma profilaxia para cálculos renais e nefropatias, sendo a hidratação inclusive uma das melhores formas de evitar a formação de cálculos renais, assim como a uricemia junto com uso de Alopurinol. LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA – LLA É o câncer mais comum das crianças, entre todos os tipos de câncer existentes. Dentro da própria linhagem linfoide é mais comum de ocorrer nos Linfócitos B, assim como os casos de Linfomas. Apresentam inúmeros subtipos como os subtipos T, L1, L2 e L3, sendo o T comum da linhagem do Linfócito T, enquanto o L1 dos linfócitos B com maiores prognósticos de cura, ocorrendo mais em crianças. Apresentação clássica de leucemia também ocorre nesses casos de LLA com uma pancitopenia, que leva aos sintomas de Astenia por conta da anemia, febre por conta também da leucopenia, equimose e petéquias por conta da queda das plaquetas. Posteriormente os blastos entram corrente sanguínea e se acumulam, causando a Leucostase, tendo a elevação da viscosidade sanguínea que pode gerar quadro de hepatoesplenomegalia, cefaléia, dispneia e lesões pele, orbita ocular e gengivorragia ou hiperplasia gengival que são mais frequentes na LMA. Na apresentação clínica especifica da LLA é comum de se ter o aparecimento de dor óssea, principalmente crianças reclamando de dor em articulações ou dores nos ossos, já os Linfócitos T possuem uma afinidade muito grande com linfonodos, ocorrendo nesses causos linfonodomegalia, e maiores acometimentos do SNC e dos testículos, o que não ocorre com frequência na LMA. Para curiosidade, é comum de se realizar quimioterapia intratecal no SNC injetando direto no líquor para evitar recidivas desse tumor no SNC. O diagnóstico é feito a partir de estudo da medula feito por meio do mielograma da medula, tendo a contagem >> 20% de blastos na composição. Lembrando que os diagnósticos de câncer são confirmados apenas que se tenha prova histopatológica. MORFOLOGIA – .... CITOQUÍMICA – PAS (Ácido Periódico de Schiff) (coloração) IMUNOFENOTIPAGEM – CD 10, 19, 20 (B) – CD 3, 7 (T) CITOGENÉTICA – cariótipo ou FISH O tratamento é o mesmo da LMA, com quimioterapia em tratamento especifico e medidas de suporte para quedas nos glóbulos vermelhos e plaquetas, com atenção especial para neutropenia febril e síndrome da lise tumoral em que pode ocorrer na quimioterapia. Uma quimioterapia mais direcionada ocorre nesses casos no SNC principalmente pelos Linfócitos acometerem essa região mais do que nos quadros agudosde LMA que é a quimioterapia intratecal com quimioterápicos administrados diretamente no líquor cerebral. LEUCEMIAS CRÔNICAS: LMC E LLC As leucemias crônicas seguem as mesmas definições uma leucemia em geral, ocorrendo aumento de células brancas na medula óssea e no sangue devido a presença de tumor na medula óssea. No entanto, nesses casos se encontra um aumento dos valores de células adultas, sejam da linhagem mielóide como da linhagem linfoide, de células maduras e não mais células jovens como antigamente. É comum nesses casos ocorrerem aumento também célula de outras linhagens como hemácias ou glóbulos vermelho e de plaquetas também. Não é comum de ocorre aumento das hemácias, inclusive, sendo raro e quase não ocorre. Nesses casos, as manifestações clínicas e evolução doença são mais brandas e mais arrastadas já que as células muito produzidas são células adultas que possuem uma função de resposta imune muito bem estabelecida. Nesses casos, o processo fisiopatológico se mantém o mesmo, com uma produção aumentada de leucócitos, mas que nesses casos são adultos. Esses leucócitos vão para o sangue, dessa vez, com maior facilidade, já que o local ideal deles não é na medula óssea mas sim no sangue, ocorre o processo de leucemizaçao no sangue. Nesse momento, o paciente apresentará quadro de LEUCOCITOSE, MAS DIFERENTEMENTE DAS AGUDAS, DE CÉLULAS VELHAS/MADURAS como células Linfócitos T ou Linfócitos B, eosinófilos, basófilos e de neutrófilos. E não mais de blastos. Se essa contagem for extremamente exagerada, as células adultas irão se acumular excessivamente no sangue, tendo o sangue se tornado mais viscoso e podendo gerar quadros de cefaléia e dispneia. Assim como posteriormente ocorre uma infiltração tecidual dos leucócitos velhos provocando os sintomas de hepatoesplenomegalia, sintomas na pele e nas gengivas, aumento dos linfonodos, acometimento dos SNC e dos testículos e assim por diante. A diferença agora será novamente entre as linhagens tipo mielóide e linfoide, tendo o acumulo de diferentes células maduras e não mais de blastos que podem configurar esse quadro de Leucemia Mielóide Crônica ou LMC ou quadros de Leucemia Linfóide Crônica ou LLC. LEUCOMETRIA DIFERENCIAL Desvio para esquerda: utiliza esse termo médico quando ocorre quadros de infecções recentes em que se tem um aumento dos neutrófilos jovens no sangue para combater uma infecção inicialmente. Em outras palavras, o corpo já mandou todas as células neutrófilos adultos e precisa de mais ajuda na guerra, então manda os jovens também. Desvio para direita: ocorre em fases que são mais tardias de infecções graves, em que os jovens já amadureceram e se tornaram adultos, sendo nesses casos, possível observar um aumento exagerado de neutrófilos segmentados, e não de bastonetes e neutrófilos mais jovens. LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC) Como o próprio nome já diz, ocorre o acumulo de células do sistema imune especificamente da linhagem mielóide nas fases adultas. Sendo as principais células granulocitos como basófilos, eosinófilos e neutrófilos. Assim como todos os casos de câncer, é necessário ocorrer mutações genéticas para que seja possível posteriormente ocorrer as diferenças encontradas. No caso da LMC, existe uma mutação específica como causa principal que é uma translocação entre os genes 9 e 22 como se trocassem os braços dos cromossomos e produzissem um cromossomo com genes novos ligados entre si pertencentes esses dois cromossomos em especial. Esse cromossomo formado é denominado de Cromossomo Philadelphia. Essa translocação gera a produção de um novo gene que é responsável por transcrever a expressão de uma proteína que não existe naturalmente, a Tirosina Quinase, sendo a responsável pela proliferação e aumento da leucocitose que é encontrada na LMC. Pensando nesse mecanismo, o tratamento atual visa justamente impedir a atuação dessa proteína a fim de evitar a leucocitose e todos os sintomas da LMC. Como já dito ocorre nas leucemias crônicas um aumento das células adultas, no caso da linhagem mielóide ocorre o aumento obviamente dos granulocitos, tendo destaque o aumento dos basófilos que é muito especifico para casos de LMC. Aumentam também os neutrófilos e eosinófilos que são menos específicos, assim como plaquetas. No entanto, como se pode diferenciar um quadro em que se tem uma leucocitose mielóide de um caso infeccioso em que também se tem leucocitose? É necessário dosar uma proteína denominada Fosfatase Leucocitária responsável por estimular a produção de granulocitos para combate de infecções, mas no caso de leucemia em que essa produção aumentada se dá pelo tumor, essa enzima estará baixa o que não ocorre em casos de infecções em que ela encontra se muito elevada preparando as células para a guerra. Em casos que não configura leucemia com leucocitose chama- se de REAÇÃO LEUCEMÓIDE. (Questão observar ocorre um aumento de todas as células da linhagem mielóide menos de hemácias, mas de basófilos, eosinófilos e neutrófilos) Assim como ocorre nas outras leucemias, o aumento célula no sangue exageradamente pode provocar um aumento da viscosidade sanguínea, gerando uma Leucostase. Além de ocorrer aumento das plaquetas, uma plaquetose, o que não ocorre nas leucemias agudas, aumentando as chances de formação de trombos, ocorrendo a trombocitose. E as células da linhagem adulta mielóide possuem uma atração pelo baço, podendo ser uma causa de esplenomegalia os quadros de LMC. O diagnóstico é feito procurando na medula óssea ou ainda no sangue periférico a presença do gene BCR/ABL formado pela translocação do cromossomos 9 e 22 ou ainda próprio cromossomo Philadelphia. Não é necessário ia na medula apenas já que o sangue possui a presença das células mais adultas com maior facilidade do que nas leucemias agudas. Logicamente, esse paciente consegue conviver com a LMC durante a vida toda, já que possui células funcionais com um número elevado no sangue, sendo o fenômeno próprio de Leucostase não tão comum assim de ocorrer. Então os pacientes permanecem durantes anos, pouco possuem as infecções e seguem a vida normalmente, talvez com uma discreta esplenomegalia. No entanto, o maior problema da LMC é se ocorre quadro de mutação adicional na medula óssea que venha causar agudização da LMC denominada crise blástica em que o paciente começa a ter um aumento também de blastos e a taxa de mortalidade aumenta consideravelmente, em que a maioria dos pacientes acabam vindo a falecer. É por esse motivo, ser necessário o tratamento mesmo que o paciente possua uma ótima convivência com a doença a fim de prevenir que possíveis novas mutações levem então a piora do quadro e morte. O tratamento é feito utilizando fármacos que inibem a ação da Tirosina Quinase e em caso mais grave que o paciente não responde mais a esse tipo de tratamento farmacológico é indicado o transplante de medula óssea. LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA OU LLC É a Leucemia típica do idoso, que vem se tornando a mais comum do ocidente segundo a Sociedade Europeia. Nesse caso ocorre mais predominância na linhagem Linfócito B do que do Linfócito T, que serão produzidos linfócitos tipo modificados e mutantes que irão perder sua função defesa como se fossem células jovens. Esses linfócitos passam a expressarem diferente CD, sendo o principal o CD5. Os Linfócitos B são aqueles responsáveis pela produção de anticorpos ou também denominados de imunoglobulinas gama. Para que esses linfócitos B consigam produzir esses anticorpos, eles se modificam em plasmócitos, sendo essa a fase afetada quando os linfócitos B são modificados nos casos de LLC, perdendo a capacidade de modificarem em plasmócitos e produzirem anticorpos. Nas manifestações clinicas irá ocorrer um aumentologico dos leucócitos, mas nesse caso em especial, ocorrerá um aumento dos valores dos Linfócitos gerando um quadro de Linfocitose. Ocorrerá diminuição da expressão anticorpos denominado hipogamaglobulinemia, além de aumento do linfonodos (linfonodomegalia) e em alguns casos podem o ocorrer uma anemia e plaquetopenia mais grave. O diagnóstico é feito avaliando a presença de linfócitos no sangue caracterizando uma Linfocitose com valores acima de 5000 células /mm3 + a presença de Linfócitos B CD5 no exame da citometria de fluxo que irá identificar a presença de CD como feito em todos os diagnósticos de leucemia até então. Sendo a pesquisa feita por meio da coleta de SANGUE PERIFÉRICO E NÃO DE MO. “Essa Imunofenotipagem por citometria de fluxo é um tipo de ferramenta diagnóstica para avaliação de populações celulares normais e neoplásicas, realizada por meio da incubação das células com anticorpos conjugados a fluorocromos, que permite identificar assim de caracterizar diferentes populações celulares.” O tratamento é realizado pesquisando as mutações que se encontram naquele determinado paciente utilizando uma forma de tratamento mais personalizado conforme forem as mutações e as necessidades do paciente: podendo ser utilizado Ibrutinibe, Ventoclax, Clorambucil, sendo todos quimioterápicos importantes.
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