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ABERTURA 2 – ADIPUS NA ACADEMIA OBJETIVOS: 1) Descrever o Ciclo de Krebs dentro da mitocôndria. 2) Definir unidade motora, explicar o mecanismo da contração muscular e enfatizar o papel do Cálcio (Ca²+). 3) Descrever o processo de GLICÓLISE AERÓBICA. RESOLUÇÃO: 1) Descrever o Ciclo de Krebs dentro da mitocôndria. - Piruvato (Proveniente da glicose) --) Origina o radical acetil presente na acetil-CoA mitocondrial - O Ciclo de Krebs ocorre na Matriz Mitocondrial e somente a respiração ocorre nas Cristas Mitocondriais - Glicose e aminoácidos --) Produzem piruvato e acetil-CoA --) Ao serem degradados - acetil-CoA: constitui o ponto de convergência do metabolismo degradativo de carboidratos, aminoácidos e ácidos graxos. - acetil-CoA --) Será oxidado a CO2 pelo Ciclo de Krebs, com a concomitante produção de coenzimas reduzidas. Reações do Ciclo de Krebs - Início: Condensação do acetil-CoA e oxaloacetato --) Formação do citrato (Reação catalisada pelo citrato sintase) - Citrato é isomerizado a isocitrato (ação da aconitase) com a formação intermediária de cis-aconitato. - A isocitrato desidrogenase promove a oxidação de isocitrato a alfa-cetoglutarato --) Redução de NAD+ e liberação de CO2. - O alfa-cetoglutarato é então transformado a succinil-CoA (Reação catalisada pelo complexo alfa-cetoglutarato desidrogenase – complexo enzimático com mecanismo de reação semelhante ao complexo piruvato desidrogenase) - Complexo alfa-cetoglutarato desidrogenase e piruvato desidrogenase: ambos são um processo de descarboxilação oxidativa de um alfa-cetoácido (piruvato ou alfa- cetoglutarato) --) Redução de NAD+ e ligação do radical remanescente (acetil ou succinil) à coenzima A + TPP (ácido lipóico) e FAD. --) Reação que libera CO2 e reduz NAD+ - Succinil-CoA sintease catalisa a transformação de succinil-CoA a succinato --) Reação que forma GTP (guanosina trifosfato) a partir de GDP (guanosina difosfato) e Pi. ▪ GTP tem mesmo nível energético do ATP --) Formação GTP = Formação ATP ▪ Pode haver transferência de um grupo fosfato do GTP ao ADP para formar ATP ou vice-versa. - O succinato é oxidado a fumarato pela succinato desidrogenase --) FAD é reduzido a FADH2. ** A succinato desidrogenase é a única enzima do ciclo de Krebs que é parte integrante da membrana interna da mitocôndria. - O fumarato é hidratado a malato pela fumarase. - A malato desidrogenase oxida o malato a oxaloacerato --) Reduzindo NAD+ e fechando o ciclo. - Via eminentemente oxidativa para o acetil-CoA: os átomos de carbono do seu radical acetil são estequiometricamente convertidos a CO2, e em paralelo a esta oxidação são reduzidos 3NAD+ e 1 FAD. - A maior parte das reações é reversível O ciclo de Krebs depende da cadeia de transporte de elétrons para a reoxidação de coenzimas - Embora o ciclo de Krebs produza diretamente apenas 1 ATP, contribui para a formação de grande parte do ATP produzido pela célula, pois a energia da oxidação da acetil-CoA é conservada sob a forma de coenzimas reduzidas, e posteriormente, usada para síntese de ATP. - A oxidação das coenzimas é obrigatoriamente feita pela cadeia de elétrons, e portanto, o ciclo de Krebs, assim como a conversão de piruvato a acetil-CoA, só pode funcionar em condições aeróbias, ao contrário da glicólise. Função anabólica do ciclo de Krebs A redução de coenzimas não é a única função do ciclo de Krebs - Compostos intermediários do ciclo de Krebs podem ser utilizados como precursosres em vias biossintéticas: oxaloacetato e alfa-cetoglutarato formam --) asparato e glutamato (respectivamente) - Ex: Succinil-CoA é precursora do grupo heme - A eventual retiradas desses compostos, pode ser compensada por reações que permitem restabelecer o seu nível. (Reações anapleróticas) Ciclo do Glioxilato O ciclo do glioxilato permite a síntese de glicose a partir de acetil-CoA - Encontrado nos vegetais e em algumas bactérias (Via alternativa de metabolismo do acetil-CoA --) Ciclo do Glioxilato (Permite a produção líquida de intermediários do ciclo a partir do acetil-CoA. - Conta com a participação de enzimas do ciclo de Krebs + isocitrato liase e malato sintase (enzimas ausentes de tecidos animais) - Enzimas isocitrato liase e malato sintase --) Permitem a síntese líquida de malato e, portanto, de oxalacetato a partir do acetil-CoA. - Ciclo particularmente ativo em sementes em germinação (Transformação de reservas lipídicas em glicose --) Precursor da celulose) e bactérias (Possibilita crescerem em meios contendo apenas ácidos graxos como fonte de carbonos). 2) Definir unidade motora, explicar o mecanismo da contração muscular e enfatizar o papel do Cálcio (Ca²+). Unidade motora é composta por um único neurônio motor alfa e todas as fibras musculares que ele inerva. Substâncias químicas especializadas são liberadas pelo neurônio motor em resposta a um impulso nervoso. União entre um moto-neurônio com todas as fibras musculares que ele inerva. Fibra do Músculo Esquelético Os músculos são compostos de inúmeras fibras, com diâmetro de 10 a 80 micrômeros. Cada uma dessas fibras é formada por substâncias sucessivamente ainda menores. Na maioria dos músculos esqueléticos, cada fibra se prolonga por todo o comprimento do músculo. A maioria é inervada por uma terminação nervosa, situada perto do meio da fibra. O sarcolema é a membrana delgada que reveste a fibra muscular esquelética - O sarcolema é a membrana celular da fibra muscular. - Em cada extremidade da fibra muscular, essa camada superficial do sarcolema funde-se com uma fibra do tendão. - As fibras do tendão, por sua vez, se agrupam em feixes para formar os tendões dos músculos que depois ligam os músculos aos ossos. Miofibrilas são compostas por filamentos de Actina e Miosina - Cada fibra muscular contém centenas de milhares de miofibrilas - Cada miofibrila é composta por 1.500 filamentos de miosina adjacentes e 3.000 filamentos de actina (Longas moléculas de proteínas polimerizadas responsáveis pelas contrações reais musculares). --) Pode ser visto no corte longitudinal da micrografia eletrônica. - Os filamentos mais espessos são miosina e os filamentos mais finos são actina. - Os filamentos de miosina e actina estão parcialmente interdigitados, fazendo com que a miofibrila alterne faixas claras e escuras. --) As faixas claras (Faixa I) somente contém filamentos de actina e as escuras (Faixa A), de miosina. As faixas dão aos músculos esqueléticos e cardíacos sua aparência estriada. - Pontes cruzadas --) Projeções dos filamentos de miosina - As interações entre os filamentos de actina e as pontes cruzadas --) Causam as contrações musculares. - As extremidades dos filamentos de actina estão ligadas ao disco Z. Filamento espesso: miosina/ Filamento fino: actina Disco Z --) Composto por proteína filamentosa diferente dos filamentos de actina e miosina --) Cruza transversalmente toda a miofibrila e igualmente de forma transversa de miofibrila para miofibrila, conectando as miofibrilas umas às outras, por toda a fibra muscular. O segmento da miofibrila (ou de toda fibra muscular) situado entre dois discos Z sucessivos é referido como SARCÔMERO. Sarcômero contraído --) 2 micrômeros --) actina se sobrepõe à miosina. Moléculas filamentosas de titina mantêm os filamentos de miosina em seus lugares - O posicionamento lado a lado dos filamentos de miosina e actina é mantido por meio de um grande número de moléculas filamentares da proteína chamada de TITINA. - TITINA: maior molécula de proteína no corpo/ flexível/ Extremidade da molécula de tinina é elástica, estando afixada no disco Z, atuando como mola e variando seu comprimento conforme o sarcômero contrai e relaxa./ Cada molécula de titina se estende do disco Z até a linha M. O sarcoplasmaé o líquido intracelular entre as miofibrilas - Os espações entre as miofibrilas são preenchidos pelo líquido intracelular = SARCOPLASMA (Abundância de K, Mg, e P, enzimas proteicas) - Número imenso de mitocôndrias (paralelas às miofibrilas) - Mitocôndrias: fornecem às miofibrilas --) grande quantidade de energia (ATP) --) formado pelas mitocôndrias O retículo sarcoplasmático é o retículo endoplasmático especializado do músculo esquelético - Se encontra no sarcoplasma, circunda as miofibrilas de cada fibra muscular --) retículo extenso --) RETÍCULO SARCOPLASMÁTICO - Organização especial --) Importante para regular o armazenamento, a liberação e a recaptação de cálcio, e portanto, a contração muscular. - Os tipos de fibras musculares com contração muito rápida apresentam retículos sarcoplasmáticos especialmente muito extensos. MECANISMO GERAL DA CONTRAÇÃO MUSCULAR O início e a execução da contração muscular ocorrem nas seguintes etapas: 1. Os potenciais de ação cursam pelo nervo motor até suas terminações nas fibras musculares. 2. Em cada terminação, o nervo secreta pequena quantidade da substância neurotransmissora acetilcolina. 3. A acetilcolina age em área local da membrana da fibra muscular para abrir múltiplos canais de cátion, “regulados pela acetilcolina” por meio de moléculas de proteína que flutuam na membrana. 4. A abertura dos canais regulados pela acetilcolina permite a difusão de grande quantidade de íons sódio para o lado interno da membrana das fibras musculares. Isso causa despolarização local que, por sua vez, produz a abertura de canais de sódio, dependentes da voltagem. Isso desencadeia o potencial de ação na membrana. 5. O potencial de ação se propaga por toda a membrana da fibra muscular do mesmo modo como o potencial de ação cursa pela membrana das fibras nervosas. 6. O potencial de ação despolariza a membrana muscular, e grande parte da eletricidade do potencial de ação flui pelo centro da fibra muscular. Aí, ela faz com que o retículo sarcoplasmático libere grande quantidade de íons cálcio armazenados nesse retículo. 7. Os íons cálcio ativam as forças atrativas entre os filamentos de miosina e actina, fazendo com que deslizem ao lado um do outro, que é o processo contrátil. 8. Após fração de segundo, os íons cálcio são bombeados de volta para o retículo sarcoplasmático pela bomba de Ca++ da membrana, onde permanecem armazenados até que novo potencial de ação muscular se inicie; essa remoção dos íons cálcio das miofibrilas faz com que a contração muscular cesse. MECANISMO MOLECULAR DA CONTRAÇÃO MUSCULAR Contração muscular ocorre por um mecanismo de deslizamento dos filamentos - Mecanismo básico da contração muscular - Estado relaxado/ Estado contraído - Estado relaxado: Extremidade dos filamentos de actina que se estendem de dois discos Z sucessivos mal se sobrepõem. - Estado contraído: Filamentos de actina são tracionados por entre os filamentos de miosina, de modo que suas extremidades se sobrepõem, umas às outras, em sua extensão máxima. - A contração muscular ocorre por mecanismo de deslizamento dos filamentos. - Força gerada pela interação das pontes cruzadas dos filamentos de miosina com os filamentos de actina. - Em repouso, as forças estão inativas. - Potencial de ação --) passa pela fibra muscular ele faz com que o RETÍCULO SARCOPLASMÁTICO libere grande quantidade de íons cálcio (Ca²+), que rapidamente circulam pelas miofibrilas. - Íons cálcio (Ca²+) --) ativam forças entre os filamentos de miosina e de actina, e a contração se inicia. - Necessita de mais energia --) Energia derivada das ligações de alta energia da molécula de ATP (~) --) É degradada ao ADP --) Liberação de energia. Características moleculares dos filamentos contráteis Miosina - Cada molécula: 6 cadeias polipeptídicas (2 pesadas, 4 leves) - As pesadas formam em espiral - Cabeça: formam as PONTES CRUZADAS --) interações entre as cabeças das pontes com os filamentos adjacentes de actina --) contração muscular - O agrupamento de caudas --) Formam feixes --) Forma-se o corpo do filamento - Cada ponte cruzada é flexível em 2 lugares: designados como dobradiças — um na junção entre o braço e o corpo do filamento de miosina, e o outro no ponto de ligação da cabeça ao braço - Cadeias leves: ajudam a regular o funcionamento da cabeça durante a contração muscular. - Dobradiças --) Permitem a contração muscular Actina - Os filamentos são compostos por Actina, Tropomiosina e Troponina - Filamento de actina: Filamento duplo e duas moléculas de Actina F --) Se enroscam --) Forma de hélice - Cada filamento de dupla hélice é composto por moléculas de Actina G --) ADP ligado à Actina G - ADP --) Locais ativos, nos filamentos da actina com as quais interagem as pontes cruzadas dos filamentos de miosina para produzir a contração muscular. - Locais ativos --) São alternados na dupla hélice de Actina F (1 local ativo a cada 2,7 nanômetros) Moléculas de tropomiosina - Espiraladas nos sulcos da dupla hélice da Actina F - Repouso --) As moléculas de TROPOMIOSINA recobrem os locais ativos de filamento de actina, de forma a impedir que ocorra atração entre os filamentos de actina e de miosina para produzir contração. A troponina e seu papel na contração muscular - Complexo de três subunidades proteicas: * Troponina I: tem forte afinidade com a actina * Troponina T: tem afinidade com tropomiosina * Troponina C: tem afinidade com os í ons Ca. - Complexo responsável pela ligação da tropomiosina com a actina e que a forte afinidade da troponina com os íons Ca²+ seja o evento que desencadeia o processo de contração. - Efeitos inibidores Inibição do filamento de actina pelo complexo Troponina-Tropomiosina; Ativação pelos íons Cálcio - Íon Ca²+ --) Os efeitos inibidores do Complexo Troponina-Tropomiosina são inibidos - Com o Ca²+ = atração das pontes cruzadas das cabeças glomerulares da miosina --) contração. ATP como fonte de energia para a contração - Efeito Fenn: Necessidade de energia = ATP degradado = formação de ADP --) A energia liberada na degradação do ATP é utilizada como fonte de energia - ATP: Realizar “Walk-Along” (Pontes cruzadas da miosina puxam os filamentos de actina); Bombeamento do Ca²+ do Sarcoplasma para o Retículo Sarcoplasmático quando cessa a contração; Bombeamento do Na+ e K+, através da membrana da fibra muscular, para manter o ambiente iônico apropriado para a propagação do potencial de ação das fibras. - Também existem outras fontes: fosfocreatina --) refosforilação (Reconversão do ADP em ATP) / “Glicólise” do glicogênio previamente armazenado nas células musculares. Tipos de contrações Contração Isométrica - O músculo não encurta durante a contração (Mantém o comprimento) Contração Isotônica - Quando encurta, mas a contração se mantém constante por toda a contração (Mantém o tônus) FIBRAS MUSCULARES Tipos de fibras: - Lentas (Tipo I) - Intermediárias (Tipo IIa) - Rápidas (Tipo IIb) Lentas – Fibras Tipo I (RGLO) - Contração lenta - Cor vermelha --) Alto nº de mioglobina (leva Oxigênio para o músculo) --) Alto nº de mitocôndrias --) Alto nº de enzimas oxidativas (metabolismo aeróbico) --) Alta capacidade oxidativa - Maior resistência à fadiga - Menor diâmetro - Menor tensão - FUNÇÃO: Resistência muscular; aguentar mais tempo em atividade. Intermediárias – Fibras Tipo IIa - Contração intermediária - Cor branca --) Quantidade mediana de mitocôndria --) Metabolismo aeróbico e anaeróbico (anaeróbico prevalece) - Não fadiga tão rápido - FUNÇÃO: Transição Tipos de músculo: - Estriado Esquelético: Voluntário - Estriado Cardíaco: Involuntário - Liso: Involuntário (Vasos sanguíneos,bexiga e trato intestinal) Rápidas – Fibras Tipo IIb (RG) - Contração rápida - Cor branca --) Baixa taxa de mioglobina --) Baixa taxa de mitocôndria --) Baixa capacidade oxidativa --) Alto nº de enzimas glicolíticas (Metabolismo anaeróbico) - Baixa resistência à fadiga - Maior diâmetro - Maior tensão - Acúmulo de ácido lático - FUNÇÃO: Muita força; Aguentar menor tempo de atividade TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR - As fibras musculares esqueléticas são inervadas por grandes fibras nervosas mielinizadas --) Originadas nos neurônios motores - Cada fibra nervosa --) Penetra no feixe muscular --) Se ramifica e estimula as fibras musculares esqueléticas. - Cada terminação nervosa faz uma junção com a fibra muscular próxima de sua porção média --) JUNÇÃO NEUROMUSCULAR - Potencial de ação --) Iniciado na fibra muscular pelo sinal nervoso --) Percorre até as extremidades da fibra muscular Placa motora - A fibra nervosa forma um complexo de terminais nervosos ramificados --) Se invaginam na superfície extracelular da fibra muscular - Toda a estrutura é chamada de PLACA MOTORA. - Recoberta por uma ou mais células de Schwann que a isolam dos líquidos circunjacentes. - Figura: Junção entre um terminal de um axônio e a membrana da fibra muscular - Goteira sináptica: membrana invaginada - Fenda sináptica: Espaço entre o terminal do axônio e a membrana da fibra muscular - Fendas subneurais: Pequenas dobras no final da goteira sináptica --) Aumentam muito a área de superfície na qual o transmissor sináptico pode agir. - Terminal axonal --) Presença de mitocôndrias --) Fornecem ATP - Fonte de energia que é usada para a síntese da acetilcolina (transmissor excitatório) - Acetilcolina: excita a membrana da fibra muscular ▪ Sintetizada no citoplasma do terminal e rapidamente absorvida pelas vesículas sinápticas --) Se encontram nos terminais de uma única placa motora ▪ Acetilcolinesterase: Destrói a acetilcolina rapidamente --) Depois de liberada das vesículas sinápticas. Secreção de Acetilcolina pelos terminais nervosos - Impulso nervoso --) Atinge a junção neuromuscular --) 125 vesículas de acetilcolina são liberadas para a fenda sináptica. - Barras densas/ canais de cálcio controlados por voltagem (Penetram na membrana neural) - Potencial de ação se propaga para o terminal --) canais de cálcio se abrem --) Ca²+ se difundem = Fenda sináptica para interior do terminal nervoso. - Ca²+ --) Exerce atração sobre as vesículas de acetilcolina --) Puxa-as para a membrana neural adjacente às barras densas. - Vesículas sinápticas --) Se fundem com a membrana neural e lançam a acetilcolina na fenda sináptica por EXOCITOSE (processo ativo no qual o material intracelular é transportado, através de vesículas, para o meio extracelular). Efeito da acetilcolina na membrana pós-sináptica da fibra muscular para abrir os canis iônicos Propagação do Potencial de Ação para o Interior da Fibra Muscular por Meio dos "Túbulos Transversos” - Túbulos transversos --) Penetram na fibra muscular - Potenciais de ação --) Provocam liberação de Ca²+ no interior da fibra muscular e os íons Ca²+ causam a contração. - Processo chamado de ACOPLAMENTO EXCITAÇÃO-CONTRAÇÃO - Receptores de acetilcolina = canais iônicos controlados pela acetilcolina ▪ Composto por: 2 proteínas alfa, 1 beta, 1 delta e 1 gama. ▪ Canal fechado até 2 moléculas de acetilcolina se unirem às proteínas alfa. --) Alteração conformacional e abertura do canal. ▪ Íons negativos: Não passam pelo canal --) devido às fortes cargas negativas na abertura do canal ▪ Íons Na+ fluem com maior frequência: 1) Íon positivo em alta concentração (K+ também) e 2) Potencial muito negativo do lado de dentro da membrana muscular --) Puxa Na+ para o interior da fibra muscular ▪ Abertura dos canais --) Entrada de Na+ na fibra muscular --) Alteração do potencial da placa motora --) Inicia um potencial de ação --) Contração muscular Liberação dos íons Cálcio pelo Retículo Sarcoplasmático - Retículo Sarcoplasmático (interior de seus túbulos vesiculares) --) existe excesso de íons cálcio em alta concentração, e muitos desses íons são liberados de cada vesícula quando um potencial de ação ocorre em túbulo T adjacente A Bomba de Cálcio Remove os íons Cálcio do Líquido Miofibrilar, depois da Contração - Uma vez liberados dos túbulos sarcoplasmáticos, os íons cálcio se difundem nos espaços entre as miofibrilas, provocando a contração muscular que permanece enquanto a concentração do íon continua elevada. Porém, uma bomba de cálcio continuamente ativada, localizada nas paredes do retículo sarcoplasmático, bombeia os íons cálcio para longe das miofibrilas, de volta para os túbulos sarcoplasmáticos. 3) Descrever o processo de GLICÓLISE AERÓBICA. Glicólise --) Principal substrato oxidável para a maioria dos organismos. ▪ Imprescindível para hemácias e tecido nervoso Obtenção de ATP - Todas as células oxidam glicose a piruvato para obter ATP; o piruvato pode ser oxidado a CO2, aumentando muito a produção de ATP. - Conversão da glicose a piruvato: Baixo aproveitamento da energia total da glicose/ Maior parte conservada como piruvato - O piruvato é consequentemente oxidado --) Enorme ganho na produção do ATP. - Processo: ▪ Etapa inicial: conversão da glicose a piruvato (Através da glicólise – ocorre no citosol) --) Produtos da reação: ATP, [(H+ e e-) recebidos por coenzimas] e piruvato. ▪ Oxidação do piruvato (interior da mitocôndria) nas células que dispõe dessa organela. ▪ Na mitocôndria: O Piruvato (C3) sofre uma descarboxilação --) (C2). --) Combina-se com um composto (C4) --) Resultando em (C6). --) Através do Ciclo de Krebs --) (C6) perde 2 carbonos sob a forma de CO2 e regenera (C4). - Portanto, na mitocôndria, o piruvato é totalmente oxidado a CO2 com a concomitante produção de (H+ e e-) --) A oxidação das coenzimas (NAD+ e FAD) pelo O2 --) Grande produção de ATP (Oxidação adicional do piruvato que perfaz 90% do total obtido com a oxidação completa da glicose). Coenzimas que recebem (H+ e e-) - Coenzimas: NAD+ e e- - H+ e e- --) Produzidos em reações catalisadas por desidrogenases. - Algumas desidrogenases utilizam NAD+ e outras FAD --) Derivados das vitaminas nicotinamida e riboflavina (respectivamente). - Reações com: ▪ NAD+: Transferência de 2 elétrons e 1 próton do substrato para o NAD+ --) Se reduz a NADH; o outro próton é liberado no meio. ▪ FAD: Recebe 2 elétrons e 2 prótons --) Se reduz a FADH2. Fosforilações na Glicólise - 2 fosforilações por ATP e 2 por Pi. - Os 4 grupos fosfato são transferidos para ADP --) Formando 4 ATP. - Pode ser dividida em 4 etapas: ▪ I: Dupla fosforilação da hexose (utilizando 2 ATP) --) Originando hexose com 2 grupos fosfato ▪ II: Clivagem (quebra de uma molécula complexa em moléculas mais simples) da hexose --) Produzindo 2 trioses fosforiladas. ▪ III: Oxidação e nova fosforilação (Desta vez por Pi) das trioses fosfato --) Formando 2 moléculas de um intermediário com 2 grupos fosfato. ▪ Iv: Transferência dos grupos fosfato deste intermediário para ADP –P Formação de 4 ATP e 2 piruvato. - As 4 etapas são compostas por 10 reações sequenciais que compõem a glicólise. Glicólise: - 10 etapas - 2 fases: ▪ 5 primeiras: Preparatórias - 1: A glicólise é fosforilada no grupo hidroxil ligado ao C6 - 2: A glicose-6-fosfato assim formada, é convertida a frutose-6-fosfato - 3: Fosforilada novamente em C1 para formar frutose-1.6-bifosfato - 4: A frutose-1,6-bifosfato é dividida em 2 moléculas de 3 carbonos = di- hidroxiacetona-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato - 5: di-hidroxiacetona-fosfato é isomerizada a uma segunda da molécula de gliceraldeído-3-fosfato.▪ 5 últimas: Pagamento - 6: Cada molécula de gliceraldeído-3-fosfato é oxidada e fosforilada por Pi (não por ATP) para formar 1,3-bifosfoglicerato - 7 a 10: Liberação de energia quando as 2 moléculas de 1,3-bifosfoglicerato são convertidas a 2 moléculas de piruvato. - 10 reações:
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