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ANATOMIA DOS ÓRGÃOS GENITAIS FEMININOS, EMBRIOLOGIA E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL, ESTEROIDOGÊNESE E FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL → Podemos esperar a menstruação em uma mulher, com caracteres sexuais, até os 16 anos. Escala de Tanner: avalia o crescimento das mamas e dos pelos puberais (em diferentes estágios): Anatomia pélvica feminina A anatomia pélvica feminina compreende um arcabouço ósseo, que guarda uma relação importante com outras estruturas que não pertencem ao trato reprodutor feminino (trato digestório, trato urinário, trato reprodutivo, inervações, vascularizações importantes etc.). A estrutura pélvica (bacia óssea) é composta pelos seguintes ossos da pelve: • Ilíaco, ísquio, púbis; • Sacro (fusão de 5 vértebras); • Promontório sacral; • Cóccix (fusão de vértebras rudimentares); • Sínfise púbica. Divisão funcional da pelve óssea: • Pelve maior: acima da linha arqueada; • Pelve menor: inferior a linha arqueada, que se divide em pelve verdadeira, estreito superior, estreito médio e estreito inferior. O estreito superior tem como limites: • Promontório; • Asas do sacro; • Articulação sacro-ilíaca; • Linha arqueada; • Eminência íleo-pectínea; • Tubérculo púbico; • Borda superior da sínfise púbica. Além disso, tem como diâmetros (por onde o bebê vai passar): • Conjugado antero-posterior; • Conjugado obstétrico; • Conjugado diagonal (importante e único notado ao exame clínico); • Diâmetro oblíquo; • Diâmetro transverso. O estreito médio tem como limites: • 1/3 inferior do sacro; • Espinhas isquiáticas (ponto de referência para anestesia e bloqueio loco regional); • Borda inferior do pube. → Diâmetro transverso – bi-isquiático. O estreito inferior tem como limites: • Borda inferior da sínfise púbica; • Ramo ísquio-púbico; • Tuberosidades isquiáticas; • Extremidade do cóccix. O estreito inferior tem como grande importância seu diâmetro ântero-posterior (conjugata exitus), que é a distância da borda inferior do púbis até o cóccix (9,5 cm + retropulsão do cóccix = 11,5 cm). Além disso, temos o diâmetro biisquiático ou bituberoso (11 cm). Classificação da pelve – Caldwell e Moloy: → A pelve mais fácil de um bebê nascer é a ginecoide, pois tem um diâmetro todo redondo para a passagem da cabeça. Saber identificar os tipos de bacia é muito importante, pois atualmente, a procura pelo parto normal vem crescendo. Ligamentos, músculos e estruturas de sustentação: 1. Diafragma pélvico. 2. Diafragma urogenital. 3. Parede lateral da pelve. 1. Diafragma pélvico Tem função de sustentação. É composto pelos seguintes músculos: • Músculo coccígeo; • Músculo elevador do ânus (músculos pubococcígeo + iliococcígeo + puboretal). É o limite de dissecção da pelve. O ligamento sacrotuberal é importante pois é um ponto de referência, juntamente com o ligamento sacroespinhoso, para fazer uma fixação da vagina em cirurgias vaginais. 2. Diafragma urogenital É a entrada da vagina, uretra e ânus. É composto por uma série de músculos: • M. bulboesponjoso; • M. isquiocavernoso; • M. transverso superficial do períneo; • M. transverso profundo do períneo; • M. esfíncter externo da uretra; • M. esfíncter externo do ânus. Além disso, temos estruturas abaixo desses músculos importantes para a lubrificação vaginal, turgência vaginal, dentre eles, o bulbo do vestíbulo e a glândula vestibular (ou de Bartholin), além de glândulas periuretrais (Skene). Além disso, isso se mostra importante em situações de episiotomia. Os músculos do diafragma urogenital seccionados numa episiotomia mediolateral direita, por exemplo, são: • Tranverso superficial do períneo; • Bulboesponjoso; • Transverso profundo do períneo. → Além da mucosa. 3. Parede lateral da pelve Tem relação com movimentos de flexão da coxa, adução e abdução da coxa. São eles: • M. piriforme; • M. obturador interno; • M. iliopsoas. Os músculos da camada superficial são: bulbocavernoso (BC), isquiocavernoso (IC), transverso superficial e profundo e esfíncter anal externo, os quais participam da esfera sexual, promovendo a ereção do clitóris e as contrações da vagina durante o orgasmo. Os músculos da camada profunda são os músculos elevador do ânus (pubococcígeo – PC; puborretal – PR; pubovaginal – PV; elevador da próstata – EP e iliococcígeo) e o músculo coccígeo (ou isquiococcígeo). Estes músculos também circundam a uretra, a vagina e o reto, com papel de sustentação. Estruturas ligamentares: 1. Estruturas de suspensão: • Ligamento utero-sacro; • Ligamento cardinal; • Fáscia/ligamento pubovesicocervical. 2. Estruturas de contenção: • Fáscia endopélvica; • Ligamento largo. 3. Estruturas de sustentação: • Diafragma pélvico; • Diafragma urogenital. Vascularização da pelve: • Artéria sacral média; • Artérias ilíacas internas (hipogástrias) - Ramo anterior/parietal: artérias glúteas, sacral lateral, ramos ilíacos e pudenda interna. - Ramo posterior/visceral: artérias uterina, vaginal, retal média, vesical inferior e umbilical. • Artérias ovarianas. Sistema venoso: • Acompanha o arterial, com exceção da veia ovariana direita, que drena para a veia cava inferior, e a veia ovariana esquerda, para a veia renal esquerda. Dessa forma, é possível que um câncer de ovário esquerdo tenha metástase renal. Drenagem linfática: • Grupamento ilíaco externo e interno; • Grupamento ilíaco comum; • Grupamento para-aórtico; • Grupamento inguinal superficial; • Grupamento inguinal profundo (linfonodo de Cloquet). → Importante na oncologia. Dependendo do estadiamento, precisamos dissecar até o grupamento para-aórtico. Inervação: 1. Inervação somática: Plexo lombosacro – inervações motoras e sensoriais: • N. ilio-hipogástrio; • N. ilio-inguinal; • Femorocutâneo lateral; • Femoral; • N. genitofemoral; • N. obturador; • N. glúteo superior e inferior; • N. cutâneo posterior da coxa; • N. ciático; • N. pudendo. 2. Inervação autônoma. Embriologia e diferenciação sexual Diferenciação sexual é um aspecto puramente genotípico. Ou seja, o sexo genético está relacionado a diferenciação sexual e gonadal correspondentes. O sexo somático/fenotípico depende de fatores psicossociais. → Gônadas: testículo ou ovário. → Genitália: pênis/bolsa escrotal e útero Tudo começa na 5ª semana, em que surgem espessamentos endodérmicos, as pregas gonadais. Na 6ª semana, essas pregas (gônada indiferenciada) começam a ser penetradas por células germinativas, e essas células germinativas são as precursoras dos oócitos. Também na 6ª semana, temos a formação de dois túbulos: os mesonéfricos e os paramesonéfricos. Os túbulos mesonéfricos ou de Wolff determinam uma genitália interna masculina; os túbulos paramesonéfricos ou de Müller, uma genitália interna feminina. Se o indivíduo tem um cromossomo Y, ele tem TDF (fator determinante testicular), que é sintetizado graças a esse cromossomo, especificamente na região SRY desse cromossomo. Com isso, aquela gônada até então indiferenciada, começa a ter uma diferenciação testicular a partir da 6ª semana (se o indivíduo tiver genótipo masculino). Na 7ª semana, temos a diferenciação das células germinativas, sob ação do TDF, em células de Sertoli, agrupadas nos cordões testiculares. Essas células possuem uma função: são capazes de manter alta concentração local de androgênios. Na semana seguinte, surgem as células de Leydig (também sob ação do TDF), que compõem o mesênquima dos cordões testiculares, e produzem androgênios na 8ª semana (reforço da produção de androgênio local). Com isso, temos a ideia que a diferenciação testicular é um processo ativo.Além do reforço de androgênio local, a célula de Sertoli produz o MIF (fator inibidor mülleriano), com ação local e unilateral. Se o cromossomo Y, que deu origem ao TDF, além das células de Leydig e Sertoli, que, por sua vez, produz o MIF, logo, no cromossomo Y, temos uma inibição dos ductos de Müller, e os ductos de Wolff se desenvolvem. O ducto de Müller dá origem aos dois terços superiores da vagina, tubas uterinas, utero. Já o ducto de Wolff dá origem ao epidídimo, ducto deferente e vesículas seminais. O MIF, então, inibe a formação da genitália interna feminina. Se o indivíduo não for XY, ele não terá TDF, logo, não terá células de Leydig e Sertoli. Por conta disso, não haverá a produção do MIF, e haverá o desenvolvimento do ovário. Desse modo, dizemos que a diferenciação ovariana é passiva, e começa duas semanas mais tarde que a diferenciação celular. Num indivíduo com cromossomos XX, temos ovário normal, e as células germinativas sem Y se diferenciam em oogônias, formando os folículos primordiais, que já são formados desde a vida intra-embrionária da mulher. A diferenciação das oogônias ocorre até a prófase I da divisão meiótica. As células germinativas, por sofrerem intenso processo de atresia durante a segunda metade da gestação, alcançam 1 a 2 milhões ao nascimento. Os ductos de Müller se formam na ausência de MIF, permitindo a sua diferenciação. O ducto de Wolff então, na mulher, regride, deixando estruturas remanescentes: hidátides de Morghani, paraoóforo e ductos de Gartner. O ducto de Wolff regride, pois também depende do ambiente androgênico para se desenvolver. Os ductos de Müller se encontram um de cada lado. Com isso, eles se fundem na linha mediana do corpo, dando origem ao útero, dois terços superiores da vagina e tubas uterinas (genitália interna feminina). Podemos ter defeitos de fusão do ducto de Müller, resultando em anomalias. Já a genitália externa é indiferenciada em ambos os sexos até a 8ª semana de vida intrauterina. Daí, a presença ou ausência de androgênios determinará a formação de genitália externa masculina (quando presente) ou feminina (quando ausente). A genitália externa feminina é derivada do seio urogenital. A masculinização da genitália externa se dá, especialmente, pela ação da diidrotestosterona (forma ativa do androgênio), que depende da enzima 5α-redutase, responsável pela transformação da testosterona em diidrotestosterona. A deficiência dessa enzima determina a síndrome de Morris, principalmente em jovens olímpicos (paciente XY que não teve diferenciação da genitália externa completa). Esse paciente não tem útero. → Genitália feminina interna: derivada dos ductos de Müller. → Genitália feminina externa: derivada do seio urogenital. O processo de diferenciação da genitália externa é finalizado por volta da 14ª semana no sexo masculino e da 20ª semana no feminino, com a canalização da vagina. O descenso testicular ocorre em torno da 32ª semana. Ciclo menstrual e esteroidogênese Os sítios naturais de produção do estrogênio (esteroidogênese) compreendem os ovários, suprarrenais e tecido adiposo. Os tipos de estrogênio produzidos no organismo são: estrona (E1), estradiol (E2), estriol (E3) e estretol (E4). Na esteroidogênese, tudo deriva da molécula de colesterol. O ciclo de produção até chegar ao estradiol (maior estrogênio ativo) deriva de várias moléculas. Tanto a testosterona, quanto a progesterona, além da aldosterona têm origem da molécula de colesterol. Qualquer bloqueio nessa produção, pode desviar totalmente o resultado final. A teoria mais aceita para a produção de hormônio é o mecanismo das duas células. No ovário, especificamente no folículo, o oócito primordial é envolto por duas camadas de célula: as células da teca (de origem mais externa), e as células da granulosa (mais internamente). Elas têm uma interligação na produção hormonal. A adenohipófise produz as trofinas (hormônios que estimulam as glândulas periféricas). O GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas), produzido pelo hipotálamo, é secretado de forma pulsátil e atua na hipófise, que, através da adenohipófise, produz o FSH e o LH, que, por sua vez, atuam no ovário, produzindo estrogênio e progesterona, sequencialmente. Diante disso, no ovário, existem as células da teca e as células da granulosa. Lembrando que a mulher já nasce com a quantidade de folículos primordiais pré- determinada nos ovários, e, por mecanismos diversos, 6 a 10 folículos são recrutados, e sofrem um estímulo hormonal. Dentro desse folículo, temos duas camadas de células: células da teca (externamente) e células da granulosa (internamente), que possuem produção ativa de hormônio. As células da teca captam colesterol da corrente sanguínea e, sob a influência do LH, o converte a andrógenos. Esse andrógeno passa por difusão ativa para a face interna desse folículo, e nas células da granulosa, sob estímulo do FSH, esse andrógeno é convertido em estradiol, pela ação da aromatase. Tudo ocorre no ovário, porém, isso acontece na primeira fase do ciclo (fase folicular). Com o passar do tempo, isso cresce, formando o folículo de Graaf, um folículo maduro, até que, em um certo dia, por mecanismo de seleção natural, um desses folículos é escolhido, e fica dominante. Os outros sofrem atresia. Esse dominante se desloca para a periferia e se rompe, liberando o óvulo (ovulação), que caminha para a trompa para ser fecundado. Em seguida, temos o período pós-ovulatório (fase lútea), em que o remanescente das células da teca e granulosa sofrem um processo chamado de luteinização, e tudo fica como uma grande célula lútea (corpo lúteo), e passa a ter o estímulo, prioritariamente do LH, que continua captando a molécula de colesterol, porém, agora, se torna apto a produção não só de estradiol, mas também de progesterona. A duração do período do ciclo menstrual é de 25 a 35 dias, e se divide no ciclo ovariano em: fase folicular (recrutamento dos folículos, sob ação prioritária do FSH), período ovulatório e fase lútea (formação do corpo lúteo, que, além de produzir estrogênio, produz progesterona – se degenera em 14 dias). Além disso, todo ciclo ovariano tem uma produção hormonal. Num primeiro momento, tem produção prioritária de estrogênio; num segundo momento (após a ovulação), começa a ter progesterona, e isso influencia no endométrio, a camada que recobre a parte interna do útero, responsável pela menstruação. Os padrões de descamação do endométrio (menstruação) podem sofrer variações. Termos técnicos: • Oligomenorreia: ciclos irregulares com intervalo superior a 35 dias; • Polimenorreia: ciclos com intervalo menor que 21 dias; • Menorragia ou hipermenorreia: ciclos regulares com volume acima de 80 mL ou com mais de 7 dias de menstruação; • Metrorragia: sangramento menstrual irregular; • Menometrorragia: sangramento menstrual excessivo, prolongado, com intervalos frequentes e irregulares; • Hipomenorreia: ciclos regulares com sangramento reduzido; • Sangramento intermenstrual (escape): sangramento que ocorre entre o período esperado da menstruação (normalmente, também de pequena quantidade, e observado em usuárias de anticoncepcional de baixa dosagem). Todo ciclo menstrual se dá nessa tríade, em que temos um mecanismos de alça de feedback. O hipotálamo faz uma secreção pulsátil de GnRH, que vai atuar na hipófise, liberando LH e FSH. Num primeiro momento, principalmente FSH, que faz o recrutamento folicular. Num segundo momento, liberando LH, agindo no corpo lúteo. Isso será determinante na produção de estradiol e progesterona, além de outras proteínas, como a inibinas A e B. Essa estrutura faz um feedback negativo (conforme aumenta a produção de estradiol e progesterona, temos um efeito inibitório na hipófise e no hipotálamo, fazendo com que cesse o recrutamento folicular).Num primeiro momento, temos estradiol, progesterona e inibinas A e B sendo produzidas, inibindo o hipotálamo e a hipófise. Quando há uma diminuição dessa produção, a inibição é bloqueada, e a hipófise é estimulada novamente a secretar LH e FSH, consequentemente, aumentando a produção de estradiol e progesterona. Tudo que acontece no ovário possui uma resposta no endométrio. O endométrio responde crescendo, se tornando secretor e, se não houver gravidez, descama. Logo, dentro do ciclo menstrual, temos, além do ciclo ovariano, o ciclo endometrial, que é dividido nas seguintes fases: 1. Endométrio proliferativo: pseudoestratificação do endométrio; significativo número de glândulas, células estromais e células vasculares endoteliais; síntese de DNA é intensa e a atividade mitótica é elevada (entre 8º-10º dia do ciclo), com estímulo prioritário de estradiol; 2. Endométrio secretor: caracterizado pela atuação prioritária da progesterona; permanece inalterado até o 7º dia após a ovulação; o crescimento é restrito e as glândulas estão tortuosas, com colabamento dos vasos espiralados. Por ter atuação prioritária da progesterona, ocorre na segunda fase do ciclo (após a ovulação); 3. Endométrio menstrual: ruptura irregular do endométrio chamado de funcional; correlacionado ao término do corpo lúteo (fim da produção de progesterona), caracterizado por espasmos vasculares que levam à isquemia, e produção de prostaglandinas locais. Tudo começa no ciclo ovariano, onde ocorre o recrutamento folicular. Os hormônios da hipófise começam a aumentar, principalmente o FSH neste momento. Com isso, há um aumento da produção de estradiol, até um limiar, em que esse nível de estradiol estimula a produção de LH, que atinge um pico e, cerca de 24-36 horas depois, ocorre a ovulação. Ao ocorrer a ovulação, esse LH começa a cair, e junto com isso, há um pequeno pico de FSH, para aumentar o último pico de estradiol. Após a ovulação, há uma queda rápida e abrupta do estradiol, e, naturalmente, se forma o corpo lúteo, onde, sob influência do LH que está decrescendo, começa a aumentar a secreção de progesterona, e, também produz estradiol (em menor quantidade). Isso dura 14 dias, logo, durante esses dias, há um aumento de progesterona e estradiol, ocorrendo feedback negativo na hipófise, e o LH e FSH diminuem cada vez mais. Após o 14º dia, o corpo lúteo degenera, e cai a produção de progesterona, começando, então, um novo ciclo, e o endométrio acompanha tudo isso. Após a menstruação, começa um aumento de FSH, para o recrutamento folicular. Com isso, temos o início da secreção de estradiol, e o endométrio começa a proliferar. Com o pico atingido de LH, ocorre a ovulação, e, formado o corpo lúteo, temos a secreção de progesterona. Com isso, o endométrio se torna secretivo. Após a degeneração do corpo lúteo, temos a menstruação, e, naturalmente, os níveis de progesterona e estradiol decaem, e esse endométrio descama. Após a menstruação, com o decaimento de progesterona e estradiol, começa o feedback positivo, para produzir LH e FSH, iniciando novamente esse ciclo. → O parâmetro para calcular o período fértil da mulher é o corpo lúteo (a conta deve ser feita de trás para frente). O exame necessário para chegar ao diagnóstico da síndrome de Morris é o cariótipo (a dica está no valor de testosterona – elevado). O indivíduo pode não ter pelos, pois o folículo piloso precisa do androgênio na forma ativa. Pode ocorrer o desenvolvimento de mamas a partir da produção, pelo tecido adiposo e suprarrenais, de estrógeno, a partir da conversão do androgênio em estrona ou estradiol através da aromatase. Com isso, tecidos que têm alta afinidade ao estrogênio, como a mama, conseguem se desenvolver nesses pacientes, pois ela não tem a 5α-redutase, mas há uma alta quantidade de androgênio, que se transformará em estrogênio.
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