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3 Nesta unidade, serão apresentadas as principais características das lesões reversíveis, evidenciando as manobras que a célula faz até chegar a um ponto de retorno e se adaptar. Entretanto, você verá que tais adaptações podem resultar no estabelecimento de altera- ções relacionadas ao desenvolvimento de acúmulos intracelulares de água, colesterol, glicogênio, proteínas ou muco, resultando em degenerações. Também irá aprender sobre a formação e deposição de pigmentos exógenos por meio de substâncias inaladas, ingeridas ou injetadas. Acúmulos, Degenerações e Pigmentos Intracelulares Dr. Jean Carlos Fernando Besson UNICESUMAR 64 Eloá e Pedro seguem seus estudos sobre patologia. Ambos estão muito interessados no desenvolvi- mento dos mecanismos que resultam no estabele- cimento de várias doenças. Hoje, eles vão assistir a aula da professora Maíra. Ela inicia a aula fazen- do alguns questionamentos para a turma: - Olá pessoal, vamos dar sequência à nossa disciplina de patologia, e eu tenho alguns questionamen- tos: vocês sabem qual é a principal razão de um indivíduo apresentar alguns padrões específicos de lesões? Após ele sofrer uma queda simples, por exemplo, ou um simples “tropeção” em uma calçada? Será que este tipo de lesão é idêntica a uma outra causada pela falta de um nutriente durante uma restrição alimentar exagerada? Eloá responde: eu acredito que não são, vai depender muito do tipo do tecido afetado em cada caso, e também vai depender da quantidade de oxigê- nio e água que foram reduzidas. Maíra responde: muito bem Eloá! E você sabe me dizer a razão de ocorrer mudanças na coloração das mucosas, olho e pele após uma lesão, por exemplo? Eloá diz: não sei! Entretanto, Pedro prontamente res- ponde: Eu acho que eu sei o que causa a mudança da cor. Os fenômenos relacionados à variação de coloração no tecido são resultantes da presença de lesões nas células, órgão ou tecido. Nestes casos, ocorrem acúmulos “intracelulares”. Maíra ques- tiona: E eles promovem a deposição de certos tipos de pigmentos? O que eles indicam para o nosso organismo? Pedro responde: indicam que nosso organismo está se adaptando a um contexto novo, provavelmente se recuperando de um trau- ma, infecção ou outro tipo de doença específica. Maíra responde: exato! Quando um indivíduo se prepara para um procedimento cirúrgico, ele deve realizar uma série de exames, e inclusive avaliar os seus parâmetros clínicos sanguíneos. Eloá fica in- trigada e pergunta à Maíra, qual é a relação destes eventos? A professora prontamente responde que o sangue circulante funciona como um “elo’’ entre pigmentos e certos tipos de moléculas específicas, elas se depositam no nosso corpo e sinalizam que um ou mais tipos de doenças foram desenvolvidas e estão alterando a homeostasia celular, podendo, inclusive, gerar outras moléculas tóxicas. Pedro pergunta para a professora: Professora, quan- do um indivíduo consome alimentos ricos em gorduras é isso que causa cirrose hepática? Ou quando algum poluente é inalado, ele causa pro- blemas respiratórios mudando a cor do pulmão, como a nicotina por exemplo, isso significa que estes pigmentos indicam falhas de homeostasia? Máira responde: exato Pedrinho. Vamos estudar um pouco mais sobre as lesões reversíveis. As lesões celulares reversíveis são desencadeadas a partir de numerosos eventos celulares. Quando elas apresentam natureza “reversível’’, indicam que o nosso organismo atingiu um limite, se adaptou ao processo e está “retornando” ao estado “sau- dável”, semelhante ao que era observado antes do desenvolvimento da lesão, ou seja, a célula não so- freu nenhum tipo de morte celular programada. Entretanto, durante a sua adaptação, ela precisará encontrar o caminho de volta para “reconhecer in- dícios” dos danos ocasionados pelas lesões. Dentre estes “indícios” encontrados pelo caminho, incluem o acúmulo de proteínas, lipídios, colesterol e gli- cogênio que se depositam em locais específicos do organismo, especialmente no fígado, pele, mucosas e rins. Além destas moléculas, também podem ser depositados os pigmentos, o acúmulo destas estru- turas evidencia sobrecarga de tecidos ou mesmo a ausência de enzimas fundamentais para manutenção da homeostasia. É importante ficar claro, neste mo- mento, que todas as alterações bioquímicas, estrutu- rais e morfológicas são desencadeadas por diversos fatores considerados “gatilhos”, os quais evidenciam diretamente o desenvolvimento de outras doenças associadas, seguidas de morte em casos isolados. UNIDADE 3 65 Provavelmente, em seu convívio, há uma pessoa idosa, e talvez já tenha até reparado em como a pele possui pigmentos diferentes. Você sabe qual é o principal pigmento depositado na pele de uma pessoa durante o envelhecimento? Como eles são produzidos e qual é o motivo deles estarem presentes no tecido de uma pessoa idosa? Pesquise quais são as principais substâncias que podem originar manchas marrons-escuras, frequentemente observadas na pele de uma pessoa idosa. Durante essa pesquisa, analise os principais pontos desta especialidade e anote as informações a respeito em seu Diário de Bordo, pois vamos falar disso no decorrer da nossa unidade. Você deve ter observado, em sua pesquisa, que os pigmentos depositados em nosso organismo podem ser classificados didaticamente em dois tipos, os endógenos e os exógenos. As características de ambos estão demasiadamente relacionadas à gravidade de uma lesão, especificamente indicando o grau do dano e os efeitos residuais remanescentes nas células e nos tecidos afetados. Todas mudanças morfológicas desencadeadas em nossas células após o estabelecimento de uma lesão reversível ou não letal são denominadas “degeneração” e serão apresentadas nesta unidade. Por isso, preste muita atenção enquanto você estiver estudando e se apropriando dos novos temas, você conseguirá imaginar como se inicia uma lesão reversível, a relação dela com sua origem e com o desenvolvimento dos acúmulos intracelulares e deposição de pigmentos endógenos e exógenos. Aproveite este momento e anote em seu Diário de Bordo suas reflexões, percepções e dúvidas. UNICESUMAR 66 Existem alguns padrões morfológicos referentes às mudanças que acometem as células em decorrência de uma lesão reversível ou não letal. Estas alterações são conhecidas como “degenerações” e, dida- ticamente, são classificadas de acordo com as suas particularidades: degeneração hidrópica, hialina e mucoide que serão apresentadas sequencialmente. 1. Degeneração hidrópica: este tipo indica que ocorreu o acúmulo de água intracelularmente. Dessa forma, o citoplasma é responsável por armazenar o excesso da substância. Sendo assim, podemos dizer que a célula “incha” e sofre um processo denominado “tumefação”, e o tecido ou órgão acometidos pelo processo ficam visivelmente aumentados. As causas deste tipo de lesão incluem a contaminação por toxinas bacterianas, contato com diferentes tipos de vene- nos e substâncias químicas, além disso, a febre alta e queimaduras também levam ao acúmulo intracelular de água. O excesso de água afeta o balanço eletrolítico, desregulando as concentrações intracelulares de sódio e potássio. O sódio, por sua vez, passa a se acumular no interior da célula, em contrapartida, o potás- sio se acumula no ambiente extracelular. Buscando compensação, posteriormente, ocorre um rápido aumento no fluxo de água na tentativa de a célula manter as condições isosmóticas, no entanto, tal processo resultará em “inchaço celular”. Paralelamente ao processo, o íon cálcio também é compar- timentalizado no ambiente extracelular (MOHAN, 2010). Usualmente, alguns tecidos são mais comprometidos durante as degenerações do tipo hidrópica, incluindo o fígado, músculo cardíaco, pâncreas e rim (Figura 1). Para facilitar a visualização do processo, pense em um indivíduo que consumiu um tipo de conserva de pepinos contaminada por bactérias patogênicas. Neste caso, em especial,o rim deste indivíduo sofrerá uma degeneração hidró- pica. Analise a imagem a seguir: ela evidencia a presença de células epiteliais encontradas nos túbulos renais indicando a presença de vacúolos contendo água. As células estão inchadas e a microvascula- tura está comprometida, evidenciando vacúolos. Esse processo é característico de uma “degeneração hidrópica”, também chamada de “degeneração vacuolar”. Os vacúolos evidenciam porções distendidas do retículo endoplasmático, bem como podem ser observadas pequenas bolhas citoplasmáticas e o núcleo “pálido” de cor fosca . UNIDADE 3 67 2. Degeneração hialina: a palavra “hialina” significa “deposição de substância de natureza vítrea”. Ela indica que houve acúmulo demasiado de proteínas, tanto no ambiente intracelular ou extracelular, sendo, então, apresentadas na sequência (MOHAN, 2010). a) Hialina intracelular: ocorre, especialmente, em células epiteliais. Neste contexto, todas as gotículas de substância hialina são alocadas no interior de células epiteliais tubulares. Acon- tecem em alguns casos específicos, dentre eles, quando ocorre uma reabsorção de proteínas plasmáticas em excesso em caso da Diabetes mellitus tipo I ou II (DM tipo I ou II). Também podem ser observadas em caso de desenvolvimento de febre tifoide, nestes casos, o músculo reto abdominal perde sua coloração fibrilar e adota um aspecto vítreo e hialino (Degeneração de Zenker). Caso ocorra infecções de natureza viral, também são observadas inclusões hialinas nucleares ou citoplasmáticas. Por outro lado, em situações referentes ao curso de infecções crônicas e de longa duração, são corpos de Russell (Figura 2) indicando a superprodução de imunoglobulinas no retículo endoplasmático rugoso dos plasmócitos, tal processo pode ocorrer durante as manifestações clínicas do DM tipo I (autoimune) (MOHAN, 2010). Capilares comprimidos Célula tubular inchada Vacúolos claros Descrição da Imagem: na figura, um há duas imagens que representam células coradas, na imagem da esquerda é possível visualizar várias estruturas de forma circular de tamanhos diferentes, pequenas, médias, algumas estão um pouco comprimidas, elas possuem coloração rosa e pequenos pontos azuis em seu interior. Na parte superior da imagem está escrito capilares comprimidos, duas setas saem dessas palavras e indicam duas estruturas circulares menores na imagem, elas estão entre as células. Ao lado dessas palavras está escrito célula tubular inchada, duas flechas saem dessas palavras indicando uma célula. Ao lado dessas palavras está escrito va- cúolos claros, duas flechas saem dessas palavras indicando duas estruturas dentro de uma célula. Na figura do lado direito, é possível visualizar várias estruturas de forma circular de tamanhos diferentes, pequenas, médias, algumas estão um pouco comprimidas, e elas possuem coloração roxa. Figura 1- Degeneração hidrópica no rim / Fonte: adaptada de Mohan (2010). UNICESUMAR 68 b) Hialina extracelular: ocorre, principalmente, nos tecidos conjuntivos, especialmente na formação das populares cicatrizes “velhas” em tecidos fibrocolagênicos, como a pele. Também são característicos do desenvolvimento de arteriosclerose hialina ocorrente nos vasos sanguí- neos renais resultantes de quadros clínicos relacionados à hipertensão e DM e, nestes casos, os vasos sanguíneos vão ficando “enrijecidos”. Também decorrem de processos inflamatórios nos glomérulos renais, conhecido como glomerulonefrite, causada pela hialinização dos gloméru- los. No curso natural do processo de envelhecimento, conhecido como senescência, podem ser formadas massas com formato arredondados com aspectos hialino, chamados de corpos ami- láceos. Estas estruturas podem ser observadas no cérebro, medula espinal e próstata de homens idosos. As degenerações hialinas também podem ser observadas no útero e estão relacionadas com o desenvolvimento de neoplasias benignas denominadas de leiomiomas (Figura 3). Plasmócitos Corpos de Russell Descrição da Imagem: na imagem, é possível visualizar vá- rias estruturas de forma oval na cor rosa, algumas possuem núcleo roxo e outras não possuem. Na parte superior da ima- gem, do lado esquerdo, está escrito plasmócitos; duas setas saem dessa palavra e indicam duas estruturas com núcleo na imagem. Do lado direito está escrito corpos de Russel, duas setas saem dessas palavras indicando duas estruturas sem núcleo na imagem. Figura 2 - Degeneração hialina intracelular / Fonte: adaptada de Mohan (2010) A febre tifoide resulta de uma infecção pela bactéria entérica Salmonella Typhi, transmitida, es- pecialmente, pela contaminação de água ou alimentos por fezes humanas. A doença manifesta diversos sintomas e sinais, incluindo febre, dor abdominal, náuseas e vômitos. Dentre as principais complicações observadas, destacam-se a anemia, a perfuração e hemorragia intestinal, miocardite (inflamação do coração) e pneumonia. A melhor estratégia de prevenção é a oferta de condições de saneamento e acesso à água limpa e segura (MARCHELLO, BIRKHOLD, 2020). A febre tifoide ocorre em todo o mundo, inclusive é endêmica de algumas regiões do Brasil, ocorrendo especialmente nas regiões Norte e Nordeste, comumente associadas à baixa cobertura sanitária, especialmente em casos de escassez hídrica. Infelizmente, nestes casos, as populações endêmicas são obrigadas a consumir água de açudes e poços contaminados com a bactéria patogênica (BRITO et al., 2020). UNIDADE 3 69 3. Degeneração mucoide: compreende um fenômeno que resultará na secreção excessiva de muco pelas glândulas mucosas. O muco é composto por proteínas associadas aos mucopolissacarídeos. A mucina é o principal tipo de proteína secretada pelas células epiteliais das membranas mucosas e das glândulas mucosas. Além disso, outros tecidos especializados, como aqueles que formam o cordão umbilical, também secretam estas proteínas. As principais situações nas quais são secretadas as mucinas, destacam-se a inflamação catarral que afeta a membrana mucosa do útero e dos tratos gastrointestinal e respiratório. Além disso, esse muco pode ser secretado em quadros de fibrose cística no pâncreas e a partir de tumores secretores de mucina, especialmente os que acometem o estômago, intestino grosso e o ovário (Figura 4) (MOHAN, 2010). Padrão espiralado Colágeno Material hialino Células musculares lisas Descrição da Imagem: pode ser observado uma lâmina cora- da com hematoxilina e eosina evidenciando o depósito hialino extracelular em um caso de leiomioma uterino. Em padrão espiralada e central, podemos observar o músculo liso e o tecido conjuntivo configurando material hialino homogêneo (tecido conjuntivo hialino). Figura 3 - Degeneração hialina extracelular / Fonte: adapta- da de Mohan (2010) Material mucinoso Descrição da Imagem: na figura é possível observar uma lâmina de tumor de ovário corada com hematoxilina e eosina evidenciando, quase ao centro, o material mucinoso intracito- plasmático no revestimento das células epiteliais, formando um “cisto” ovariano. Figura 4 - Degeneração mucoide / Fonte: adaptada de Mohan (2010). UNICESUMAR 70 Outros tipos de doenças também resultam em demasiado acúmulo de mucina no tecido conjuntivo. Nestes casos, ocorrem as degenerações mixoides, características de alguns tipos de tumores deno- minados: sarcomas, fibroadenomas, mixomas e neurofibromas (Figura 5). Material mixoide Descrição da Imagem: na figura, é notável a deposição de mucinas no tecido conjuntivo (material mixoide) em neurofibroma, apresentado em lâmina e corado com he- matoxilina e eosina. Figura 5 - Degeneração mixoide / Fonte: adaptada de Mohan (2010) Além das degenerações, quando uma lesão reversível se desenvolve em um grau leve, elas po- dem resultar no acúmulo intracelular anormal de substâncias, especialmente no citoplasma, lisossomos e núcleo da célula. Tal processo, inicialmente, quando foi descoberto, foi chamado de “infiltração”, indicando que ocorreu algum processoincomum do ambiente externo que resultou na infiltração celular. Tais acúmulos podem ser listados em grupos distintos: constituin- tes do metabolismo normal da célula, produzido em excesso (lipídios, colesterol, proteínas e glicogênio) e acúmulos de pigmentos (MOHAN, 2010). 1. Acúmulos gordurosos ou esteatose compreende acúmulos intracelulares de gordura no parênquima celular. Usualmente, o depósito desta substância ocorre no citosol da célula, indicando um demasiado aumento dos lipídios intracelulares, afetando, especial- mente, o fígado. Outros tecidos não gordurosos que incluem coração, músculo estriado esquelético e rins também estão sujeitos a realizar este tipo de acúmulo intracelular. Os tecidos do fígado (Figura 6) apresentam grande potencial para acumular gordura, pois ele é fundamental na metabolização. De acordo com a origem e quantidade de acúmulo, o tipo de alteração gordurosa pode ser leve e reversível, bem como grave, resultando em uma lesão celular irreversível e morte celular. UNIDADE 3 71 A etiologia do acúmulo gorduroso no fígado pode ser originária de duas causas principais: a) Hiperlipidemia (excesso de gordura) excedendo a capacidade do fígado de metabolizá-la. b) Danos celulares no fígado, resultante da não metabolização da gordura. As principais causas relacionadas a este processo incluem excesso de gordura estabelecidos em quadros clínicos nos quais a pessoa desenvolve o DM, hiperlipidemia congênita (doença de origem genética) e a obesidade. Quando as principais células do fígado (hepatócitos) sofrem algum tipo de dano, também pode ocorrer tal processo. Além disso, casos de cirrose hepática alcoólica (muito comum), desenvolvimento de doenças crônicas e em casos de desnutrição proteico-calórica também podem estar associados a este processo. Destacam-se, ainda, algumas situações que podem estar relacionadas a este processo: a) Esteatose hepática aguda no final da gravidez. b) Situações de Hipóxia (causadas por anemia e insuficiência cardíaca). c) Presença de hepatotoxinas (podem ser encontradas no clorofórmio, éter, aflatoxinas e outros venenos). d) Lesão de células hepáticas induzida por drogas (administração de hormônios esteroides e do anestésico halotano). Fígado saudável Fígado com esteatose hepática Descrição da Imagem: na imagem, é possível visualizar o desenho de dois fígados. Do lado esquerdo da imagem está o desenho de um fígado saudável, de cor vermelha, dividido em dois lobos esquerdo e direito, entre os dois lobos está o ligamento, do lado esquerdo; na parte inferior está a vesícula biliar na cor verde. Do lado direito da imagem, há o desenho de outro fígado, anatomicamente idêntico ao do lado esquerdo, entretanto, em sua superfície há manchas de cor marrom e manchas arredondadas de cor amarela, representando as placas de gordura, este desenho está representando o fígado com esteatose hepática. Figura 6 - Acúmulo de gordura no fígado UNICESUMAR 72 Macroscopicamente, em casos de esteatose hepática (Figura 7), ao observar o fígado, verifica-se os hepatócitos distendidos com grandes vacúolos de gordura, deslocando os núcleos para a região periférica e resultando na formação de macrovesículas. Paralelamente, inúmeros micro vacúolos se acumulam no citoplasma, resultando na formação de microvesículas (MOHAN, 2010). Veia central Cisto de gordura Microvesículas Tríade portal Microvesículas Descrição da Imagem: na figura, é possível observar as características microscópicas do fígado com esteatose hepática. A esquerda, temos algumas legendas que indicam a localização: veia central, cisto de gordura, microvesículas, microvesículas e tríade portal. A direita temos uma lâmina corada com hematoxilina e eosina mostrando a presença de adipócitos no interior do fígado. Figura 7 - Fígado com esteatose hepática / Fonte: adaptada de Mohan (2010). 2. Acúmulos de proteínas: durante processos que resultam no acúmulo excessivo e patológico de proteínas no citoplasma celular, ocorre o fenômeno chamado proteinúria. Neste caso, ocorre uma reabsorção excessiva de proteínas nas células epiteliais tubulares localizadas nos túbulos renais, os quais apresentam gotículas hialinas (apresentadas anteriormente) no citoplasma. Nesses casos, tal processo pode ser de natureza reversível e, quando a proteinúria é controlada, as alterações desaparecem. Existem diversos tipos de exames laboratoriais que permitem detectar estas alterações a partir da urina (Figura 8). O consumo de óleo de peixe auxilia na redução da esteatose hepática. Pesquisas recentes utilizando camundongos demonstram que a introdução e o consumo de óleo de peixe na dieta foram capazes de reduzir significativamente a esteatose hepática em animais obesos (OKUE et al., 2021). UNIDADE 3 73 3. Acúmulos de glicogênio: resulta, especialmente, de casos como a DM em resposta a captação prejudicada do glicogênio no fígado. Essa substância passa a se acumular em diferentes tipos de tecidos, especialmente no epitélio da porção distal do túbulo contorcido proximal e na alça descendente de Henle, nas ilhotas beta pancreáticas, no músculo estriado cardíaco e nos hepatócitos (Figura 9). Os depósitos de glicogênio produzem vacúolos claros localizados no citoplasma celular (MOHAN, 2010). Descrição da Imagem: na imagem, é possível visualizar um desenho que está representando o exame para detectar pro- teinúria. A imagem possui o fundo roxo, na parte superior, há o desenho de uma mão com luva azul que está segurando uma fita com vários quadradinhos cada um de uma cor. Do lado direito da imagem, há o desenho de uma tabela com vários quadradinhos de cores diferentes, do lado esquerdo da imagem, há o desenho de um pote transparente e com tampa amarela e, dentro, há um líquido de cor amarelo ouro. Abaixo da tabela está escrito Proteinúria. Figura 8 - Exame de urina utilizado para detectar proteinúria Descrição da Imagem: é possível observar, a partir da lente de um microscópio óptico, o corte histológico de fígado. Ao centro da imagem, temos a ponta da seta (preta) que está um grânulo de glicogênio em hepatócito. Figura 9 - Glicogênio hepático ´ UNICESUMAR 74 Os pigmentos são substâncias coloridas encontradas em grande parte dos seres vivos, dentre eles os humanos. Essas substâncias podem ser classificadas em dois grandes grupos: endógenos e exógenos. Os endógenos são constituintes normais das nossas células, e em determinados tipos de situações eles passam a se acumular nos tecidos. Os principais tipos de pigmentos serão apresentados: 1. Melanina: com variação de cor entre marrom ao preto, não resulta do metabolismo da da hemoglobina e pode ser facilmente encontrada nos cabelos, coroide do olho, meninges, pele e na medula adrenal. É sintetizada nos melanócitos e pelas células dendríticas presentes na epiderme e nos grânulos citoplasmáticos das células fagocíticas chamadas de melanóforos. Existem alguns fenômenos associados à pigmentação da melanina, resultando, especialmente, em hipo ou hiperpigmentação generalizada. a) Hiperpigmentação generalizada: ocorre na face, mamilos e genitália da mulher durante a gravidez e em decorrência da sinalização do hormônio estrogênio. Esse processo resulta na formação de “melasma” (Figura 10). Em casos de envenenamento crônico por arsênio, tam- bém pode-se observar a pigmentação com melanina, característica de “gota de chuva” na pele. Você já ouviu falar sobre as doenças não alcoólicas relacionadas ao acúmulo de glicogênio hepático. Vamos trabalhar com alguns aspectos relacionados a mutações e alterações de enzimas envolvidas no desen- volvimento destas doenças. Descrição da Imagem: na imagem, é possível visualizar parte de um rosto de uma pessoa, uma parte do nariz, uma parte boca, uma parte da orelha, uma parte do pescoço e a boche- cha onde há manchas de cor marrom. A pessoa está vestindo uma roupa na cor preta. Figura 10 - Melasma na pele UNIDADE 3 75 b) Hiperpigmentação focal (localizada): decorrentesda presença de tumores benignos na pele (melanócitos), especialmente em casos de nevos pigmentados (Figura 11). Entretanto, também podem estar associados a tumores malignos, especialmente em casos de melanomas (Figura 12), resultantes do aumento da melanogênese. Em situações associadas ao desenvolvimento de lentigo, (considerada uma condição clínica pré-maligna) também poderá ocorrer hiperpig- mentação focal na pele do braço, mãos, pescoço e rosto (MOHAN, 2010). “Berço” de células tumorais Pigmento de melanina grossa Células “nevus” Descrição da Imagem: é possível observar a presença de células “nevos” evidenciando aglomerados de células de benignos na derme, bem como na epiderme inferior. Essas células contêm pigmentos ‘’grossos” de melanina marrom-preto. Na figura à esquerda, temos uma ilustração e algumas legendas indicando a localização de células nevos, “berço” de células tumorais e pigmento de melanina grossa. À direita, temos uma lâmina corada com hematoxilina e eosina indicando em marrom as área pigmentadas dos nevos. Figura 11 - Nevos pigmentados / Fonte: adaptada de Mohan (2010). Descrição da Imagem: é possível observar uma pele em zoom, sendo possível notar os poros e pelos, e ao centro temos a presença de melanoma na pele com aspecto rugoso, bordas irregulares e coloração com tons de preto e marrom. Figura 12 - Melanoma UNICESUMAR 76 c) Hipopigmentação generalizada: relacionadas a condições específicas e em especial ao albi- nismo (mais alto grau de hipopigmentação generalizada), resultantes de falhas enzimáticas nos melanócitos. Neste caso, a melanina não é formada. Os indivíduos albinos são extrema- mente sensíveis à luz solar e possuem cabelos loiros, visão deficiente e fotofobia severa. Além disso, a exposição crônica ao sol pode abrir precedentes para o desenvolvimento de lesões pré-cancerosas e cânceres das células escamosas e basais da pele (Figura 13). Descrição da Imagem: na imagem, é possível visualizar um desenho que está mostrando a incidência dos raios ultravioletas na pele. Do lado direito está o desenho do busto de uma mulher com cabelos presos em um coque, com uma faixa na cor rosa na cabeça, ela está vestindo uma blusa rosa, sua mão esquerda está tocando o rosto, na região das bochechas há várias manchinhas de cor preta. Do lado direito da imagem há o desenho ampliado da pele e suas camadas, na parte superior há o desenho de um sol e dele uma seta na cor vermelha, representando os raios ultravioletas, indicando uma mancha marrom na pele que segue para o interior das camadas e vai até a penúltima camada. Figura 13 - Incidência de raios ultravioleta d) Hipopigmentação focal (localizada): decorrentes de alguns tipos de alterações clínicas e manifestações típicas de leucoderma, promovendo uma forma de albinismo parcial e o vitiligo (Figura 14). Nestes casos, é desencadeada a hipopigmentação local da pele. Além disso, no caso do processo de cicatrização e hanseníase (Figura 15) também resultam em hipopigmentação focal (MOHAN, 2010). Raios ultravioletas Melanina Melanócitos UNIDADE 3 77 Descrição da Imagem: na figura, é possível visualizar a imagem de uma pessoa com cabelos pretos e com as mãos em paralelo em frente ao seu rosto. Nas mãos há manchas brancas características do vitiligo. Figura 14 - Vitiligo Descrição da Imagem: na figura, é possível observar a imagem de uma pessoa deitada de lado, ela está vestindo uma camisa xadrez e calça na cor cinza. A camisa está levantada até as axilas evidenciando manchas em suas costas, características da hanseníase. Figura 15 - Hanseníase UNICESUMAR 78 2. 2 – Pigmentos derivados de hemoproteína: as hemoproteínas são pigmentos endógenos provenientes da hemoglobina ou de seus produtos de decomposição, especialmente relacionados ao transporte de ferro. Por conta disso, são conhecidos como hemossiderina, hematina ácida, bilirrubina e perforinas. Estas moléculas podem se acumular em diversos compartimentos do nosso corpo (MOHAN, 2010). a) Hemossiderinas: na luz do microscópio, são observados na coloração amarelo-ouro ou mar- rom. Correspondem à forma agrupada da ferritina e tem a habilidade para transportar o ferro. Estes pigmentos podem se depositar, principalmente, nas células fagocíticas localizados na medula óssea, no baço e no fígado (Figura 16). Estes tecidos têm como função promover a eliminação dos glóbulos vermelhos “velhos” (senescentes). Descrição da Imagem: é possível observar uma lâmina onde temos a presença do pigmento hemossiderina marcados com “grânulos azuis” no citoplasma de hepatócitos. Figura 16 - Pigmento hemossiderina no fígado / Fonte: adap- tada de Mohan (2010). Em diversos tipos de alterações clínicas em nosso organismo pode ser observado a maciça degra- dação dos glóbulos vermelhos, especialmente nos casos de cirrose alcoólica, múltiplas transfusões sanguíneas, anemia sideroblástica (resultando em acúmulo do ferro nas mitocôndrias perinucleares dos eritroblastos) e hemocromatose (resultante das alterações no metabolismo do ferro, levando ao aumento da absorção intestinal e acumulação progressiva deste íon em diferentes órgãos). O excesso de hemossiderina resulta em hemossiderose, sempre que houver hemorragia nos tecidos. Após a lise dos glóbulos vermelhos, a hemoglobina é liberada e absorvida pelos macrófagos. Posteriormente, é degradada e armazenada como hemossiderina. Um clássico exemplo se refere à mudança de cor de um hematoma (Figura 17) promovida pelos pigmentos biliverdina e bilirrubina formados durante a transformação da hemoglobina em hemossiderina (MOHAN, 2010). UNIDADE 3 79 Outra situação associada ao acúmulo de hemossiderina é a hemossiderose generalizada (sistêmica ou difusa). Decorre da sobrecarga sistêmica com ferro, manifestando-se em dois tipos de padrões: a deposição de hemossiderina nas células parenquimatosas ocorre no fígado (Figura 18), pâncreas, rins e coração, bem como pode ocorrer a deposição no baço e medula óssea. Descrição da Imagem: na imagem, é possível visualizar uma parte do corpo de uma pessoa que está deitada de lado, ela está vestindo uma camiseta e uma calça de cor verde clara, a camiseta está levantada até as axilas, evidenciando a parte lateral do abdome e pelve, há uma grande mancha de cor arroxeada na região do flanco. Figura 17 - Hematoma Descrição da Imagem: é possível observar uma lâmina do tecido hepático com hemossiderose parenquimatosa (pig- mentos marrons). Figura 18 - Hemossiderose parenquimatosa. UNICESUMAR 80 A sobrecarga generalizada ou sistêmica de ferro está associada às seguintes causas: a) Aumento da atividade eritropoietina: relacionada à anemia hemolítica crônica, resultando na liberação de hemoglobina e sobrecarga de ferro. Os depósitos de ferro resultam em hemos- siderose adquirida, o ferro, inicialmente, é armazenado nos tecidos reticuloendoteliais, mas pode afetar secundariamente outros órgãos. b) Hemossiderose: relacionada à demasiada absorção intestinal de ferro, resultando em hemo- cromatose idiopática ou hereditária. A doença está relacionada à cirrose hepática pigmentar e dano pancreático resultando em DM com a pigmentação da pele. Baseada nas duas últimas características, a doença passou a ser conhecida como “diabetes de bronze”. c) Ingestão excessiva de ferro na dieta: o excesso de ferro fica depositado em diversos órgãos e, dentre eles o fígado, causando cirrose pigmentar (MOHAN, 2010). 3. Hematina ácida: trata-se de um pigmento com coloração variando do marrom, derivado de hemoproteína, depositado em macrófagos dos hepatócitos, também conhecidos como as células de Kupffer (Figura 19). Tal pigmento é frequentemente observado em casos crônicos de malária e em transfusões de sangue incompatíveis. Hematina em Monócito Monócitos HEMATINA Grânulos Descrição da Imagem: na imagem, é possível visualizar o desenho de uma célula de forma arredondada e bordas irregulares de cor azul e núcleo roxo, representando o monócito. No interior dessacélula, há várias estruturas de forma oval de cor amarela que representam os grânulos. Na parte inferior da imagem, abaixo da célula está escrito Hematina no Monócito. Figura 19 - Deposição de hematina em células de Kupffer no fígado 4. Bilirrubina: trata-se de um tipo de pigmento contendo ferro, localizado na bile e derivado do anel de porfirina da porção heme da hemoglobina. O acúmulo desse pigmento ocorre em diferentes tecidos e fluidos do nosso organismo, especialmente nos hepatócitos, células de Ku- pffer e sinusoides biliares. A principal característica da deposição desta molécula é coloração da pele e esclera do olho, em tons “amarelados” (Figura 20) (MOHAN, 2010). UNIDADE 3 81 Especialmente no caso dos bebês, o excesso de bilirrubina pode resultar no desenvolvimento de lesão cerebral tóxica chamada “kernicterus”. O excesso de bilirrubina ou hiperbilirrubinemia causa uma importante condição clínica chamada icterícia que se manifesta em uma das seguintes três formas: a) Pré-hepático ou hemolítico, decorrente da destruição excessiva de hemácias. b) Pós-hepática ou obstrutiva, decorrente da obstrução da saída de bilirrubina conjugada. c) Hepatocelular decorrente da incapacidade da bilirrubina de passar do fígado para o intestino (MOHAN, 2010). Descrição da Imagem: Na imagem, é possível visualizar o rosto de um bebê de pele clara e olhos azuis. Os olhos se encontram com uma pigmentação amarelada, no olho direito próximo a íris há uma mancha vermelha. Figura 20 - Deposição de bilirrubina Estudos recentes acerca da bilirrubina indicam uma função inteiramente nova, atuando como um hormônio metabólico que promove a transcrição de genes por receptores nucleares. Tais pesquisas sugerem que níveis reduzidos de bilirrubina plasmática ou “hipobilirrubinemia” suge- rem uma possível nova patologia análoga à hiperbilirrubinemia extrema observada em pacientes com icterícia e disfunção hepática. A hipobilirrubinemia frequentemente observada em pacientes com disfunção metabólica pode desencadear complicações cardiovasculares e, inclusive, acidente vascular cerebral. Entretanto, é necessária uma melhor compreensão da função hormonal da bilirrubina para determinar a razão da hipobilirrubinemia ser potencialmente prejudicial. Estas recentes pesquisas também evidenciam prováveis mecanismos pelos quais a bilirrubina pode ser protetora em níveis elevados, gerando possibilidades de estudo no tratamento para pacientes com hipobilirrubinemia (VITEK, 2020). UNICESUMAR 82 5. Porfirinas: são pigmentos normais encontrados na hemoglobina, mioglobina e citocro- mo. Quando acumulados, estes pigmentos indicam a presença de certas anormalidades incomuns desencadeadas pela deficiência de uma das enzimas fundamentais para a síntese do grupo heme (Figura 21). Grupo Heme Descrição da Imagem: é possível observar o grupo “heme” composto por um anel porfirínico, no qual se acomoda em seu centro um átomo de ferro ligado a quatro átomos de nitrogênio. Figura 21 - Grupo “heme” Usualmente, tais alterações podem frequentemente ser observadas após a ingestão de determinados medicamentos, sendo classificadas em 2 tipos: eritropoiéticas e hepática. a) Eritropoiéticas: resultam a partir de defeitos em grupos heme das células precursoras de glóbulos vermelhos localizadas na medula óssea. Tais alterações podem ser classificadas em dois tipos, porfirina eritropoiética congênita, neste caso, a urina excretada tem cor vermelha devido à presença de pigmentos coproporfirina e uroporfirina. A pele (Figura 22) e os ossos das crianças acometidas evidenciam coloração marrom avermelhadas. Além disso, pode ocorrer o acúmulo da protoporfirina eritropoiética não excretada pela urina. b) Hepáticas: ocorrem com mais frequência do que as do tipo eritropoiéticas, resultando em um defeito do grupo heme no fígado. Dessa forma, as porfirinas se acumulam no fígado e uma pequena quantidade é eliminada na urina (MOHAN, 2010). UNIDADE 3 83 6. Lipofuscinas (lipocromo) é considerado um tipo de pigmento lipídico intracelular de co- loração marrom-amarelado localizados, especialmente, nas células atrofiadas em resposta à idade avançada. Por conta disso, também é chamado de “pigmento do desgate”. Usualmente observados nas fibras do miocárdio (músculo cardíaco), nos hepatócitos e nas células de Leydig dos testículos e também localizadas nos neurônios envelhecidos “senis”, associados à demência. O pigmento também pode rapidamente se acumular em casos de doenças debilitantes não rela- cionadas ao envelhecimento. O pigmento é grosso, marrom-dourado e possui forma granular, acumulando-se, especialmente, ao redor do núcleo celular. As alterações no músculo cardíaco associadas a perda de massa muscular é chamada de atrofia marrom (Figura 23). Descrição da Imagem: a figura é composta por duas imagens, a e b. Na imagem (a), do lado esquerdo, há uma mão de cor branca com várias erosões e manchas em toda a sua extensão. Na imagem (b), do lado direito, temos parte da mão da imagem (a) em zoom, evidenciando as manchas e erosões, algumas com crostas. Figura 22 - Porfiria cutânea tardia / Fonte: adaptada de Horner et al. (2013). UNICESUMAR 84 Ao contrário das células normais, no envelhecimento, ocorre a deposição de lipofuscina em situações relacionadas às doenças debilitantes, os produtos finais resultantes dos danos aos fos- folipídios ocasionados por radicais livres, resultando na formação de manchas senis, conhecidas como “ocronose” (Figura 24) (MOHAN, 2010). Grânulos perinucleares de lipofuscina Descrição da Imagem: é possível observar a atrofia marrom do coração. Ao lado esquerdo, temos uma ilustração, onde uma legenda indica a localização dos grânulos perinucleares de lipofuscina. E ao lado direito temos uma lâmina corada com os grânulos de pigmento de lipofuscina, localizados no citoplasma das fibras miocárdicas, especialmente ao redor dos núcleos. Figura 23 - Atrofia marrom / Fonte: adaptada de Mohan (2018). Descrição da Imagem: na figura, é possível visualizar a mão direita e parte do punho sobre uma superfície branca. O dorso da mão está virado para cima, a pele é branca e sobre ela é possível observar manchas de coloração marrom clara. Figura 24 - Ocronose na mão direita UNIDADE 3 85 Os pigmentos exógenos são introduzidos em nosso corpo a partir do meio externo, por meio da inalação, ingestão ou inoculação. Os pigmentos inalados se alocam especialmente no pulmão das pessoas que residem em áreas urbanas com muita poluição ou que convivem com fumantes. As prin- cipais substâncias inaladas que levam a deposição dos pigmentos são o amianto, carvão (pó), sílica (pó de pedra), óxido de ferro e outras substâncias orgânicas e que possam causar doenças pulmonares ocupacionais como a pneumoconiose. Após serem inaladas, as partículas de pigmento são capturadas por macrófagos alveolares. Uma parte das partículas pode ser expelida pelos brônquios, enquanto outras se acomodam no tecido intersticial do pulmão e nos bronquíolos pulmonares, passando para os vasos linfáticos e sendo de- positados nos linfonodos hilares. A antracose (deposição de partículas de carbono) é vista em quase todos os pulmões dos adultos e geralmente não provoca lesão tecidual (Figura 25). Contudo, no caso da pneumoconiose, a deposição excessiva de sílica e minérios de carvão ao longo dos anos pode provocar inflamações de baixo grau e deficiência das funções respiratórias (MOHAN, 2010). Mácula de carvão Macrófago carregado com poeira Albéolo dilatado Bronquilos respiratórios distendidos A ingestão crônica de certos metais pode resultar na pigmentação de tecidos, ocorre em algumas situações como a argiria pela ingestão crônica de compostos de prata, resultando em pigmentação acastanhada da pele, intestino e rim. O envenenamento crônico causado pelo chumbo pode produzir linhas azuis na linha da gengiva e dos dentes (Figura 26) e a carotenemia se refere a coloração verme- lho-amarelada da pele após o consumo excessivode cenoura (rica no pigmento caroteno). Descrição da Imagem: é possível observar a presença de pigmentos grossos de carbono preto nas paredes septais e ao redor dos brônquios em pulmão com antracnose. Figura 25 - Pulmão com antracnose / Fonte: adaptada de Mohan (2018). UNICESUMAR 86 Os pigmentos injetados normalmente estão as- sociados à tatuagem utilizando a tinta nanquim, cinábrio e carbono, onde o pigmento é absorvido pelos macrófagos e permanecem no tecido con- juntivo. Outros exemplos de pigmentos injeta- dos são aqueles obtidos pelo uso prolongado de pomadas contendo mercúrio (MOHAN, 2010). O estudo das lesões celulares possibilita classifi- car com base em diversos parâmetros a sua nature- za. Em especial, nós estudamos, nesta unidade, as lesões celulares reversíveis, as quais têm origem a partir de inúmeros eventos que ocorrem em nosso organismo. Neste contexto, como elas são de natu- reza “reversível”, ela atinge um limite no qual ainda consegue sofrer adaptações compensatórias capazes de retornar ao seu estado inicial “saudável”. Sendo assim, a célula não sofrerá a morte celular progra- mada, ou seja, não entra em apoptose e nem necrose. Neste cenário, ela acaba deixando para trás algumas evidências da sua adaptação, indicando que houve danos. Estes sinais ou danos podem ser considerados importantes marcadores celulares ou moleculares que podem ser detectados em diversos tipos de exa- Descrição da Imagem: Na imagem, é possível visualizar uma boca, parte do lábio superior e com os lábios inferiores abertos deixando a mostra os dentes e gengivas inferiores, a ponta de dois dedos aparecem segurando o lábio inferior. Entre os dentes e a gengiva no meio da imagem, há uma seta de cor branca indicando uma mancha de cor azulada. Figura 26 - Depósito de sulfeto de chumbo na gengiva / Fonte: adaptada de Jain et al. (2019). mes e indicam a saúde do paciente acometido por alguma lesão ou doença. Normalmente, estes marcadores podem ser resultantes do acúmulo de proteínas, lipídios, co- lesterol e glicogênio que se depositam em locais estratégicos, como pele, mucosas, fígado e rins, especialmente. Os pigmentos também resultam desta sinalização de adaptações celulares, a presen- ça deles indica sobrecarga de tecidos ou ausência de enzimas fundamentais. Eles apresentam sua própria classificação, sendo os endógenos produ- zidos e depositados na célula, especialmente no citoplasma, na periferia do núcleo celular e in- dicam hemorragias internas, envelhecimento e “sofrimento do órgão”, sendo importantes marca- dores no diagnóstico de algumas doenças. Aqueles classificados como exógenos ocupam os mesmos locais celulares dos endógenos, contudo, a origem deles é diferente. São obtidos por ingestão, inalação ou injetados em nosso organismo. Todo este cená- rio envolvendo acúmulos e degenerações resultam de alterações bioquímicas, estruturais e morfo- lógicas causadas por vários agentes patogênicos. UNIDADE 3 87 Caro(a) aluno(a), espero que você tenha entendido a importância dos estudos relacionados ao desenvolvimento de lesões reversíveis e as suas relações com os processos de degeneração e acúmulos intracelulares. Para que você consiga entender as próximas unidades, todos os conceitos e aplicações apresentados neste momento serão fundamentais para a construção do conhecimento em patologia. Espero ter auxiliado você em relação à caracterização e na apresentação de novos conceitos e defi- nições, bem como na compreensão estrutural e morfológica associada às alterações celulares e no desenvolvimento e acúmulo de diversos tipos de pigmentos. Na próxima unidade, trabalharemos com as lesões irreversíveis e mais graves, discutindo os meca- nismos de adaptação e acúmulos intracelulares. Os mecanismos de lesão reversível e irreversível serão importantes para entender o papel das respostas biológicas das nossas células, bem como analisar suas diferentes estratégias para o retorno à normalidade após a cura da doença ou enfermidade e possibilitar a caracterização detalhada dos mecanismos das principais patologias relacionadas à nutrição. 88 Vamos fechar esta unidade desenvolvendo um mapa mental sobre as principais características relacionadas ao desenvolvimento de lesões reversíveis, com ênfase nos acúmulos intracelulares na deposição de pigmentos. Para dar uma mãozinha na revisão, convido você a dar continuidade no mapa mental que apresentei. Dessa forma, você poderá visualizar, revisar e memorizar todo conteúdo estudado nesta primeira unidade, de uma maneira diferente, colorida e ilustrativa, então, mãos à obra? Ponto de retorno Lesão Irreversível Lesão Reversível Degenerações Acúmulos Pigmentos Endógenos Exógenos CÉLULA 89 1. Após o desenvolvimento de uma lesão reversível em uma célula, podem ocorrer mudanças morfológicas denominadas “degeneração” e, inclusive, existem diferentes padrões para clas- sificá-las. Acerca das principais características relacionadas dos diferentes padrões de dege- nerações, analise as sentenças a seguir e assinale a alternativa correta. I) Quando a célula fica inchada em decorrência do acúmulo de água, ocorre uma degeneração hidrópica. II) Quando a célula acumula proteínas no ambiente intra ou extracelular, ocorre uma degene- ração hialina. III) Quando a célula apresenta extensa deposição de muco, ocorre uma degeneração mucoide. IV) Quando a célula acumula muco e água intra e extracelularmente, ocorre uma degeneração mixodrópica. Estão corretas: a) Apenas I e II. b) Apenas II e III. c) Apenas III e IV. d) Apenas IV. e) Apenas I, II e III. 2. Quando as células sofrem um tipo de lesão reversível e de grau leve pode acumular intracelu- larmente várias substâncias em quantidades anormais. Com base na localização e no tipo de molécula no ambiente celular, analise as afirmativas a seguir e assinale a alternativa correta. I) As moléculas de gordura poderão se acumular nas mitocôndrias da célula afetada. II) As moléculas proteicas poderão se acumular no citoplasma da célula afetada. III) As moléculas de glicogênio poderão se acumular no epitélio do túbulo contorcido proximal. IV) As moléculas de cloroplastos poderão se acumular no interior das paredes celulares. Estão corretas: a) Apenas I e II. b) Apenas II e III. c) Apenas III e IV. d) Apenas IV. e) Apenas I, II e III. 90 3. Relata-se o caso de Cibele Urtado, 72 anos, procurou a unidade básica de saúde e durante a consulta com o Dr. Fábio, ela afirmou estar “esquecida” e disse estar preocupada e com medo de estar com alguma doença mais grave. O médico solicitou exames e depois de realizar ela retornou ao consultório. Após a análise dos exames, Dr. Fábio constatou que o tecido nervoso da paciente apresentou pigmentos lipídicos intracelulares de coloração marrom-amarelado. Ele explicou para ela que tais pigmentos são também conhecidos como “pigmento do desgaste» e disse que considerando a idade dela, este fenômeno era normal. Considerando o caso, é possível indicar que o pigmento do desgaste é: a) Lipofuscina. b) Hematinina. c) Melanina. d) Hemossiderina. e) Porfirina. Button 26:
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