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@sarahellen_figueredo A diferenciação sexual humana é um processo de eventos progressivos e coordenados que começa desde a concepção e dependem de fatores cromossômicos - gênicos, gonadais e hormonais, que permitem uma perfeita organogênese. Por sua vez, a diferenciação sexual feminina acredita- se que o desenvolvimento ovariano ocorreria pela ausência da expressão gênica SRY. O estímulo inicial para o desenvolvimento testicular é condicionado pela expressão do gene SRY que está localizado no cromossomo Y do, XY. Quando este fator de transcrição (SRY) é expresso nas células somáticas de sustentação das futuras gônadas indiferenciadas, o desenvolvimento masculino é desencadeado. Este passo é chamado de determinação sexual primária. Caso este fator esteja ausente ou defeituoso, ocorre o desenvolvimento feminino. As células somáticas de sustentação começam a se diferencias em Células De Sertoli e a envolver as células germinativas. Durante a 7a semana, as células de Sertoli em diferenciação, associadas às células intersticiais da gônada, organizam-se para formar os cordões testiculares, circundando as células germinativas no centro destes cordões. À medida que as células pré-Sertoli começam sua diferenciação morfológica em resposta ao Sry, elas também iniciam a secreção de um hormônio glicoproteico denominado hormônio antimülleriano. Esse hormônio faz com que os ductos paramesonéfricos regridam rapidamente entre a 8a e a 10a semana. (os ductos paramesonéfricos têm um papel essencial no desenvolvimento do sistema reprodutor feminino). Durante a 9a ou 10a semana, as células de Leydig se diferenciam das células mesonéfricas mesenquimais, recrutadas pelas células pré-Sertoli. Estas células endócrinas produzem o hormônio esteroide sexual masculino, testosterona, estimula os ductos mesonéfricos a formar os ductos genitais masculinos. A partir da testosterona a 5α-redutase da célula de Leydig produz di-hidrotestosterona, necessária para induzir a uretra masculina, a próstata, o pênis e o escroto. A secreção de testosterona é regulada pelo hormônio peptídico gonadotrofina coriônica, secretado pela placenta. Entretanto, as células de Leydig fetais eventualmente regridem e degeneram tardiamente no período fetal ou logo após o nascimento. Na puberdade, uma nova população de células de Leydig adultas se diferencia a partir de progenitores de células de Leydig residentes no interstício peritubular. Por volta da 12ª semana de gestação, o falo primordial se diferencia para formar o pênis. Vários estudos indicam que a determinação do sexo é altamente precisa na maioria dos casos (99 a 100%) após 13 semanas de gestação, por ultrassom transabdominal. Em embriões femininos, as células somáticas de sustentação XX não possuem o cromossoma Y ou o gene SRY, portanto, elas se diferenciam como células foliculares, em vez de células de Sertoli. Na sua ausência, nem AMH nem testosterona são produzidos. Portanto, os ductos genitais masculinos e as estruturas sexuais acessórias não são estimulados a se desenvolver. Em vez disso, os ductos paramesonéfricos persistem e são estimulados a se diferenciar em tubas de Falópio, útero e vagina. As células somáticas de sustentação cercam os ovócitos individuais, quebrando os aglomerados de células germinativas para formar folículos primordiais. O recrutamento e a diferenciação destas Regulação sexual masculina e feminina Embriologia Diferenciação sexual Na presença do cromossomo XY: Na ausência do cromossoma Y: @sarahellen_figueredo células foliculares são dependentes e conduzidos por um fator liberado pelo ovócito chamado Figα. Não é apenas a ausência do SRY que contribui para o desenvolvimento sexual feminino. O gene Wnta4 é essencial para o desenvolvimento dos rins mesonéfricos e metanéfricos, mas estudos em camundongos knockout mostram que ele é crucial também para o desenvolvimento sexual feminino normal. Os genes Foxl2 é essencial para a diferenciação de células foliculares, e sua perda masculiniza a gônada. Curiosidade: Quando Foxl2 é condicionalmente excluído nos ovários de camundongos adultos, células foliculares e da teca se transdiferenciam em células testiculares de Sertoli e de Leydig. Na ausência de Sry e expressão subsequente de genes masculinos, as gônadas femininas formam folículos primordiais e células tecais. Como os ductos mesonéfricos e túbulos mesonéfricos necessitam de testosterona para o seu desenvolvimento. Os ductos paramesonéfricos, ao contrário, se desenvolvem sem inibição. O detalhado exame morfológico de embriões humanos sugere que toda a vagina adulta surge exclusivamente da extremidade distal-caudal dos ductos paramesonéfricos fundidos. A expressão de genes Hox desempenha um papel fundamental na mediação da caracterização regional de estruturas encontradas ao longo do eixo craniocaudal do aparelho reprodutor feminino. O crescimento do falo primordial nos fetos femininos gradualmente diminui, e ele se torna o clitóris O clitóris se desenvolve de forma semelhante ao pênis, porém as pregas urogenitais não se fusionam, exceto posteriormente, quando se juntam para formar o frênulo dos pequenos lábios. As partes não fusionadas das pregas urogenitais formam os pequenos lábios. As pregas labioescrotais se fusionam posteriormente para formar a comissura labial posterior e anteriormente para formar a comissura labial anterior e o monte pubiano. A maior parte das pregas labioescrotais permanece não fusionada e forma duas grandes pregas de pele, os grandes lábios Síndrome da insensibilidade androgênica Pessoas com síndrome da insensibilidade androgênica, que ocorre em 1 em 20.000 nascimentos vivos, são mulheres de aparência normal, apesar da presença de testículos e de uma constituição cromossômica 46,XY. A genitália externa é feminina, entretanto, a vagina geralmente termina em uma bolsa de fundo cego e o útero e as tubas uterinas estão ausentes ou são rudimentares. Na puberdade, há o desenvolvimento normal das mamas e características femininas, entretanto, a menstruação não ocorre. Os testículos geralmente estão no abdome ou nos canais inguinais, porém podem estar dentro dos grandes lábios. A deficiência de masculinização que ocorre nessas pessoas resulta de uma resistência à ação da testosterona em nível celular no tubérculo genital e nas pregas labioescrotais e uretrais. Referências: SCHOENWOLF, Schoenwolf. Larsen Embriologia Humana . [Digite o Local da Editora]: Grupo GEN, 2016. E-book. ISBN 9788595151840. MOORE, Keith L.; PERSAUD, TVN; TORCHIA, Mark G. Embriologia Básica . [Digite o Local da Editora]: Grupo GEN, 2022. E-book. ISBN 9788595159020. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/978859 5159020/. Acesso em: 05 nov. 2022 Desenvolvimento da genitália externa feminina: Funcionamento endócrino das gônadas masculina e feminina @sarahellen_figueredo A testosterona, sintetizada pelas células de Leydig, é o principal e mais importante androgênio testicular e circulante. O LH estimula a biossíntese da testosterona por aumento da mobilização e transporte do colesterol. Síntese: a proteína StAR (também encontrada nas células do córtex suprarrenal) desempenha um papel- chave na transferência do colesterol da membrana mitocondrial externa para a interna, visando à conversão do colesterol em pregnenolona. A pregnenolona nas mitocôndrias difunde-se para o retículo endoplasmático liso, onde é ainda metabolizada em progesterona pela ação da 3β- hidroxiesteroide-desidrogenase. Por sua vez, a progesterona é convertida em androstenediona por meio da ação da 17α-hidroxilase. A conversão de androstenediona em testosterona é catalisada pela 17β-hidroxiesteroide-desidrogenase. Testosteronapode ser convertida nas células-alvo aos metabólitos ativos 5-alfa-di-hidrotestosterona (DHT; pela ação das enzimas 5-alfa-redutase do tipo 1 ou 2) e estradiol (E2; pela ação da aromatase). A testosterona e a DHT exercem seus efeitos ao interagirem com o receptor de androgênios. A testosterona promove a migração (descida) dos testículos para o escroto antes do nascimento, regula a produção de espermatozoides e estimula o desenvolvimento e a manutenção de características sexuais secundárias masculinas, como crescimento de barba e engrossamento da voz. A inibina é produzida e liberada pelas células de Sertoli em resposta à estimulação do FSH e induz respostas tanto parácrinas quanto endócrinas. s inibinas são glicoproteínas heterodiméricas que consistem em uma subunidade α e uma subunidade β (βA ou βB). Das duas formas de inibina (α-βA e α-βB), a inibina B é a forma fisiologicamente importante nos indivíduos do sexo masculino. Sua principal função consiste em suprimir a secreção hipofisária de FSH por um mecanismo endócrino clássico de retroalimentação negativa, por meio de sua ligação a um receptor de serina/treonina-quinase que atravessa a membrana. No hipotálamo, são gerados os pulsos de secreção do GnRH, que atua diretamente na hipófise, promovendo a secreção das gonadotrofinas (FSH e LH). Esses dois hormônios, por sua vez, atuam nas gônadas estimulando a síntese dos esteroides sexuais (androgênios, estrogênio, progesterona). Estrogenio: A produção de estrogênio envolve as atividades enzimáticas coordenadas entre as células da granulosa e as células da teca do folículo ovariano. Todos os estrogênios (i.e., estradiol e estrona) provêm da conversão dos androgênios (i.e., androstenediona e testosterona) sintetizados nas glândulas suprarrenais ou nos ovários. Essa reação, que é catalisada pela aromatase, é irreversível e proporciona as diferenças sexuais entre homens e mulheres. Ação: -No Útero: Os estrogênios promovem a proliferação do endométrio, sensibilizam o músculo liso uterino aos efeitos da ocitocina, aumentando a expressão dos receptores de ocitocina e das proteínas contráteis, e aumentam a produção de muco cervical aquoso. - No ovário: Os estrogênios exercem poderosos efeitos mitóticos (relacionado com mitose) sobre as células da granulosa. - Na mama: Os estrogênios estimulam o crescimento e a diferenciação do epitélio dos ductos, induzem a atividade mitótica das células cilíndricas dos ductos e estimulam o crescimento do tecido conectivo. -No Fígado: Os estrogênios afetam a expressão dos genes das apoproteínas e aumentam a expressão dos receptores de lipoproteínas, resultando em diminuição das concentrações séricas do colesterol total e do colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL, de low-density lipoprotein), aumento nos níveis séricos do colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL, de high- density lipoprotein). - No Sistema nervoso central: Os estrogênios possuem ações neuroprotetoras, e seu declínio relacionado com a idade está associado a um declínio da função cognitiva. - No Osso: De modo global, os efeitos dos estrogênios são antirreabsortivos. Eles promovem a maturação óssea e o fechamento das placas epifisárias nos ossos longos. Feminino Masculino @sarahellen_figueredo Androgênios: Os androgênios femininos derivam das glândulas suprarrenais (deidroepiandrosterona e androstenediona), dos ovários (androstenediona e testosterona) e da conversão periférica da androstenediona e da deidroepiandrosterona em testosterona. A secreção de androgênios pelos ovários ocorre paralelamente à do estrogênio durante todo o ciclo menstrual. Progesterona: O surto pré-ovulatório do LH resulta na luteinização das células da granulosa e da teca, alterando a via de esteroidogênese, de modo que a progesterona constitui o principal hormônio esteroide sintetizado após a luteinização. Ação: Em geral, a progesterona atua sobre o trato reprodutor, preparando-o para o início e a manutenção da gravidez. As principais funções fisiológicas da progesterona são mediadas no útero e no ovário. A progesterona diminui a atresia folicular, promove a maturação dos ovócitos, facilita a implantação e mantém a gestação por meio de estimulação do crescimento e da diferenciação do útero e supressão da contratilidade do miométrio. No cérebro, ela modula o comportamento sexual e regula a temperatura corporal. O ciclo ovariano é dividido em fase folicular e fase lútea: - A fase folicular começa no primeiro dia do ciclo (o primeiro dia da menstruação) e corresponde ao crescimento e ao desenvolvimento de um folículo dominante. Durante essa fase, o folículo dominante produz altas concentrações de 17β-estradiol e inibina B. Embora inicialmente o estradiol exerça um efeito de retroalimentação negativa sobre a liberação de FSH e LH, à medida que as concentrações de estradiol aumentam, no final da fase folicular, observa-se uma mudança de retroalimentação negativa para positiva. - Fase lútea: O pico de LH na metade do ciclo induz a ovulação e a retomada da meiose e promove a formação e a sobrevida do corpo lúteo durante a fase lútea. Durante essa fase, as concentrações circulantes elevadas de progesterona (produzida pelo corpo lúteo) suprimem a frequência e a amplitude de liberação do LH. A regulação da progesterona por retroalimentação negativa durante a fase lútea impede um segundo pico de LH. A acentuada supressão na frequência de pulsos de GnRH e LH obtida pelos níveis elevados de progesterona durante a fase lútea possibilita um enriquecimento das células gonadotróficas com FSH. Controle hormonal do ciclo menstrual Ações nos óvulos: @sarahellen_figueredo O ciclo ovariano é acompanhado de crescimento cíclico e descamação do endométrio, controlados pelo estrogênio e pela progesterona. Podem-se identificar 3 fases distintas: A fase proliferativa corresponde à fase folicular do ovário. Caracteriza-se por proliferação das células epiteliais do endométrio induzida pelos estrogênios e suprarregulação da expressão dos receptores de estradiol e progesterona. A proliferação endometrial pré-ovulatória leva à hipertrofia relativa da mucosa uterina. Trata-se da fase inicial de maturação endometrial na preparação para a implantação do embrião. A fase secretora corresponde à fase lútea do ovário e caracteriza-se pela diferenciação induzida pela progesterona das células epiteliais endometriais em células secretoras. Durante a fase secretora, observa- se um curto período bem-definido de receptividade do útero para a implantação do embrião. A fase menstrual caracteriza-se por descamação do endométrio. Se o óvulo não for fertilizado cerca de 2 dias antes do final do ciclo menstrual, o corpo lúteo involui no ovário e os hormônios ovarianos diminuem. A falta desses hormônios faz com que o fluxo sanguíneo para as camadas superficiais do endométrio praticamente cesse. Com isso o tecido endometrial morre e é descamado para a cavidade uterina, logo após ocorre perda de pequenas quantidades de sangue pela parede endometrial descamado, este conjunto é chamado de mênstruo, que é expelido por contrações do útero durante cerca de 3 a 4 dias, este processo é denominado menstruação. Artigo: Relação entre cefaleia e ciclo menstrual em estudantes universitárias- (RODRIGUES et al. 2021) A enxaqueca é um tipo de cefaleia crônica e incapacitante. A enxaqueca menstrual pura, caracterizada por crises que cumprem critérios para enxaqueca com ou sem aura, ocorrendo apenas dois dias antes e três dias após a menstruação. O estudo de MacGregor(2013) afirma que a diminuição do estrogênio pós-ovulatório está associado ao aumento da atividade da enxaqueca. Referencias:Molina, Patricia E. Fisiologia Endócrina . Disponível em: Minha Biblioteca, (5ª edição). Grupo A, 2021 Sato, Monica A. Tratado de Fisiologia Médica . Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo GEN, 2021. Silva, Milena Santos Rodrigues, et al. "Relação entre cefaleia e ciclo menstrual em estudantes universitárias." Revista Biociências 27.2 (2021): 1-7. Os ovários são recobertos por uma camada de células cuboides, conhecido como epitélio germinativo. Abaixo do epitélio germinativo, está uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado, rica em colágeno e pouco vascularizada, a túnica albugínea. Cada ovário é subdividido no córtex, altamente celularizado, e na medula de tecido conjuntivo frouxo ricamente vascularizada. O córtex ovariano de uma mulher sexualmente madura é composto de uma estrutura de tecido conjuntivo, o estroma (compartimento intersticial), que abriga células estromais (células intersticiais) e folículos ovarianos em diferentes estágios de desenvolvimento. A zona pelúcida é composta de quatro glicoproteínas diferentes – ZP1, ZP2, ZP3 e ZP4 – secretadas pelo oócito. As glicoproteínas ZP humanas são substancialmente glicosiladas. ZP-3 e ZP-4 atuam como receptores primários ligadores de espermatozoides. Sua ligação é detectada no capuz acrossômico do espermatozoide. ZP-1 e ZP-2 atuam como proteínas secundárias ligadoras de espermatozoides, que interagem principalmente com o segmento equatorial da cabeça do espermatozoide. Além disso, ZP-1, ZP-3 e ZP-4 são responsáveis pela indução da reação acrossômica nos espermatozoides capacitados. À medida que as células da granulosa proliferam, as células do estroma, que circundam imediatamente o folículo, formam uma bainha de células de tecido Ações no útero: Histologia do Sistema Reprodutor Feminino Ovários: @sarahellen_figueredo conjuntivo conhecida como teca folicular. A teca interna é a camada interna altamente vascularizada de células secretoras cuboides. Em resposta à estimulação do LH, essas células sintetizam e secretam os androgênios que são os precursores dos estrogênios. Além das células secretoras, a teca interna contém fibroblastos, feixes de colágeno e uma rede rica de pequenos vasos. A teca externa é a camada externa e contém, principalmente, células musculares lisas e feixes de fibras colágenas. A maturação do oócilo: Faz com que a distribuição das organelas modifica-se com o amadurecimento do oócito. Múltiplos elementos dispersos do aparelho de GolgiA distribuição das organelas modifica-se com o amadurecimento do oócito. Múltiplos elementos dispersos do aparelho de Golgi. O estrato granuloso tem espessura relativamente uniforme, exceto na região associada ao oócito. Nesse local, as células da granulosa formam uma região espessada, o cúmulo oóforo, que se projeta para dentro do antro. As células do cúmulo oóforo que circundam imediatamente o oócito, ao qual permanecem associadas na ovulação, são denominadas coroa radiada. Esta é composta de células do cúmulo que emitem microvilosidades que, por sua vez, penetram em toda a zona pelúcida e comunicam-se – por meio de junções comunicantes – com as microvilosidades do oócito. Corpo lúteo: As células luteínicas da granulosa são células grandes (cerca de 30 μm de diâmetro) e de localização central, derivadas das células da granulosa. Constituem cerca de 80% do corpo lúteo e sintetizam estrogênios, progesterona e inibina. As células luteínicas da teca são células menores (, mais intensamente coradas e de localização periférica, derivadas das células da camada interna da teca. Elas representam os 20% restantes das células do corpo lúteo e secretam androgênios e progesterona. A parede da tuba uterina assemelha-se à parede de outras vísceras ocas e consiste em uma camada serosa externa, uma camada muscular intermediária e uma camada mucosa interna. - A serosa ou peritônio é a camada mais externa da tuba uterina, composta de mesotélio e de uma camada fina do tecido conjuntivo. - A muscular, na maior parte de sua extensão, está organizada em uma camada circular interna, relativamente espessa, e uma camada longitudinal externa, mais delgada. - A mucosa, o revestimento interno da tuba uterina, exibe pregas longitudinais relativamente finas, que se projetam para dentro do lúmen da tuba uterina em toda sua extensão. As pregas são mais numerosas e complexas na ampola. O revestimento mucoso consiste em epitélio simples colunar composto de dois tipos de células – ciliadas e não ciliadas. As células ciliadas são mais numerosas no infundíbulo e na ampola da tuba uterina. As células em “cavilha” não ciliadas são células secretoras que produzem o líquido que, por sua vez, fornece material nutritivo ao óvulo. As células epiteliais sofrem hipertrofia cíclica durante a fase folicular e atrofia durante a fase lútea, em resposta a alterações nos níveis hormonais. A parede uterina do corpo e do fundo é composta de endométrio, miométrio e de uma camada adventícia ou serosa. - O endométrio, ou mucosa de revestimento do útero, é composto de um epitélio simples cilíndrico, que consiste em células cilíndricas secretoras não ciliadas e células ciliadas, e uma lâmina própria que abriga glândulas tubulares ramificadas simples, que se estendem até o miométrio. O tecido conjuntivo denso não modelado da lâmina própria é altamente celularizado e contém células em formato de estrela, macrófagos, leucócitos e uma abundância de fibras reticulares. O endométrio é dividido em duas camadas, a camada funcional que a espessura varia durante o ciclo menstrual e a camada basal muito mais fina e profunda, com aproximadamente 1 mm de espessura, que não descama durante a menstruação. - o miométrio, é composta de três camadas de tecido muscular liso. Os músculos longitudinais constituem as camadas interna e externa, enquanto a camada intermediária, ricamente vascularizada, contém principalmente feixes de músculos lisos dispostos circularmente. À medida que o útero se estreita em direção ao colo, as camadas de músculo liso são substituídas principalmente por tecido conjuntivo fibroso. Tuba Uterina: Útero @sarahellen_figueredo As células musculares são maiores e mais numerosas durante a gravidez, quando os níveis de estrogênio estão muito altos, e são menores após o término da menstruação, quando os níveis de estrogênio estão baixos. - Grande parte da porção anterior do útero, que fica apoiada contra a bexiga urinária, é coberta da camada Serosa. colo do útero (ou cérvice) é a extremidade terminal do útero que se projeta para dentro da vagina. Sua parede consiste principalmente em tecido conjuntivo denso e rico em colágeno que contém muitas fibras elásticas e apenas algumas fibras musculares lisas. O lúmen do colo do útero é revestido de um epitélio simples cilíndrico mucossecretor. No entanto, sua superfície externa, onde o colo do útero se projeta para dentro da vagina, é recoberta de um epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado. A mucosa cervical contém glândulas cervicais ramificadas. O hormônio progesterona regula as mudanças na viscosidade das secreções das glândulas cervicais. A vagina consiste em três camadas: mucosa, muscular e adventícia. O lúmen da vagina é revestido de um epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado espesso. As células epiteliais são estimuladas por estrogênios a sintetizarem e armazenarem grandes depósitos de glicogênio, que é liberado no lúmen à medida que as células epiteliais vaginais são descamadas. A flora bacteriana vaginal natural metaboliza o glicogênio, formando ácido láctico, responsável pelo baixo pH no lúmen da vagina. A lâmina própria da vagina é composta de um tecido conjuntivo frouxo fibroelástico contendo um rico suprimento vascular em suas regiões mais profundas, que ocasionalmente é chamado de submucosa. A lâmina própriatambém contém numerosos linfócitos e neutrófilos que alcançam o lúmen passando pelos espaços extracelulares durante certos períodos do ciclo menstrual, onde participam das respostas imunológicas. A camada muscular da vagina é composta de células musculares lisas dispostas de forma que os feixes mais longitudinais da face externa se misturem com os feixes dispostos circularmente próximos ao lúmen. Um esfíncter muscular, composto de fibras musculares estriadas esqueléticas, circunda a vagina em sua abertura externa. O tecido conjuntivo denso e fibroelástico constitui a camada adventícia da vagina, fixando-se às estruturas circundantes. Contido na adventícia está um rico suprimento vascular, com um vasto plexo venoso e feixes nervosos derivados dos nervos esplâncnicos pélvicos. Os grandes lábios (lábios maiores, labia majora) são duas pregas de pele contendo muito tecido adiposo e uma fina camada de músculo liso. Numerosas glândulas sudoríparas e glândulas sebáceas se abrem em ambas as superfícies. Os pequenos lábios são duas pregas menores de pele, desprovidas de folículos capilares e tecido adiposo. Seu interior é composto de um tecido conjuntivo esponjoso contendo fibras elásticas dispostas em rede. Eles contêm numerosas glândulas sebáceas e são ricamente supridos de vasos sanguíneos e terminações nervosas. A fenda situada entre os pequenos lábios direito e esquerdo constitui o vestíbulo, um espaço que recebe secreções das glândulas de Bartholin (glândulas vestibulares maiores), que são glândulas secretoras de muco pareadas, e muitas pequenas glândulas vestibulares menores. Também localizados no vestíbulo estão os orifícios da uretra e da vagina. O clitóris é coberto de epitélio estratificado pavimentoso e composto de dois corpos eréteis contendo numerosos vasos sanguíneos e nervos sensoriais, incluindo os corpúsculos de Meissner e de Pacini, que ficam sensíveis durante a excitação sexual. Referencia: Pawlina, Wojciech. Ross Histologia - Texto e Atlas. Disponível em: Minha Biblioteca, (8th edição). Grupo GEN, 2021. Gartner, Leslie P. Tratado de Histologia . Disponível em: Minha Biblioteca, (5ª edição). Grupo GEN, 2022. Colo do útero: Genitália externa: Vagina:
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