MÓDULO DE PROLIFERAÇÃO - PROBLEMA 3 - ICTERICIA, CÂNCER DE PANCREAS

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PROBLEMA 3: ICTERÍCIA – CÂNCER DE PÂNCREAS
1) Citar os fatores de risco para câncer de pâncreas 
O pâncreas fica na parte superior da cavidade abdominal, em uma área chamada de retroperitônio, situada atrás do estômago. Divide-se em três partes: cabeça, corpo e cauda. A cabeça do pâncreas tem íntima relação com os vasos mesentéricos (artéria e veia responsáveis pela irrigação das alças e as vias biliares distais (canais que trazem a bile do fígado para o intestino). O corpo e a cauda do pâncreas têm como “vizinhos” os vasos esplênicos (que irrigam e drenam o baço) e o próprio baço. 
O pâncreas exerce duas funções distintas:
• Endócrina: exercida pelas células que produzem insulina, essencial para controlar os níveis de açúcar do sangue;
• Exócrina: exercida pelas células produtoras de enzimas que participam do processo de digestão e absorção dos alimentos.
O câncer de pâncreas pode se originar na cabeça, no corpo ou na cauda do órgão. Ao crescer, penetra o tecido pancreático até chegar à cápsula que reveste o órgão e à gordura ao seu redor. A partir dessa fase, vai invadir estruturas vizinhas e linfonodos. De início, são comprometidos os linfonodos situados nas imediações do pâncreas; em seguida, os linfonodos abdominais mais distantes.
Com a progressão, as células malignas se disseminam principalmente para o fígado e o peritônio (membrana que recobre os órgãos abdominais), provocando acúmulo de líquido na cavidade abdominal (ascite). Os pulmões e a pleura também podem ser atingidos. O crescimento costuma ser rápido. No momento do diagnóstico, somente 20% a 30% dos pacientes apresentam tumor ainda restrito ao pâncreas.
*Não modificáveis
· Idade: o pico de incidência é aos 55 anos, Sexo masculino, Etnia afrodescendente
· Tipo sanguíneo: grupo A, AB ou B (tipos não O) têm risco maior
· Cistos pancreáticos: pacientes com cistos pancreáticos apresentam risco de degeneração maligna, muitas vezes sendo manejados através de vigilância ativa para o desenvolvimento de malignidade
· Microbiota intestinal: estudos sugerem que aumento da quantidade de Porphyromonas gingivalis e Granulicatella adiacens podem estar associados ao desenvolvimento do câncer pancreático, no entanto são necessários outros estudos para validar esta hipótese
· História familiar de CA de pâncreas
· Diabetes tipo I
Cerca de 10% dos tumores de pâncreas tem um fator genético associado. Mutações na linhagem germinativa dos genes STK11, CDKN2A e nos genes de erros de reparo do DNA podem aumentar o risco de câncer de pâncreas. (ONCOLOGIA BASICA PARA PROFISSIONAIS DE SAUDE – 1° EDIÇÃO)
*Modificáveis
· Tabagismo (O cigarro apresenta teores mais elevados de compostos nitrogenados (N-nitrosaminas e N-nitrosos), substâncias altamente carcinogênicas, excretadas através da bile, podendo atingir o ducto pancreático e causar irritabilidade ou, até mesmo, mutação de suas células)
· Etilismo (A pancreatite crônica leva à destruição progressiva do parênquima pancreático, e ocasiona uma reação do organismo, que procura regenerar o tecido destruído, através do aumento da divisão celular, resultando em uma maior probabilidade de aparecimento de células neoplásicas)
· Obesidade
· Diabetes Mellitus tipo II: ainda é incerto se a diabetes poderia ser uma manifestação precoce do câncer de pâncreas em estágio subclínico através de efeitos paraneoplásicos ou se seria na verdade um fator predisponente para o desenvolvimento do câncer
Além de ser fator de risco para o desenvolvimento do tumor, a diabetes aparece como sintoma do funcionamento anormal do pâncreas acometido pelo tumor. Por esse motivo, o surgimento recente ou a piora no quadro de diabetes em adultos após os 60 anos de idade pode ser um indício para o diagnóstico de câncer de pâncreas.
· Fatores dietéticos: consumo de carne vermelha e carne processada 
· Infecções: alguns estudos correlacionam a infecção por H. pylori ou hepatite B e/ou C com o aumento do risco de neoplasia pancreática. (SANAR)
2) Justificar os sinais e sintomas relacionando com o diagnóstico 
Os sintomas mais comuns são dor, perda de peso e icterícia. Outros sintomas frequentes são astenia, icterícia, dispneia, vômitos, náuseas, diarreia, tromboflebite, dor epigástrica, depressão e lombalgia. Outros sinais clínicos são ascite, hepatomegalia, sinal de Courvoisier e massa epigástrica. Início súbito de diabetes mellitus tipo 2 em adultos acima de 50 anos pode estar relacionado ao diagnóstico de câncer de pâncreas. (ONCOLOGIA BASICA PARA PROFISSIONAIS DE SAUDE – 1° EDIÇÃO)
PERDA DE PESO: Isso acontece porque o tumor causa um aumento nos processos metabólicos das proteínas. Como consequência, o corpo passa a precisar de mais calorias para realizar suas funções diárias, levando a um emagrecimento.
FADIGA: Isso pode ser devido a que as células cancerígenas utilizam a energia do organismo ou ainda, pode liberar substâncias que alteram a forma como o corpo produz energia a partir dos alimentos.
ICTERÍCIA: Normalmente, o fígado libera a bile que contém a bilirrubina. A bile atravessa o ducto biliar comum para chegar ao intestino, onde ajuda a quebrar as gorduras, e eventualmente deixa o corpo nas fezes. Quando o ducto biliar comum fica bloqueado, a bile não alcança os intestinos e a quantidade de bilirrubina no corpo se acumula. Os cânceres que começam na cabeça do pâncreas podem comprimir o ducto biliar, na parte proximal, levando à icterícia. Quando o câncer de pâncreas se dissemina para o fígado, também pode causar icterícia. - ONCOGUIA
3) Identificar os exames de imagem e laboratoriais e relacionar com o diagnóstico de câncer no pâncreas 
Recomenda-se tomografia de pâncreas de alta qualidade multifásica para auxiliar na definição pré-operatória quanto à ressecabilidade da lesão. Tomografias de tórax, abdome e pelve devem ser realizadas para o estadiamento e descartar a presença de metástase. Ultrassom endoscópico pode complementar a tomografia e oferecer informações adicionais nos pacientes cujas imagens mostram envolvimento questionável dos vasos sanguíneos ou linfonodos. Colangiopancreatografia endoscópica retrógrada com citologia do escovado ductal pode ser recomendada para pacientes com dilatação ductal sem massa visível e sem metástase que necessitam de descompressão biliar para definir o diagnóstico.
Deve-se obter confirmação histológica da lesão através de biópsia com agulha fina através do ultrassom endoscópico ou guiada por tomografia da lesão primária e, na presença de doença metastática, pode-se realizar biópsia destas lesões guiada por tomografia. (ONCOLOGIA BASICA PARA PROFISSIONAIS DE SAUDE – 1° EDIÇÃO)
Exames de função hepática. A icterícia é um dos primeiros sinais do câncer de pâncreas. Muitas vezes, os médicos solicitam exames de sangue para avaliar a função hepática em pacientes com icterícia para determinar a causa. Os exames de sangue que medem os níveis de bilirrubina são úteis para determinar se a icterícia de um paciente é causada por doença do fígado ou por uma obstrução do fluxo de bile.
Marcadores tumorais. São substâncias que podem ser encontradas no sangue quando o câncer está presente. Dois marcadores tumorais são úteis no câncer de pâncreas: CA 19-9 e Antígeno carcinoembrionário (CEA), que não é utilizado com tanta frequência quanto o CA19-9. 
Mas, o resultado desses marcadores nem sempre são precisos para afirmar-se com certeza se uma pessoa tem (ou não) câncer no pâncreas. Os níveis desses marcadores nem sempre estão elevados em pacientes com a doença e algumas pessoas sem câncer de pâncreas podem apresentar níveis altos por outras razões. Ainda assim, esses exames podem ser úteis, quando realizados em combinação com outros, para verificar se uma pessoa tem (ou não) câncer de pâncreas. Em pacientes com câncer de pâncreas, níveis elevados de CEA ou CA19-9 podem significar que a doença não está respondendo ao tratamento ou, ainda, se trata de uma recidiva. 
Tomografia computadorizada:
A tomografia computadorizada é uma técnica de diagnóstico por imagem que utiliza a radiação X para visualizar pequenas fatiasde regiões do corpo, por meio da rotação do tubo emissor de raios X ao redor do paciente. O equipamento possui uma mesa de exames onde o paciente fica deitado para a realização do exame. Essa mesa desliza para o interior do equipamento, que é aberto, não gerando a sensação de claustrofobia.
A tomografia computadorizada é frequentemente usada para o diagnóstico do câncer de pâncreas, porque pode mostrar o pâncreas com bastante clareza. Também ajudar a mostrar se a doença se disseminou para os linfonodos ou outros órgãos. A tomografia computadorizada pode determinar se a cirurgia pode ser uma boa opção terapêutica.
Alguns exames de tomografia são realizados em duas etapas: sem e com contraste. A administração intravenosa de contraste deve ser realizada quando se deseja delinear melhor as estruturas do corpo, tornando o diagnóstico mais preciso.
Muitas vezes a tomografia computadorizada é utilizada para guiar precisamente o posicionamento de uma agulha de biópsia em uma área suspeita de câncer.
Ressonância magnética:
A ressonância magnética é um método de diagnóstico por imagem, que utiliza ondas eletromagnéticas para a formação das imagens. A ressonância magnética produz imagens que permitem determinar o tamanho e a localização de um tumor de pâncreas, bem como a presença de metástases. A maioria dos médicos prefere visualizar o pâncreas com tomografia computadorizada, mas a ressonância magnética também pode ser feita.
Os tipos de ressonância magnética que podem ser usados em pacientes com câncer de pâncreas ou em alto risco são a colangiopancreatografia, que pode ser usada para examinar os ductos pancreáticos e biliares; e, a angiografia, que examina os vasos sanguíneos.
Ultrassom: Ao contrário da maioria dos exames de diagnóstico por imagem, a ultrassonografia é uma técnica que não emprega radiação ionizante para a formação da imagem. Ela utiliza ondas sonoras de frequência acima do limite audível para o ser humano, que produzem imagens em tempo real de órgãos, tecidos e fluxo sanguíneo do corpo. Os dois tipos mais usados para câncer de pâncreas são:
1. Ultrassom abdominal. Se não estiver claro o que pode estar provocando os sintomas abdominais, esse pode ser o primeiro exame a ser feito por ser fácil de ser realizado e não expor o paciente às radiações. Mas se os sinais e sintomas forem de câncer de pâncreas, a tomografia computadorizada é o exame indicado.
2. Ultrassom endoscópico. A ultrassonografia endoscópica é mais precisa que o ultrassom abdominal e é provavelmente a melhor maneira de diagnosticar o câncer de pâncreas. Esse exame é realizado com uma sonda de ultrassom junto com o endoscópio para visualizar o interior do trato intestinal e obter amostras de biópsia de um tumor.
Colangiopancreatografia: A colangiopancreatografia é um exame de imagem que avalia se existem anormalidades (bloqueio, estreitamento ou dilatação) nos ductos pancreáticos e biliares. Também mostram se o bloqueio no ducto é devido a um tumor no pâncreas.
Colangiopancreatografia endoscópica retrógrada. Nesse procedimento é utilizado um endoscópio que é introduzido pela boca até a primeira parte do intestino delgado. Uma pequena quantidade de contraste é injetada no ducto biliar e as radiografias são realizadas. As imagens obtidas podem mostrar qualquer estreitamento ou obstrução causada pela doença. Durante esse exame, se necessário é realizada uma biópsia para remover material de áreas suspeitas. Esse procedimento é geralmente realizado com o paciente sob anestesia.
Colangiopancreatografia por ressonância magnética. É uma forma não invasiva para avaliar os ductos pancreáticos e biliares usando a ressonância magnética padrão. Esse exame não requer infusão de contraste.
Colangiografia trans-hepática percutânea. Nesse procedimento, o contraste é injetado por agulha direto num conduto biliar no fígado. Essa abordagem pode ser utilizada para coletar amostras de tecido ou líquido ou para colocar um stent num ducto para mantê-lo aberto.
Tomografia por emissão de pósitrons: A tomografia por emissão de pósitrons mede variações nos processos bioquímicos, quando alterados por uma doença, e que ocorrem antes que os sinais visíveis da mesma estejam presentes em imagens de tomografia computadorizada ou ressonância magnética. O PETscan é uma combinação de medicina nuclear e análise bioquímica, que permite uma visualização da fisiologia humana por detecção eletrônica de radiofármacos emissores de pósitrons de meia-vida curta.
O PETscan é usado, às vezes, para diagnosticar a disseminação do câncer de pâncreas exócrino.
 
PET/CT. Equipamentos especiais podem fazer um Scan PET e CT simultaneamente. Isso permite a comparação de áreas de maior radioatividade na PET com a aparência mais detalhada da área na tomografia computadorizada. Esse exame permite determinar o estadiamento da doença, podendo ser especialmente útil no diagnóstico da doença disseminada e não seria possível de tratar por cirurgia.
Angiografia: Este é um procedimento que utiliza raios X para visualizar os vasos sanguíneos. Nesse exame é injetado um contraste para delinear os vasos sanguíneos, em seguida, são realizadas as radiografias.
A angiografia pode mostrar se o fluxo de sangue numa determinada área está obstruído ou sendo comprimida pelo tumor, ou a presença de vasos sanguíneos anormais. Esse exame é útil para diagnosticar a presença de tumores que possam ter se desenvolvido nas paredes dos vasos sanguíneos.
(http://www.oncoguia.org.br/conteudo/exames-de-sangue-para-diagnostico-do-cancer-de-pancreas/2047/218/ -Texto originalmente publicado no site da American Cancer Society, em 02/01/2020, livremente traduzido e adaptado pela Equipe do Instituto Oncoguia.)
4) Explicar as alterações nas vias de sinalização e mutação de neoplasias pancreáticas 
A grande parte dos pacientes com câncer de pâncreas tem pelo menos uma das quatro mutações comumente encontradas nesse câncer, como o oncogene KRAS (75,3% mutados), os supressores tumorais TP53 (60,4%), SMAD4 (21,4%) CDKN2A (18,1%). Mutações em BRCA2 também apresentam risco aumentado de desenvolver câncer de pâncreas (LE et al., 2016). Essas alterações, juntamente com os diversos processos celulares envolvidos na malignidade e resistência tumoral, são importantes para compreensão do comportamento deste tumor.
O gene KRAS participa da sinalização celular como uma chave on/off na proliferação celular. Ele pode ser ativado por uma série de sinalizações resultantes de canais iônicos, integrinas e receptores de tirosina cinase, e é importante na sinalização de fatores de transcrição e sobrevivência da célula. Quando livre de mutação, este gene atua automaticamente, ligando e desligando a proliferação celular de acordo com a necessidade. Quando mutado, o desligamento automático não ocorre, estimulando a proliferação celular descontroladamente. Além disso, a mutação em KRAS faz com que a proliferação celular passe a ocorrer independente de fatores de transcrição. A Figura V.a ilustra as vias que atuam na sinalização da transcrição de genes. A via RAS-RAF-MEK-ERK, na qual KRAS atua, participa no crescimento e diferenciação celular. Os fatores de transcrição ativados por KRAS também participam de processos como angiogênese, metástase, sobrevivência e atividade anti-apoptótica 
O gene TP53 é responsável pela codificação da p53, proteína que se localiza no núcleo celular, se liga diretamente ao DNA. O p53 contém domínios que respondem ao stress celular e regulam a expressão gênica (Figura V.b), induzindo parada no ciclo celular, apoptose, senescência, reparo do DNA ou mudanças no 18 metabolismo celular. Quando o DNA é danificado, a p53 sinaliza o reparo do mesmo, ou a parada da divisão celular e a morte por apoptose, dependendo da extensão do dano. Impedindo a divisão das células com DNA mutado ou danificado, a p53 previne a proliferação descontrolada e o desenvolvimento tumoral. Mutações no TP53 estão frequentemente associadas à carcinogênese humana 
O gene SMAD4 codifica proteínas da família Smad (Figura V.c), que se localizam no núcleo,ligadas à uma sequência palindrômica específica do DNA, são fosforiladas e ativadas por receptores serina-treonina cinase, regulando a transcrição de genes alvo. O SMAD4 é um mediador central da sinalização de TGFβ, e é frequentemente inativado, mutado ou deletado em neoplasias, prejudicando a resposta ao dano de DNA e o mecanismo de reparo do mesmo, além de favorecer a instabilidade genômica. A via de sinalização de TGF-β é importante em uma série de processos biológicos, como diferenciação, crescimento e migração celular e apoptose, além do desenvolvimento e progressão tumoral. Sabe-se que o SMAD4 pode, também, promover a progressão tumoral iniciada por outros genes, como a ativação de KRAS em câncer de pâncreas e a inativação de APC em câncer colorretal (MIYAKI; KUROKI, 2003; ZHAO; MISHRA; DENG, 2018). A proteína SMAD4 interage com outras SMADs (SMAD1/5 ou 2/3) a partir da ativação de receptores de TGF-β, BMPs, entre outros. Os complexos formados translocam para o núcleo, onde atuam na transcrição de genes envolvidos com migração e proliferação celular, transição epitélio-mesênquima, entre outros. Além de atuarem diretamente na transcrição gênica, também modulam a transcrição por outros fatores, como p53, impedindo a degradação e aumentando a atividade.
O gene CDKN2A é localizado no núcleo e atua na formação de diversas proteínas, sendo p16INK4a e p14ARF as mais conhecidas. Ambas funcionam como supressores tumorais, indutores de senescência, reguladores de ciclo celular; tanto 19 estimulando a progressão do ciclo (p16INK4a) quanto estabilizando p53 (p14ARF). O silenciamento de CDKN2A é associado a alterações na regulação do ciclo celular, justamente por interferir na produção de p16INK4a e p14ARF, as quais regulam cinases dependentes de ciclina (CDK) (Figura V.d). A perda da função de CDKN2A é, desta forma, presente no processo de carcinogênese.
https://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/202524/001101649.pdf?sequence=1 
5) Definir epigenética e relacionar com o câncer 
A epigenética diz respeito a alterações do DNA que não modificam sua sequência, mas afetam a atividade de um ou mais genes. Adicionar compostos químicos a genes, por exemplo, pode alterar sua atividade, sem necessariamente promover mudanças no DNA.
As modificações epigenéticas permanecem à medida que as células se dividem e, em alguns casos, podem ser herdadas ao longo de gerações. Isso significa que alterações epigenéticas podem ser transferidas de célula-mãe para célula-filha.
Erros no processo epigenético, como modificar o gene errado ou deixar de adicionar um composto a um gene, podem levar a uma atividade anormal do gene ou à sua inatividade, podendo causar distúrbios genéticos. Condições como câncer, distúrbios metabólicos e distúrbios degenerativos estão relacionados a erros epigenéticos.
A epigenética é a informação genômica que não faz parte da sequência do DNA. Trata-se de um mediador entre as condições externas da vida e a reação subsequente de nossos genes. A epigenética desempenha um papel central no desenvolvimento do câncer. Uma célula saudável totalmente funcional usa genes epigeneticamente regulados de modo fino, massivamente perturbada na fase inicial do desenvolvimento do câncer e a regulação epigenética é então reestruturada de tal maneira que os genes agora são novamente regulados de maneira a produzir célula cancerígena.
(artigo original publicado no início de março no Scientific Reports, da prestigiada Nature, uma das seis principais revistas científicas especializadas do mundo, o professor Simeon Santourlidis (Universidade Heinrich-Heine de Düsseldorf))
QUAL A RELAÇÃO ENTRE EPIGENÉTICA E CÂNCER?  
Sabe-se que o câncer é uma doença genética que surge devido à expansão de clones que, através de mudanças somáticas, adquirem vantagens adaptativas. Nos tumores, as células que um dia foram normais conseguem driblar mecanismos reguladores naturais que ajudam a controlar o crescimento, a morte programada (apoptose), a angiogênese, a invasão do tecido adjacente e a distância — elas passam a navegar livremente pela corrente sanguínea. Isso tudo dá origem às metástases.
Embora seja indiscutível que as alterações genéticas (mutações em genes, rearranjos, deleções, duplicações, inserções, erro de pareamento de bases e recombinação) no DNA das células é fundamental para o início e crescimento de um tumor, três mecanismos de alterações epigenéticas podem estar ligados ao câncer:
· Metilação do DNA – trata-se da adição covalente de um grupo metila na posição de carbono 5 de uma base de citosina localizada próxima a uma base de guanosina (CpG). A hipometilação do genoma e a hipermetilação (restrita às áreas localizadas dentro da região promotora de genes, as ilhas CpG) são cruciais para a integridade celular. Elas podem ocorrer simultaneamente, sem necessariamente estabelecer uma relação de causa e efeito. Ao mesmo tempo, esses fenômenos também podem promover o crescimento celular desordenado em determinado tecido e, em outro, diminuir o risco de câncer.
· Modificações de histonas – as alterações nas histonas (acetilação, metilação, fosforilação e ubiquitinação) têm sido apontadas como a causa da expressão desregulada de genes que têm funções importantes no desenvolvimento e progressão do câncer.
· Imprinting genômico – alterações que resultam na perda do imprinting, ou seja, apenas um dos alelos se expressam e o outro (que sofre imprinting) não, podem provocar a expressão anormal do gene e um crescimento anormal.
https://www.oncomarkers.com.br/epigenetica-e-cancer/ 
6) Relacionar o reparo do DNA com o ciclo celular 
O Câncer ocorre quando as células dividem-se de forma descontrolada, ignorando os sinais normais de "pare" e produzindo um tumor. Esse mau comportamento é causado pelo acúmulo de mutações, ou mudanças permanentes de sequência no DNA das células. Erros de replicação e danos no DNA acontecem nas células de nossos corpos durante o tempo todo. Mas na maioria dos casos, eles não causam câncer, ou mesmo mutações. Isto, porque eles geralmente são detectados e corrigidos por mecanismos de revisão do DNA e correção. Ou, se o dano não puder ser corrigido, a célula sofrerá morte celular programada (apoptose) para evitar transmitir o DNA defeituoso.
DNA polimerases são as enzimas que constroem o DNA nas células. Durante a replicação do DNA (cópia), a maioria das DNA polimerases "verificam seu trabalho" a cada base que acrescentam. Esse processo é chamado revisão. Se a polimerase detecta que um nucleotídeo errado (incorretamente pareado) foi adicionado, ela irá removê-lo e substituí-lo imediatamente, antes de continuar com a síntese de DNA.
Vários erros são corrigidos pela revisão, mas alguns poucos escapam. Reparo de malpareamento acontece logo após o novo DNA ter sido feito, e sua função é remover e substituir as bases malpareadas (aquelas que não foram corrigidas durante a revisão). O reparo do malpareamento também pode detectar e corrigir pequenas inserções e deleções que ocorrem quando as polimerases "deslizam" perdendo seu local de inserção na fita molde. Como funciona o reparo de malpareamento? Primeiro, um complexo de proteínas (grupo de proteínas) reconhece e liga-se à base malpareada. Um segundo complexo corta o DNA próximo ao malpareamento e mais enzimas cortam o nucleotídeo incorreto e um pedaço do DNA que o envolve. Uma DNA polimerase substitui a parte que falta com os nucleotídeos corretos, e uma enzima chamada DNA ligase fecha a lacuna.
Danos ao DNA podem ocorrer em quase qualquer ponto do tempo de vida da célula, não apenas durante a replicação. Na verdade, seu DNA sofre danos todo o tempo, por fatores externos como luz UV, produtos químicos e Raios X—sem falar nas reações químicas espontâneas que acontecem mesmo sem agressões ambientais.
Felizmente, suas células têm mecanismos de reparo para detectar e corrigir muitos tipos de danos ao DNA. Os processos de reparo que ajudam a corrigir o DNA, incluem:
· Reversão direta: Algumas reações químicas danosas ao DNA podem ser diretamente "desfeitas" porenzimas na célula.
· Reparo por excisão: Dano a uma ou a umas poucas bases do DNA é frequentemente corrigido por remoção (excisão) e substituição da região danificada. No reparo por excisão de base, apenas a base avariada é removida. No reparo por excisão de nucleotídeo, como no reparo do malpareamento que vimos acima, é removido um retalho de nucleotídeos.
· Reparo de quebra de dupla fita: Duas vias principais, a de união das extremidades não homólogas e a recombinação homóloga são utilizadas na correção de quebras de dupla fita de DNA (isto é, quando um cromossomo inteiro se divide em duas partes).
https://pt.khanacademy.org/science/biology/dna-as-the-genetic-material/dna-replication/a/dna-proofreading-and-repair 
https://www.onconews.com.br/site/atualizacao-cientifica/drops-de-gen%C3%B4mica/5884-entendendo-os-sistemas%20de-reparo%20do-dna.html
Os mecanismos de reparo de DNA nos protegem de câncer, mas os mesmos mecanismos também protegem as células tumorais contra os quimioterápicos que lesam o DNA, os mecanismos de reparo estão relacionados a mecanismos de resistência de células tumorais, o que pode inviabilizar ou prejudicar as chamadas quimioterapias. Na tentativa de inibir esse processo, estudos estão sendo realizados, podendo assim melhorar a eficiência dos tratamentos contra o câncer.
Muitas evidências sugerem que a reparação do DNA também está relacionada com o envelhecimento, alguns pacientes que possuem alguma das mais variadas síndromes que são ocasionadas devido a problemas na reparação do DNA, apresentam também neurodegeneração, problemas de desenvolvimento e sintomas envelhecimento precoce. Acredita-se que a causa desses sintomas possa ser a ausência de reparo do DNA na remoção de lesões endógenas. O acúmulo de lesões no DNA pode culminar na morte celular, contribuindo para o processo de envelhecimento.
http://romeo.if.usp.br/~browngon/04/ImportanciaReparoDNA.html#:~:text=Os%20mecanismos%20de%20reparo%20de,ou%20prejudicar%20as%20chamadas%20quimioterapias 
7) Justificar os medicamentos administrados	
-Pembrolizumabe (inibidor da PD-1): Pembrolizumabe, diferentemente da quimioterapia ou radioterapia, é uma imunoterapia e trabalha com o sistema imunológico para ajudar a combater certos tipos de câncer. Ele age bloqueando a interação entre PD-1 e seus ligantes PD-L1 e PD-1-2. Esse bloqueio aumenta a atividade funcional dos linfócitos-alvo para facilitar a atividade antitumoral mediada pelo sistema imunológico. (PEBMED)
O PD-L1 é uma proteína expressa pelas células tumorais e indica que há, no local do órgão onde está o tumor, uma inibição das respostas imunes das células de defesa do corpo o que faz com que o sistema de defesa não ataque o tumor e, nesse sentido, ele cresce e acomete outros órgãos gerando a metástase.
O PD-1 é uma proteína de ponto de verificação nas células do sistema imunológico denominadas células T. Normalmente age como um tipo de interruptor desligado que impede que as células T ataquem outras células do corpo. Ele faz isso quando se liga à PD-L1, uma proteína em células normais (e câncer). Quando a PD-1 se liga à PD-L1, basicamente diz à célula T para deixar a outra célula sozinha. Algumas células cancerígenas têm grandes quantidades de PD-L1, o que permite que escapem do ataque imunológico. 
Os anticorpos monoclonais que têm como alvo PD-1 ou PD-L1 podem bloquear essa ligação e estimular a resposta imunológica contra as células cancerígenas. Esses medicamentos se mostraram úteis no tratamento de vários tipos de câncer. (ONCOGUIA)
-Olaparibe (antimutagênico BRCA): O OLAPARIBE é um medicamento da classe dos inibidores de PARP, um dos tipos de “terapia alvo” em oncologia. Conceitualmente, este tipo de tratamento tem o objetivo de inibir pontos específicos que levam ao crescimento da célula tumoral, gerando menos efeitos nas células normais e, consequentemente, menos eventos nocivos. A PARP é uma enzima presente em todas as células do organismo. Sua função é promover reparo dos danos que vão ocorrendo no DNA no decorrer do tempo. Através do OLAPARIBE é possível impedir que estes reparos aconteçam na célula cancerígena, levando à sua morte.
O OLAPARIBE tem maior efeito nas pacientes que apresentam uma mutação genética hereditária chamada BRCA, que pode ser passada de pais para filhos. Este gene também é responsável pelo reparo do DNA nas células normais, e quando ele é ausente ou mutado, o(a) paciente tem maior predisposição a desenvolver alguns tumores, incluindo câncer de mama. A associação de mutação no BRCA + OLAPARIBE causa múltiplos defeitos no DNA e consequente morte das células tumorais.
https://www.cancerdemamabrasil.com.br/olaparibe/ 
BRCA é a abreviatura de Breast Cancer gene 1 ou 2. BRCA1 e BRCA2 são dois genes diferentes que afetam as chances de uma pessoa desenvolver câncer.
Todas as pessoas possuem genes BRCA1 e BRCA2. Apesar do que os seus nomes possam sugerir, os genes BRCA não causam o câncer. É importante mencionar que esses genes normalmente desempenham um papel na prevenção do câncer. Eles ajudam a reparar quebras do DNA que podem levar ao câncer e ao crescimento descontrolado de tumores. Por essa razão, os genes BRCA são conhecidos como genes supressores do tumor.
No entanto, em algumas pessoas, esses genes supressores do tumor não funcionam corretamente. Quando um gene é alterado ou danificado, não realiza mais sua função de forma programada e podem, então, ocasionar o desenvolvimento do câncer. Isso é denominado mutação genética.
Texto originalmente publicado nos sites National Cancer Institute (30/01/2018), National Breast Cancer Foundation (25/09/2020) e Susan G. Komen (25/02/2020), livremente traduzido e adaptado pela Equipe do Instituto Oncoguia.