MÓDULO DE PROLIFERAÇÃO - PROBLEMA 6 - RETINOBLASTOMA

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PROBLEMA 6: RETINOBLASTOMA
OBJETIVOS:
1- Descrever a biologia celular do Retinoblastoma (RB1 e 2, vias de sinalização, como acontece mutação, fatores epigenéticos)
O primeiro e o mais conhecido gene supressor de tumor são o gene do retinoblastoma (gene RB). Retinoblastoma é uma neoplasia rara que ocorre na infância, uma mutação localizada no braço longo do cromossomo 13 e apresenta-se de duas formas: (1) hereditária (40% dos casos), com transmissão autossômica dominante e frequentemente bilateral e multifocal; (2) esporádica (60% dos casos), em que a lesão é unifocal e unilateral.
Nas duas formas do tumor, a lesão resulta de mecanismo comum, que é a inativação, por duas mutações, de ambas as cópias do gene RB em uma mesma célula. A diferença é que, na forma hereditária, uma cópia defeituosa do gene é herdada de um dos pais e, portanto, está presente em todas as células do organismo, inclusive nas germinativas. A segunda mutação ocorre apenas em algumas células, as quais originam tumores multifocais. Crianças que herdam dos pais o gene RB defeituoso têm risco de desenvolver retinoblastoma apenas durante a infância, pois, a partir dos 5 anos de idade, todos os retinoblastos sofrem diferenciação terminal para retinócitos e não mais se dividem. Na forma esporádica, ocorrem duas mutações nos dois alelos de uma mesma célula suscetível, a qual origina um tumor unifocal e unilateral. (BOGLIOLO)
• Duas mutações (eventos), envolvendo ambos os alelos do RB no lócus cromossômico 13q14, são requeridas para produzir o retinoblastoma. 
• Nos casos familiares, a criança herda uma cópia deficiente do gene RB na linhagem germinativa e a outra cópia é normal. O retinoblastoma se desenvolve quando o alelo RB normal é mutado nos retinoblastos como consequência de uma mutação somática espontânea (segundo evento). Como esse segundo evento parece ser praticamente inevitável em uma pequena fração de retinoblastos, a maioria dos indivíduos que herdam um defeito da linha germinativa em um alelo RB desenvolvem retinoblastoma unilateral ou bilateral, e a doença é herdada como um Trace autossômico dominante. 
• Nos casos esporádicos, ambos os alelos normais do RB devem sofrer mutação somática no mesmo retinoblasto (dois eventos). A probabilidade deste evento é baixa (o que explica porque o retinoblastoma é um tumor raro na população em geral), mas o resultado final é o mesmo: uma célula da retina que perdeu completamente a função de RB e tornou-se cancerígena. Observe que uma criança portadora de um alelo RB mutante herdado em todas as células somáticas é perfeitamente normal (exceto para o aumento do risco de desenvolvimento de câncer); pois um gene RB defeituoso não afeta o comportamento celular. Assim, enquanto que o Trace genético (aumento do risco de câncer) associado com mutações no RB é herdado de forma autossômica dominante, no nível da célula individual, as mutações de perda de função no gene RB comportam-se de forma recessiva. (ROBBINS)
A pRB existe nas formas hipo ou hiperfosforilada. Em células em repouso, a pRB encontra-se na forma hipofosforilada e fica ligada a fatores de transcrição da família E2F. Acoplado à pRB, o E2F não se liga ao DNA, não havendo transcrição de genes que ativam a replicação do DNA e a progressão do ciclo celular. O complexo pRB/E2F recruta a enzima histona desacetilase, a qual promove a compactação da cromatina e impede a transcrição gênica (Figura 10.28 A), inclusive de genes envolvidos na codificação de proteínas importantes da fase S. Com isso, a pRB hipofosforilada (ativa) promove a parada do ciclo celular. 
Quando a célula recebe estímulo mitogênico, CDK fosforilam pRB, que, hiperfosforilada (inativa), dissocia-se do complexo pRB/E2F; E2F livre estimula a transcrição de genes mitogênicos. Ao mesmo tempo, a liberação da histona desacetilase permite a descompactação da cromatina e a transcrição de vários genes, inclusive mitogênicos (Figura 10.28 B). Produtos desses genes, inclusive DNA polimerase, cinases, ciclinas etc., são essenciais para a progressão do ciclo celular na fase S. Na fase M, fosfatases celulares removem radicais fosfato da pRB e está retorna ao seu estado hipofosforilado. A pRB atua também na estabilidade da p27 (inibidora do complexo CDK/ciclina). Por tudo isso, pRB tem ação importante na progressão do ciclo celular no período G1 /S, constituindo um freio da divisão celular. Ao lado disso, a pRB estimula fatores de transcrição específicos de certas células (p. ex., células musculares, adipócitos), tendo, pois, papel também na diferenciação celular. Esse é um bom exemplo de associação de vias para comandar tanto a multiplicação como a diferenciação celulares. Outras funções atribuídas à pRB são inibição de apoptose e preservação da estabilidade cromossômica. Além de sua associação com E2F, pRB é cofator de outros fatores de transcrição, como HIF-α.
A importância da pRB no surgimento de tumores pode ser facilmente compreendida, pois toda vez que a proteína deixa de atuar pode ocorrer multiplicação celular descontrolada. A pRB perde sua função por: (1) mutações no gene, herdadas ou adquiridas. Tais mutações alteram o sítio de ligação da pRB com o E2F e, com isso, este fica disponível para se ligar à DNA e induzir a divisão celular; (2) ligação a proteínas de vírus oncogênicos, que ocupam o sítio de ligação da RB com o E2F. A proteína E7 do HPV, a proteína E1A do adenovírus e o antígeno T do vírus SV-40 ligam-se à pRB e bloqueiam sua ligação ao E2F. Vários são os elementos que sugerem o papel antioncogênico do gene RB: (1) pRB está ausente ou modificada no retinoblastoma, mas é encontrada em tecidos normais; (2) transfecção do gene RB normal em células cancerosas reverte o fenótipo maligno; (3) pacientes com retinoblastoma tratado apresentam maior risco de desenvolver osteossarcoma; (4) indivíduos com defeito congênito no gene RB mas que não desenvolvem retinoblastoma têm maior incidência de outros tumores, principalmente osteossarcoma; (5) perda dos dois alelos do gene RB é encontrada em outros cânceres, como osteossarcoma, sarcomas de tecidos moles e carcinomas da mama, do pulmão, da bexiga e da próstata. 
O retinoblastoma, que é a neoplasia maligna intraocular primária mais comum na infância, origina-se de células retinianas não completamente diferenciadas (retinoblastos), oriundas da camada interna do cálice óptico. Retinoblastos podem diferenciar-se em fotorreceptores ou células de Müller; em retinoblastomas, a diferenciação em geral ocorre no sentido da linhagem celular de cones. Em geral, o tumor não é percebido clinicamente até que atinja volume considerável. Na maioria dos casos, o diagnóstico é feito entre um e dois anos de idade. Embora a maioria (60%) dos casos seja de manifestação esporádica, sem história familial, nos restantes (40%) o tumor tem componente hereditário bem definido. Nesses casos, a neoplasia é multicêntrica e frequentemente bilateral. Além disso, nos casos hereditários podem ocorrer os chamados retinoblastomas “trilaterais”, em que tumores retinianos bilaterais são concomitantes com tumor citologicamente semelhante localizado na região da glândula pineal (“terceiro olho filogenético”). 
Histologicamente, a neoplasia é constituída por massas densas de células basofílicas de pequeno volume, com núcleo esférico e hipercromático e citoplasma escasso. Nas formas mais diferenciadas, observam-se arranjos em rosetas de Flexner- Wintersteiner (formando luz central) ou em floretes (estruturas em forma de bulbo, assemelhando-se aos segmentos internos dos fotorreceptores) (Figura 31.28 C e D). A consideração prática mais importante que se deve ter ao examinar um olho enucleado por retinoblastoma é verificar se há invasão do nervo óptico, bem como o nível de invasão (até a lâmina cribrosa, além da lâmina cribrosa sem atingir a margem de ressecção ou que atinge a margem de ressecção cirúrgica). O prognóstico é bastante reservado nos tumores que têm comprovada invasão do nervo até a margem de ressecção, bem como naqueles que se estendem além da lâmina cribrosa.Nesses casos, há forte tendência a extensão das células neoplásicas para o sistema nervoso central. Invasão do espaço subaracnóideo, disseminação liquórica e infiltração maciça da coroide (E) constituem outros elementos preditivos de prognóstico desfavorável. (BOGLIOLO)
Em 1999, Jones e Laird propuseram um modelo expandido dos dois eventos mutacionais, para incluir o silenciamento epigenético como um mecanismo de tumorigênese. Mais recentemente outros estudos identificaram alterações epigenéticas que poderiam contribuir para a progressão tumoral, tais como hipermetilação dos genes MGMT, RB1, MSH6, PAX5, CD44, GATA5, TP53, VHL e GSTP1. Esses genes pertencem a vias de reparo do DNA, senescência e apoptose, regulação transcricional, degradação proteica, interação célula-célula, adesão e migração celulares (LIVIDE E COLS., 2012)
2- Diferenciar tipos de Retinoblastoma
Existem três tipos de retinoblastoma:
– Unilateral: afeta um olho e representa entre 60% e 75% dos casos. Destes, 85% são da forma esporádica da doença, e os demais são casos hereditários.;
– Bilateral: afeta os dois olhos, quase sempre é hereditário e costuma ser diagnosticado bem mais cedo que o unilateral;
– PNET (tumor neuroectodérmico primitivo) ou retinoblastoma trilateral: ocorre quando um tumor associado se forma nas células nervosas primitivas do cérebro. Esse tipo só atinge crianças com retinoblastoma hereditário bilateral. (msd)
· Retinoblastoma congênito (hereditário)
Em cerca de 30% dos casos de retinoblastoma, a alteração no gene RB1 é congênita e está presente em todas as células do corpo, o que chamamos de mutação da linha germinativa. Isto inclui todas as células de ambas as retinas.
Na maioria das crianças a mutação genética ocorre durante o desenvolvimento do feto no útero, não existindo histórico familiar desse tipo de câncer e a alteração no gene RB1 não é herdada de um dos pais. Apenas uma pequena porcentagem das crianças que nascem com essa alteração genética a herdam dos pais.
As crianças que nascem com uma alteração no gene RB1 costumam desenvolver retinoblastoma em ambos os olhos (retinoblastoma bilateral). Outras podem apresentar vários tumores dentro do olho (conhecido como retinoblastoma multifocal).
Como todas as células do corpo dessas crianças têm o gene RB1 alterado, elas apresentam também um risco aumentado de desenvolver câncer em outras partes do corpo:
1. Uma pequena porcentagem de crianças com essa forma de retinoblastoma desenvolverá outro tumor no cérebro, geralmente na glândula pineal, localizada na base do cérebro (pineoblastoma), conhecido como retinoblastoma trilateral.
2. Para as crianças que sobreviveram a um retinoblastoma hereditário, o risco de desenvolver outros tipos de câncer na vida adulta é superior à média.
· Retinoblastoma esporádico (não hereditário)
Em cerca de 70% dos casos de retinoblastoma, a alteração no gene RB1 se desenvolve por si própria em uma única célula de um olho. Não se sabe ainda o que causa essa alteração. Uma criança com retinoblastoma não hereditário desenvolve apenas um tumor em um dos olhos. Esse tipo de retinoblastoma é frequentemente diagnosticado em idades mais avançadas do que a forma hereditária.
Se o retinoblastoma não for tratado, pode continuar crescendo de modo a preencher a maior parte do globo ocular. As células podem se afastar do tumor principal na retina e flutuar através do humor vítreo atingindo outras partes do olho, onde podem formar outros tumores. Se esses tumores bloquearem os canais onde circula o líquido no interior do olho, a pressão intraocular pode aumentar causando glaucoma, uma complicação grave do retinoblastoma, que pode levar a dor e perda de acuidade visual no olho afetado.
A maioria dos retinoblastomas é diagnosticada e tratada antes de se disseminarem para fora do globo ocular. Mas as células do retinoblastoma podem, ocasionalmente, se disseminar para outras partes do corpo. Algumas vezes, elas se desenvolvem ao longo do nervo ótico e chegam ao cérebro. Também podem crescer através das camadas de revestimento do globo ocular, no globo ocular, nas pálpebras e nos tecidos adjacentes. Se a doença atingiu os tecidos fora do globo ocular, o câncer pode ter se disseminado para os linfonodos e outros órgãos, como fígado, ossos e medula óssea. - Texto originalmente publicado no site da American Cancer Society.
3- Identificar fatores de risco para Retinoblastoma 
A incidência é semelhante em meninos e meninas, e não há predileção racial.
Idade: ele é mais comum em crianças com menos de 3 anos.
Hereditariedade: um em cada três casos de retinoblastoma é causado por mutação no gene Rb1, presente em todas as células do corpo da criança. Destes, um a cada quatro casos é herdado de um dos pais da criança. Herdado de um dos pais ou não, quando todas as células do organismo têm a mutação, elas têm 50% de chances de transmitir essa mutação aos filhos futuramente.
Fatores de risco pouco claros
Estudos sugerem que alguns fatores podem estar relacionados a um risco aumentado de retinoblastoma, como:
· Dieta com baixo teor de frutas e vegetais das mães durante a gravidez.
· Exposição a produtos químicos da gasolina ou escapamento de diesel durante a gravidez.
· Exposição dos pais a radiações ionizantes.
· Idade avançada dos pais.
A possível associação entre esses fatores e o retinoblastoma ainda está sendo estudada.
Texto originalmente publicado no site da American Cancer Society, em 03/12/2018, livremente traduzido e adaptado pela Equipe do Instituto Oncoguia.
4- Descrever os protocolos de rastreamento, estadiamento, diagnóstico, prognóstico e acompanhamento.
- DIAGNÓSTICO e RASTREAMENTO
Inicialmente, logo ao nascer, é recomendado que um pediatra ou um oftalmologista realize o teste do reflexo vermelho, popularmente conhecido como teste do olhinho. Ele consiste em jogar uma luz no olho do recém-nascido, buscando identificar um reflexo vermelho, caso esse não seja observado é indício de que existe algum obstáculo impedindo a luz de passar pelo eixo óptico apontando para alguma alteração no exame decorrente de alguma patologia, dentre elas o retinoblastoma. 
Contudo apenas o teste do olhinho não é suficiente para diagnosticar essa neoplasia, sendo indicado, portanto, que pacientes com histórico positivo de retinoblastoma na família realizem, semestralmente, até os 2 anos de vida o exame de fundo de olho, ou fundoscopia, realizado pelo oftalmologista.
Logo, após a observação da leucocoria, o diagnóstico do retinoblastoma deve ser confirmado, não se realiza confirmação histopatológica do câncer, mas sim o uso da ultrassonografia orbital, da ressonância magnética ou da tomografia computadorizada para confirmação da doença. (SANAR)
O teste do olhinho deve ser realizado logo após o nascimento do bebê e periodicamente até os cinco anos, faixa etária mais atingida pela doença. O teste é simples e pode detectar qualquer alteração visual, levantando a suspeita da existência de um tumor, que pode ser confirmado pelo exame de fundo de olho. Além do retinoblastoma, o exame pode detectar outras doenças, como catarata e glaucoma congênito, cuja identificação precoce possibilita o tratamento no tempo adequado (BVMS).
Uma vez que exista a suspeita de retinoblastoma, a criança deve ser encaminhada para um oftalmologista para confirmar – ou descartar – o diagnóstico. Alguns testes utilizados para esse fim são:
· Mapeamento de retina ou exame de fundo de olho: nesse exame, após dilatação da pupila, o médico examina o olho da criança com uma lente especial tentando identificar o tumor, podendo avaliar o seu tamanho e se há comprometimento de outras estruturas do olho.
· Ultrassonografia ocular: esse exame é fundamental para avaliar o tamanho do tumor, se há descolamento da retina e/ou comprometimento de outras estruturas, como o nervo óptico, por exemplo.
· Tomografia computadorizada ou ressonância magnética: ambos exames podem ajudar no diagnóstico do tumor, mas são mais importantes para avaliar a presença de metástases.
Nas crianças pequenas, menores de 3 anos, podeser necessário fazer os exames com a criança sedada ou sob anestesia geral. (https://www.mdsaude.com/oftalmologia/retinoblastoma/ )
O diagnóstico de retinoblastoma não requer confirmação por exame histopatológico, sendo a oftalmoscopia indireta com pupila farmacologicamente dilatada geralmente suficiente para estabelecê-lo. Observa-se uma massa branco-acinzentada, de aspecto friável no fundo do olho. É importante ressaltar que a biópsia apresenta risco de disseminação tumoral. A ultrassonografia ocular pode identificar calcificação, uma característica do tumor, auxiliando na definição diagnóstica. A ressonância magnética costuma ser solicitada afim de avaliar a invasão do nervo óptico e a presença de retinoblastoma trilateral (pinealoblastoma e outros tumores intracranianos associados a mutação RB1). Não é aconselhável realizar Tomografia Computadorizada nestes pacientes, pois a radiação pode induzir o desenvolvimento de outros cânceres primários nos portadores de mutação. (https://ebooks.pucrs.br/edipucrs/acessolivre/periodicos/acta-medica/assets/edicoes/2018-2/arquivos/pdf/37.pdf )
- ESTADIAMENTO
A classificação de Reese-Ellsworth, desenvolvida em 1963, foi amplamente usada durante muito tempo. Entretanto, por ter sido desenvolvida em uma época onde o principal tratamento conservador para o RB era a radioterapia externa, atualmente encontra-se desatualizada. Criada em 2003, a Classificação Internacional de Retinoblastoma é considerada mais aplicável às terapêuticas atualmente usadas. Trata-se de uma divisão prática e aplicável especialmente para prever resultados da quimiorredução (figura 2), sendo, portanto, a classificação de escolha. (https://ebooks.pucrs.br/edipucrs/acessolivre/periodicos/acta-medica/assets/edicoes/2018-2/arquivos/pdf/37.pdf )
Classificação internacional para retinoblastoma intraocular
A Classificação internacional de retinoblastoma intraocular é o sistema de estadiamento mais usado atualmente. Esse sistema divide o retinoblastoma intraocular em cinco grupos, com base na extensão da doença e nas chances de o olho ser salvo com as opções atuais de tratamento.
· Grupo A. Tumores pequenos (até três milímetros de diâmetro) confinados à retina, que não estão perto de estruturas importantes, como o disco ótico (local onde entra o nervo ótico) ou do fovéola (centro de visão).
· Grupo B. Todos os outros tumores (maiores que três milímetros, mas próximos do disco óptico ou fóvea) que ainda estão confinados à retina.
· Grupo C. Tumores bem definidos, com pequena dispersão sob a retina ou no material gelatinoso que preenche o olho.
· Grupo D. Tumores grandes ou mal definidos com humor vítreo comprometido ou acometimento sub-retiniano. A retina pode ter se descolado da parte posterior do olho.
· Grupo E. O tumor é muito grande, se estende até perto da parte frontal do olho, é hemorrágico ou causa glaucoma, ou tem outras características que significam que não há praticamente nenhuma possibilidade de o olho poder ser salvo.
Sistema de estadiamento Reese-Ellsworth
Esse sistema foi desenvolvido na década de 1960, quando a maioria das crianças era tratada com radioterapia externa. Alguns médicos ainda usam o sistema de estadiamento Reese-Ellsworth para classificar os retinoblastomas que não se disseminaram além do olho. Este sistema pode determinar a probabilidade de preservar a visão tratando eficazmente o tumor.
O sistema de estadiamento Reese-Ellsworth divide o retinoblastoma intraocular em cinco grupos:
· Grupo 1. Muito favorável para preservação do olho.
· Grupo 2. Favorável para a preservação do olho.
· Grupo 3. Duvidoso para a preservação do olho.
· Grupo 4. Desfavorável para a preservação do olho.
· Grupo 5. Muito desfavorável para a preservação do olho.
Outros sistemas de estadiamento
Outros sistemas de estadiamento que incluem tanto retinoblastomas intraoculares e os que se disseminaram para além do olho podem ser usados por alguns médicos. Por exemplo, a American Joint Commission on Cancer (AJCC) utiliza um sistema que leva em conta quatro critérios para avaliar o estágio do câncer:
· T. Indica o tamanho do tumor primário e se disseminou para outras áreas.
· N. Descreve se existe disseminação da doença para os linfonodos próximos.
· M. Indica se existe presença de metástase em outras partes do corpo, como medula óssea, crânio ou ossos.
· H. Se a criança tem ou não a forma hereditária do retinoblastoma.
Esse sistema pode ser usado para descrever a extensão do retinoblastoma detalhadamente, em particular para aqueles casos em que a doença se disseminou para fora do olho.
Texto originalmente publicado no site da American Cancer Society, em 03/12/2018, livremente traduzido e adaptado pela Equipe do Instituto Oncoguia.
-PROGNÓSTICO
O prognóstico para os quadros em que o tumor ainda se encontra limitado à região intraocular é muito bom, com taxa de cura de 9 em cada 10 pacientes. Por sua vez, pacientes metastáticos têm um prognóstico ruim com maiores chances de complicações.
Quando o tumor é intraocular, > 90% dos pacientes podem ser curados. O prognóstico para a doença metastática é ruim. Pacientes com retinoblastoma hereditário têm probabilidade aumentada para uma 2ª neoplasia, 50% das quais se originam das áreas irradiadas. (msdmanuals)
O retinoblastoma, sem terapia, tende a metastatizar em 6 meses, invadindo a órbita, estruturas do globo ocular, o nervo óptico e o sistema nervoso central, levando à morte em poucos anos. Com a terapia, entretanto, o prognóstico melhora muito e a sobrevida em 5 anos é superior a 90%, com recuperação da visão em muitos casos. (https://ebooks.pucrs.br/edipucrs/acessolivre/periodicos/acta-medica/assets/edicoes/2018-2/arquivos/pdf/37.pdf )
- ACOMPANHAMENTO
Na prática clínica, realiza-se a avaliação oftalmológica ao nascer (Teste do reflexo vermelho) e avaliações subsequentes com 1 ano de idade, 3 anos de idade e durante o período pré-escolar (entre 5 e 6 anos). Para crianças com histórico familiar da doença, sugere-se avaliação a cada 4 meses até os 6 anos de vida. (https://ebooks.pucrs.br/edipucrs/acessolivre/periodicos/acta-medica/assets/edicoes/2018-2/arquivos/pdf/37.pdf )
É necessário manter acompanhamento após o tratamento do retinoblastoma para monitorar a recorrência e as complicações da terapia. O período de risco para metástases é de um a dois anos após o tratamento ou a enucleação. Recomenda-se acompanhamento com ressonância magnética de crânio semestral até os 3 a 5 anos de idade nas crianças com retinoblastoma hereditário para rastrear tumores. Após dois anos sem recidiva a criança é considerada curada. Mesmo assim, acompanhamento oftalmológico para o resto da vida é necessário, devido ao risco de complicações tardias (catarata, neuropatia, retinopatia...), principalmente nos pacientes que foram tratados com radioterapia. (RETINOBLASTOMA: ATUALIZAÇÃO SOBRE AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA E TRATAMENTO)
5- Apresentar tratamentos para Retinoblastoma
Na maioria dos casos de tumor unilateral, o diagnóstico é feito somente quando a neoplasia já atinge tamanho considerável, devendo o olho ser enucleado. Em casos avançados, devem ser feitas radioterapia local e quimioterapia sistêmica. Nos casos de retinoblastoma bilateral, o olho menos acometido é tratado com irradiação combinada com quimioterapia sistêmica, tentando-se com isso preservar a visão. Recentemente, resultados animadores foram obtidos mediante quimioterapia intra-arterial, com canulação seletiva e injeção do agente quimioterápico na artéria oftálmica. (BOGLIOLO)
Os tumores de baixo risco (grupo A e B) são tratados com terapias focais, como crioterapia, fotocoagulação a laser e eventualmente braquiterapia. Quando a mácula está envolvida nesses grupos, quimiorredução é feita previamente à terapia focal. 
Os tumores de moderados e de alto risco (pacientes do grupo C, D e) são tratados com quimioterapia intravenosa, intravítrea, intra-arterial ou com enucleação, dependendo do acometimento da lesão. Paciente dos grupos C e D com tumor unilateral recebem quimioterapia arterial ou intravenosa. Já os doGrupo D avançado podem ter que ser submetidos à enucleacão, assim como os do grupo E unilaterais, que, além disso, recebem quimiorradioterapia adjuvante se houver doença residual microscópica no nervo óptico ou na esclera. Nas doenças avançadas bilaterais, se um olho for enucleado, quimioterapia pode ser alternativa para outro olho, visando poupá-lo. Na doença trilateral, neurocirurgia geralmente é necessária, associada a quimioterapia intensiva. Na doença metastática, a única opção é quimiorradioterapia em altas doses e com múltiplos agentes. Fotocoagulação a laser e crioterapia – São métodos focais usados para tratar tumores menores que 6mm de diâmetro e com menos de 3mm de profundidade. Na primeira, o laser é direcionado ao tumor através da pupila dilatada; na segunda, óxido nítrico é usado para congelar o tumor através da esclera. Geralmente, são repetidas mensalmente até o tumor atrofiar e calcificar. Nos casos que respondem a essas terapias, o tumor costuma regredir em até 6 semanas. Fibrose pré-retiniana, hemorragia vítrea e descolamento de retina são possíveis complicações destas técnicas. 
Braquiterapia – Através de uma cirurgia, uma placa que emite radioterapia é inserida no olho do paciente, direcionada ao tumor. Após alguns dias, novo procedimento é realizado para retirar a placa. Devido a possíveis complicações, como catarata, retinopatia, neuropatia óptica devido à radiação, dificuldade de posicionar a placa e necessidade de dois procedimentos cirúrgicos (um para inserir e outro para retirar a placa) esta técnica geralmente serve como opção secundária, em caso de falha de outras terapias locais. 
Quimioterapia intra-artéria oftálmica – Um cateter é inserido na artéria femoral até o óstio da artéria oftálmica, onde os medicamentos são introduzidos por cerca de 30min, de maneira pulsátil. Esta técnica nova possibilita poupar o olho e vem sendo aprimorada para uso em pacientes do grupo C e D. Complicações podem ser hemorragia vítrea, espasmo da artéria oftálmica, inflamação, neuropatia óptica, etc. 
Quimioterapia intravítreo – Injeção intravítrea, usada em associação à QTIAO ou à QTx sistêmica. Esse método de tratamento diminui as recorrências. Seu avanço nos últimos tempos permitiu eliminar o receio de disseminação local durante a injeção e tem evitado a necessidade de radioterapia externa. 
Quimioterapia sistêmica – É usada, quase sempre, em associação com outra modalidade de tratamento no retinoblastoma. Pacientes com tumores pequenos que acometem a fóvea e pacientes com grandes tumores, recebem QTS prévia à terapia focal. Pacientes menores de 3 meses, recebem QTS, como “terapia ponte” até atingirem tamanho suficiente para receberem QTIAO. A QTS também é usada como adjuvância após enucleação, em pacientes com acometimento do nervo óptico ou da esclera e no tratamento do retinoblastoma trilateral ou ainda na presença de doença metastática. 
Enucleação – Indicada na maioria dos pacientes do grupo E, em cegos, com dor e quando o nervo óptico é totalmente acometido. Ademais, pacientes que não responderam a terapias poupadoras do olho, com baixo potencial de visão ou glaucoma secundário são submetidos à enucleação. 
Radioterapia externa (RTxE) – Muito pouco usada hoje em dia, tem sido substituída pelas terapias descritas anteriormente. Apesar de ser muito efetiva na preservação da visão, a RTxE, que antigamente era a terapia mais usada, aumenta o risco de neoplasias secundárias e danifica a retina, o nervo óptico, a glândula lacrimal e as lentes do olho. Indivíduos com uma mutação germinativa RB1 que foram tratados com RTxE têm alto risco de desenvolver cânceres secundários específicos (um risco de 50% de desenvolver câncer aos 50 anos de idade se receberam RTxE), incluindo leiomiossarcoma, osteossarcoma, melanoma, câncer de pulmão e câncer de bexiga. (RETINOBLASTOMA: ATUALIZAÇÃO SOBRE AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA E TRATAMENTO)
O tratamento de retinoblastoma pode incluir: 
Terapia a laser - luz de calor utilizado para destruir, diretamente, as células cancerígenas.
Terapia a frio (crioterapia) - uma substância extremamente fria (nitrogênio líquido) é inserida dentro das células cancerígenas, congelando-as. Na sequência, o produto é removido. Ao repetir essa sessão algumas vezes, espera-se que as células tumorais morram. 
Quimioterapia - ajuda a reduzir o tamanho do tumor para que um outro tratamento, como o laser, trate as células cancerígenas restantes. 
Radioterapia - usa energia de alta potência, como raios-X e prótons, para matar as células cancerígenas.
Cirurgia - nos casos mais extremos, quando o tumor é muito grande para ser tratado por outros métodos, pode ser necessária a realização da cirurgia de remoção do olho, que ajuda a prevenir a propagação do câncer para outras partes do corpo, como o cérebro. Quando é necessário fazer a remoção completa do olho, na sequência já é possível fazer a cirurgia de implante ocular. (https://www.pfizer.com.br/sua-saude/oncologia/cancer-nos-olhos )
6- Apresentar e Justificar sinais e sintomas
Os pacientes com retinoblastoma apresentam leucocoria (reflexo pupilar branco) e, menos frequentemente, estrabismo (nos casos em que o tumor ocupa a região da mácula). Hiperemia ocular e buftalmia associam-se a glaucoma secundário. Em casos avançados, com invasão da órbita, a manifestação inicial pode ser proptose (simulando celulite orbitária) ou massa exofítica, exteriorizando-se através das pálpebras. (SANAR)
O principal sintoma, presente em 90% dos casos diagnosticados, é a leucocoria, um reflexo branco na pupila, conhecido como ‘sinal do olho de gato’. Essa mancha esbranquiçada indica que uma fonte luminosa está incidindo sobre a superfície do tumor e impede a passagem de luz. Sem a passagem de luz, as vias óticas para o centro da visão, no cérebro, não se desenvolvem e atrofiam. Esse reflexo branco, muitas vezes, só é notado sob luz artificial, quando a pupila está dilatada, ou em fotos, quando o flash bate sobre os olhos. Em olhos saudáveis, esse reflexo é sempre vermelho. Outros sintomas que podem aparecer são estrabismo, vermelhidão, deformação do globo ocular, baixa visão, conjuntivite, inflamações, dor ocular.
Apesar de o principal sintoma ser a leucocoria, o seu aparecimento significa que a doença já está em estágio avançado e as chances de salvar o olho da criança serão menores. Antes disso, a criança já pode apresentar como sintoma sensibilidade à luz (fotofobia) ou um desvio ocular, por exemplo, estrabismo. (BVMS)
Se os tumores de retinoblastoma não forem tratados, eles podem crescer e preencher grande parte do globo ocular. As células podem se separar do tumor principal na retina e atingir outras partes do olho, onde podem formar mais tumores. Esses tumores podem bloquear os canais que permitem que o fluido circule dentro do olho, aumentando a pressão dentro do olho. Isso pode causar glaucoma, que pode levar à dor e perda de visão no olho afetado. 
As células às vezes crescem ao longo do nervo óptico e chegam ao cérebro. As células do retinoblastoma também podem crescer através das camadas de cobertura do globo ocular e na cavidade ocular, pálpebras e tecidos próximos. Uma vez que o câncer está fora do globo ocular, ele pode se espalhar para os gânglios linfáticos (pequenos conjuntos de células do sistema imunológico do tamanho de um feijão) e para outros órgãos, como fígado, ossos e medula óssea (a parte macia e interna de muitos ossos). (American Cancer Society)
A rota mais comum de disseminação metastática é a infiltração direta através do nervo óptico para o sistema nervoso central. Invasão de vasos sanguíneos e disseminação das células tumorais através do sangue para pulmões, ossos, fígado ou cérebro também é comum. Outra via possível é a disseminação através da circulação linfática.
A disseminação metastática geralmente ocorre nos primeiros 12 meses da apresentação clínica do retinoblastoma. (https://www.mdsaude.com/oftalmologia/retinoblastoma/ )
O RB exibe 4 formas de crescimento. O padrão endofítico caracteriza-se por um crescimento paraa cavidade vítrea, que facilita o diagnostico pela sua visualização direta. No padrão exofítico há um crescimento na direção da coroide, elevando a retina, manifestando-se como um descolamento seroso da mesma. Na prática, a maioria dos tumores exibe características comuns aos dois padrões de crescimento – padrão misto. O quarto padrão de crescimento é uma forma difusa, rara (representa 1 a 2% dos casos), em que o tumor infiltra a retina produzindo um espessamento em placa; nesta forma, os sinais clínicos são muito subtis provocando muitas vezes um atraso do diagnóstico.
As células do RB são pouco coesivas. Por esse motivo espalham-se com frequência para o vítreo (sementeira vítrea) ou para o espaço sub-retiniano, dependendo da direção do crescimento do tumor. Podem ainda disseminar para longe do tumor primário, como locais distantes da própria retina (mimetizando um tumor multicêntrico), para a cápsula do cristalino ou mesmo para a câmara anterior (podendo complicar-se de glaucoma ou uveíte). https://www.atlasdasaude.pt/publico/content/retinoblastoma#:~:text=O%20padr%C3%A3o%20endof%C3%ADtico%20caracteriza%2Dse,um%20descolamento%20seroso%20da%20mesma 
7- Apresentar epidemiologia do Retinoblastoma
Sua prevalência, segundo o INCA (Instituto Nacional de Câncer) varia entre 2,5% e 4% de todos os casos de câncer pediátrico e atualmente, estima-se algo entre 400 e 600 diagnósticos de retinoblastoma por ano no Brasil. A grande parcela dos casos acontece em pacientes pré-escolares, cerca de 66,7% naqueles menores de 2 anos e apenas 5% de todos os casos acontecem em pacientes após os 5 anos.
Infelizmente no Brasil, 60% dos retinoblastomas são diagnosticados tardiamente, quando já não é possível salvar o olho, e às vezes nem a vida da criança. A precocidade do diagnóstico e o tratamento em centros de referência em oncologia pediátrica, com a instituição de terapêutica adequada determinam prognóstico favorável a esses pacientes. Estudos em países desenvolvidos tem relatado sobrevida superior a 90% para pacientes com retinoblastoma intraocular. Portanto, a eficácia terapêutica está relacionada ao diagnóstico precoce, ou seja, quando a doença ainda é intra-ocular, objetivando preservar a visão. Neste contexto, é imprescindível para o diagnóstico precoce da doença a realização de oftalmoscopia binocular indireta, executada por oftalmologista com experiência nesta área, semestralmente até a idade de 2 anos e meio, especialmente nos casos em que há história familiar positiva. (Teste do olhinho e o RETINOBLASTOMA Departamento Científico de Oncohematologia - 2015)
O retinoblastoma corresponde de 10 a 15% de todos os cânceres que ocorrem no 1° ano de vida e é o tumor intraocular primário maligno mais comum da infância. Apresenta incidência similar em ambos os sexos e não há diferença significativa entre raças. Esse tumor é diagnosticado em aproximadamente 8.000 crianças a cada ano em todo o mundo. É uma doença curável e, em países de alta renda, tem uma sobrevida de mais de 95%. No entanto, a sobrevida global é de apenas 30% devido à baixa consciência pública e médica dos perigos do tratamento tardio, ao difícil acesso aos cuidados de saúde e questões socioeconômicas, que levam a uma má adesão, incluindo a recusa da família em remover o(s) olho(s), enucleação, e ao abandono do tratamento. (https://ebooks.pucrs.br/edipucrs/acessolivre/periodicos/acta-medica/assets/edicoes/2018-2/arquivos/pdf/37.pdf)