AES 5- Resumo Sistema Complemento

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Emanuela L. Milhomem - Medicina
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Sistema Complemento
1- DEFINIÇÃO 
Bioquimicamente esse sistema atua como enzimas. Sistema formado de proteínas solúveis no plasma ou ligados à superfície de certos tipos celulares. As proteínas circulam de forma inativada no sangue e necessitam de uma lesão para ativar o sistema complemento. Quando há ativação protéica, duas possibilidades podem ocorrer, fragmentação proteolítica e/ou conformacional.
Complexos imunes: anticorpo ligado ao antígeno
Sistema complemento em reações inflamatória: Aumenta a permeabilidade vascular (vasodilatação: o vaso dilata promovendo a saída de leucócitos, plasma e hemácias, os tecidos portanto não estão preparados para receber a grande quantidade que sai dos vasos e vai haver inflamação), contração de músculo liso, degranulação de mastócitos, opsonização e fagocitose de complexos imunes e bactérias, ativação de neutrófilos e quimiotaxia, lise de bactérias e células estranhas. 
O complemento C3 tem papel central na ativação do sistema complemento, pelas três vias, se bloquear C3 nenhuma via é ativada.
2- ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO PELA VIA CLÁSSICA
O inicio da ativação da via clássica depende da presença de imunocomplexos formados por anticorpos das classes IgG ou IgM. A completa ativação depende da presença dos íons Ca++ a Mg++ . Quando essas moléculas são unidas formam enzimas as quais precisam chegar a C9 para que ocorra a lise.
 A via clássica consiste de 6 proteínas (C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4,) e a via efetora em 5 componentes ( C5, C6, C7, C8 e C9).
Via efetora/via comum/via lítica: é a ativação do complemento que vai de C5 a C9
E + A E (Eritrocito + anticorpo,reação antigeno-anticorpo)
EA + C1(Ca++) EA (o primeiro componente do complemento C1 se liga ao sistema antigeno anticorpo na presença de Ca++ (necessário para fazer a ativação das moléculas do complemento com o anticorpo, se não tiver cálcio o complemento não ativa), ativa fração Fc (fragmento cristalizado do anticorpo), onde Eritrocito + anticorpo ativou EA)
EA + C4 EA4B + C4a (EA quebra a molécula C4 em C4a e C4B. O C4B se liga ao C1 e o C4a fica livre e vai ter função de anafilotoxina)
EA4B + C (Mg++) EA, + C2b (C14B atua contra C2 e quebra em 2a e 2b,se não tiver Mg++ C1 não quebra C2,sendo que o 2a liga no 4b e o 2b vai ser liberado para a corrente sanguínea este vai possuir ação de quimiotaxia, C14B atua sobre C2)
EA , + C3 EA,+ C3a (3b foi quebrado e uniu a ab2a,formando 4b2a3b, e 3ª fica livre)
EA,+ C5 C6 C7 EA ,,5b, 6, 7 + C5a ( C5 foi quebrado por 4b2a3b formando C5a o qual é liberado,e C5b. O 4b2a3b quebra C5 porém o C5 não se liga a ele. Oc5 quando é quebrado se une a C6,C7, C8 e C9 formando o eritrócito)
EA,,5b, 6, 7,+ C8 + nC9 E* (Quando o complexo C5, C6 e C7, C8 da estabilidade e se liga, depois esse complexo permite a polimerização de C9 formando o MAC (complexo de ataque a membrana). Dando o processo de lise da emacia)
3- ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO PELA VIA ALTERNATIVA
A via alternativa é a principal via de ativação do sistema complemento, quando não há essa ativação pode haver imunodeficiência, como exemplo tem-se o paciente com AIDS. A via alternativa é mais importante porque consegue ativar o sistema complemento na ausência do anticorpo.
Inicia-se a partir da via hidrolise espontânea do componente C3 independente da participação de enzimas e de anticorpos.
Componentes da via alternativa: fator B, fator D, properdina (P) e componente C3.
PA + C3b PA, C (a reação se inicia com uma partícula ativadora da via alternativa, essa partícula podem ser agregados de bactérias vírus, imunoglobulinas,toxinas bacterianas etc).
PA,C + B (Mg++) PA,,B (Quando a Partícula ativadora se liga ao C3b e ele encontra o B na presença de Mg++, esse B estava circulando livre e vai então ligar no complexo PA,)
PA,C,B + D (Mg++) PA,C + Ba 	 (O fator B só é clivado se estiver ligado a C3b,a molecula de B sofre uma mudança esterioquimica e espoe o sitio para ser clivada pelo fator D na presença de Mg++,dividindo o fator B em Ba e Bb, a molecula Ba vai ser liberada e ter função de anafilatoxina, forma-se então PA,C. Nesse processo a ativação de C3 convertase, apresenta instabilidade).
PA,C + P PA,C ( PA,C se une com a properdina formando PA,C, esse fator apresenta estabilidade)
PA, C+ C3 C3b + C3a reações em cadeia ativação da via efetora. ( A C convertase atua em C3 e faz a quebra em C3b e C3a, onde C3a vai ser liberada para a fase fluida do sangue e C3b continua a reação se ligando novamente a uma partícula ativadora, ou ativa a via efetora porem para ele ativar a via efetora se ligando a C e vai formar a via efetora).
4- MECANISMOS DE CONTROLE DO SISTEMA COMPLEMENTO
Deve haver formação e deposição do MAC sobre as próprias células do individuo. Algumas proteínas regulatórias encontram-se solúveis no plasma e outras na membrana celular.
O principal local de síntese de proteínas do sistema complemento é o fígado. Muitas delas são também sintetizadas por macrófagos, monócitos e fibroblastos. A deficiência de proteínas resulta na síntese diminuída, parcial ou total da proteína ou podem resultar da síntese de um produto anormal.
 BIOSSÍNTESE DOS COMPONENTES DO COMPLEMENTO:
No fígado por macrófagos : C2, C3, C4, C5, C6, C8, C9, C1-INA, Fator B.
Céls. epiteliais do intestino e fígado: C1 (C1q, C1r , C1s).
Baço : C7.
Indivíduos deficientes de proteínas que participam da via clássica são mais propensos a desenvolver doenças auto-imunes do que indivíduos deficientes de proteínas da via alternativa (estes geralmente apresentam repetidas infecções causadas por microorganismo). 
Proteínas reguladoras solúveis: Inibidor de C1 (C1 bloqueia a ação proteolítica do fator XII a fator XI da calicreina, o inibidor de C1 se encontra constantemente ligado ao componente 1 desfavorecendo sua ativação). Fator I ( responsável pela clivagem de C4b em C4b e posteriormente em C4d e a clivagem de C3c, C3dg. O f1 evita que a clivagem de C3b e formação de C3 convertases da via alternativa possam causar um consumo excessivo de moléculas intactas de C3). Fator H (interage com C3b e acelera o decaimento da atividade funcional da C3 convertase da via alternativa). C4BP: (acelera o decaimento da atividade funcional da C3 convertase da via clássica). Properdina (regula positivamente a ativação do sistema complemento na via alternativa, pois ao se ligar a C3bBb aumenta a meia vida desta enzima).
Componentes do complemento: Lise celular (formação da MAC, o canal transmembranico é responsável por desequilíbrio osmótico com ruptura da membrana e conseqüente lise celular). Opsonização (produção de opsoninas e C3b, C4b que facilitam a interiorização de partículas e moléculas pelos fagócitos). Quimiotaxia (produção de fatores quimiotáticos que atraem para o sitio de ativação células inflamatórias como neutrófilos). Anafilatoxinas (os fragmentos C3a, C4a e C5a são capazes de estimular a desgranulação de mastócitos e basófilos. Induzem a vasodilatação aumentando a permeabilidade dos vasos sanguíneos). Cinina ( C2b, vasodilatação). Imunoaderencia (C3b e secund. C4b, / liga-se a hemácias ou plaquetas).
DEFINIÇÃO MHC: Molécula de superfície celular
FUNÇÕES DO MHC: Apresentação de peptídeos antigênicos aos linfócitos T, Desenvolvimento das cels T imaturas, Respostas de cels T maduras ao antígeno.
 Descoberta do MHC: MHC (complexo principal de histocompatibilidade), deu-se pela investigação da sua função na resposta imunológica aos tumores na rejeição de transplantes de pele e no controle da resposta imune. 
Caso não haja nenhuma infecção as moléculas de MHC do organismo têm peptídeo na superfície, porém esse peptídeo é da própria célula, pois ele é necessário para que haja equilíbrio na molécula de MHC, se houver infecção esse peptídeo que é próprio do organismo será substituído por um peptídeo antigênico, vão surgir linfócitos que vão reconhecer os peptídeos estranhos ao organismo.
O MHC compreendeum conjunto de genes que estão presentes no braço curto do cromossomo 6 de humanos, quando esses genes do braço curto do cromossomo 6 são expressos geram HLA. A região do cromossomo que contem MHC humano é denominada HLA (antígeno linfocitário humano, também chamado de moléculas do MHC) onde também sofre codificação pelo MHC. A função da molécula HLA é de apresentar antígeno ao linfócito T. Pode ser dividido m quatro subconjuntos de genes, ou classes, sendo as principais a classe I e II, que são as que participam das respostas aos transplantes, tumores e da apresentação de antígenos pelas APC. Classe III codifica outras moléculas importantes para o SI.
Haplótipo é o grupo de genes herdados por um individuo de um dos pais.
A principal função das moléculas de classe 1 e 2 na função de glicoproteinas de superfície celular é a ligação direta dos antígenos.Essas moléculas foram descobertas porque observaram que pessoas politransfundidas (Pessoa que já fez varias transfusões sanguíneas) e pessoas multíparas (Mulheres que tiveram muitos filhos) rejeitavam o transplante mais rápido que uma pessoa que nunca foi politransfundida e mulheres multíparas, pois se o MHC do doador e do transfundido podem ser diferentes e o organismo vai produzir resposta imune, anticorpos anti MHC, a mesma coisa ocorre com mulheres multíparas, pois o sangue da criança circula dentro do útero da mãe e por causa do cordão umbilical não há circulação desse sangue, porém se houver uma micro lesão interna vai misturar o sangue o que pode sensibilizar a mãe, a chance desses dois casos de rejeição é maior pois vão apresentar anticorpos anti MHC.
Moléculas de classe I: O MHC de classe 1 carrega peptídeos endógenos (gerados dentro da célula). São glicoproteinas expressas na membrana celular da maioria das células nucleadas do organismo. Sua estrutura é formada por 4 domínios, são três componentes alfa e um beta2 microglobulina (B2m). Nos seres humanos existem três subtipos que codificam as moléculas MHC-CL1, as moléculas de MHC- CL1 ligam-se a peptídeos de nove AA. São chamados HLA-A,HLA-B e HLA-C, e todos os três subtipos apresentam alto grau de polimorfismo. O MHC- CL1 permanece dentro do complexo de golgi e carrega peptídeos endógenos. As moléculas de classe 1 estão distribuídas na maioria dos tecidos e localizadas em todas as células nucleadas do organismo. Os eventos envolvidos na geração dos peptídeos a partir de proteínas no interior das células, a ligação dos peptídeos as moléculas do MHC e a apresentação desses peptídeos na superfície da célula T os quais são conhecidos como processamento apresentação do antígeno. O complexo MHC- CL1/peptídeo pode ser reconhecido pelos linfócitos TCD8+, nos quais as moléculas CD8 liga-se a região não polimórfica (alfa3) da molécula de classe 1. Este mecanismo de apresentação permite que os linfócitos TCD8+ reconheçam antígenos que estão sendo gerados em maior quantidade que a normal ou em uma forma diferente da expressa por células de um tecido especifico ou ainda antígenos que normalmente não são produzidos pela APC, exemplo são os antígenos mutantes ou antígenos virais.
Moléculas de classe II: O MHC de classe 2 carrega peptídeos exógenos ( vem de fora da célula). MHC de classe 2 estão presentes nos linfócitos B e nas APC ( macrófagos e células dentridicas nos órgãos linfóides secundários). As moléculas de MHC- CL2 ligam-se a peptídeos de quinze a dezoito AA. O sitio de ligação das moléculas MHC-CL2 é formado de duas regiões de cadeias distintas aos domínios alfa 1 e beta1, estas apresentam a maior parte de polimorfismo da molécula. Moléculas de classe 2 estão distribuídas principalmente nos linfócitos B e APC. O LTH ativa a resposta especifica para eliminar a célula infectada, quando há uma infecção por bactérias a célula opta em gerar uma resposta humoral. Os antígenos exógenos são capturados pelas células por endocitose ou por fagocitose. Os endossomas são ricos em moléculas de MHC-CL2 , as quais ligam-se aos peptídeos derivados dos antígenos exógenos formando um complexo antígeno-peptideo classe2 do MHC que se desloca para a superfície celular onde interage com a célula TCD4+, expressando o receptor adequado. O LTH (CD4+) produz citosinas que fazem a sinalização para a célula TCD8+, as quais são responsáveis pela degradação de células infectadas. 
Polimorfismo genético: Gera a diversidade de moléculas do MHC em uma população, ou seja, indivíduos com MHC distintos expressam diferentes moléculas do MHC.
Função do MHC: Sua função é facilitar a apresentação de fragmentos de moléculas na superfície de células. A ligação de peptídeos a uma molécula de MHC classe 1 e 2 permite a célula apresentar peptídeos de prótons produzidos dentro do seu próprio reticulo endoplasmático (MHC-CL1) ou peptídeos exógenos que tenham sido fagocitados pala APC (MHC-CL2). 
Ativação de células T e Imunização celular e humoral: Citosinas funcionam como sinalizador. As células reconhecem o antígeno, são ativadas, produzem citosinas para montar resposta e determinar qual o sitio de ação que ela vai atuar. A apresentação de antígenos, interação das moléculas Co-estimulatorias, dispara sinais bioquímicos para o núcleo da célula que vão informar que a célula deve produzir citosinas, estas são produzidas e vão agir nos linfócitos T.
 Na apresentação de antígenos se for MHC classe 1 este é reconhecido pelo Lt citotóxico, MHC classe 2 é reconhecido por Lt auxiliar.
O linfócito T quando reconhece sabe se aquela célula que esta sendo apresentada ( antígeno) é do sistema imunológico pois se a apresentação vim através de uma molécula de classe 2 é pq essa célula participa do sistema imune, se a apresentação for através de uma molécula de classe 1 significa que ela é de alguma parte do organismo.
Após o estimulo antigênico os linfócitos B e T se diferenciam em células efetoras e uma pequena fração de células efetoras e uma pequena fração de ambas as populações torna-se células de memória. Na ativação de células B ocorre diferenciação estimulada por antígeno e leva a produção de anticorpos de isotipos distintos. A diferenciação das células T conseqüente do mesmo estímulo leva ou a síntese de secreção de uma gama de citosinas que afetam vários tipos de células diferentes ou alternativamente ao desenvolvimento de células. 
Interações cognatas: Para a ativação completa do LT as interações cognatas mais importantes são as ligações entre o co-receptor CD4 e a molécula classe 2 do MHC, Moléculas pares coestimulatória e pares de molécula de adesão. 
Sinapse imunológica: é a interação do MHC+TCR sobre a superfície da célula na molécula de classe 2 do MHC. A formação desta sinapse cria uma maior área de contato na superfície celular, aumenta o tempo que as duas células permanecem em contato e permite uma sinalização intracelular sustentada.
Moléculas coestimulatórias do LT: A interação do MHC e do TCR é chamada de primeiro sinal. Sinais adicionais conhecidos como coestimulatórios ou secundários, são necessários para completar a ativação da célula T.
Funções de pares coestimulatorios: A interação de MHC+peptídeo com o TCR aumenta expressão de CD154 na celula TCD4+ que interage com CD40 expresso na superfície da APC. Outro conjunto de moléculas que apresentam os pares coestimulatorios são: B7 na APC e CD28 na celula T. Uma das conseguencias principais da ativação e CD28 é o aumento da meia-vida de RNAm específicos, especialmente no RNAm de IL-2, permitindo que a célula T ativada possa sintetizar IL-2. A estimulação coestimulatoria portanto, B7-CD28 aumenta e sustenta os sinais de ativação da celula T transmitidos pala interação petideo MHC-TCR. Na ausência de B7-CD28 as celulas TCD4+ podem tornar-se tolerantes ou ser desligados em vez de ativadas. CTLA-4 interage com ligantes B7 presentes nas APC, entretanto a interação B7 CTLA-4 transmite um sinal negativo para a célula T ativada.
Ativação dos linfócitos TCD4+: Os antígenos protéicos são degradados em fragmentos dos quais alguns se associam a moléculas classe 2 do MHC. Na respostade células T sensibilizadas (de memória) as APC principais são as células B durante a resposta secundaria. 
Subgrupos de células TCD4+: Esses subgrupos foram definidos pela variedade de citosinas produzidas por células TCD4+ e são chamadas de TH0, TH1 e TH2. TH1 e TH2 são geradas em conseqüência da diferenciação de células TH0 induzidas por antígenos. TH0 (sintetizam IL-2, INF gama e IL-4), TH1 (sintetizam IL-2, INF gama e TNF beta, ativam células envolvidas na imunidade celular), TH2 (sintetizam IL-4,IL-5, IL-10 e IL-13, desencadeiam em célula B a produção de IgE e ativam eosinofilos, imunidade humoral). De acordo com o tipo de Lt gerado tem-se estimulo da resposta celular (macrófago, neutrófilo fagocitando) ou da imunidade humoral (TH2).
Vírus e bactérias promovem a produção de células do tipo TH1 enquanto alergenos e parasitas favorecem a indução de células tipo TH2. As citosinas produzidas por células TH1 podem inibir a função de células TH2 e vice-versa.
Funções das células TCD8+: Matar células infectadas por antígenos, tais como bactérias e vírus também estão envolvidos na morte de células estranhas transplantadas durante a rejeição de enxerto e de células tumorais. O TDR da célula TCD8+ interage com o peptídeo derivado do patogeno e ligado a MHC-CL1 na superfície de uma celula infectada, após essa interação a celula TCD8+ libera grânulos que fazem a lise celular levando a morte.Granzimas (penetram na celula-alvo através dos poros formados pelas polimorfinas e interagem com comportamentos intracelulares da celula-alvo induzindo a apoptose), perforinas (polimerizam formando poros na membrana da celula-alvo).
		
	
Imunoprofilaxia e imunoterapia
Imunidade ativa (quando a pessoa produz seus próprios anticorpos): natural (quando já se adquiriu a doença, ex: sarampo) e artificial (vacina)
Imunidade passiva (quando a pessoa recebe os anticorpos de outro organismo): natural (leite materno) ou artificial (de um imunizado para um não imunizado, ex: soro)
Tipos de vacinas: Autógenas (gerada no próprio individuo) e de estoque (produzidas artificialmente). Com relação ao número de antígenos: simples (tem um único antígeno), mistas (tem mais de um antígeno, ex: tríplice, possue 3 antigenos) e polivalentes (tem o mesmo vírus porém possui cepas diferentes). Liquidas e liofilizadas (quando se faz uma desidratação pelo frio). Quanto ao modo de administração: Parental (não há vacina por via endovenosa, deve ser intramuscular, intradermica ou subcutânea. Para não provocar a eliminação precoce do organismo), oral (ex: gotinha), nasal e ocular (só na veterinária).
Antígenos utilizados nas vacinas: Suspensão de microorganismos bacterianos, vacina atenuada (está enfraquecida, é uma bactéria ou um vírus que ainda se divide, tem um ciclo biológico natural e replica no organismo, gera uma resposta imune mais eficaz), Inativados (o acido nucléico da bactéria ou vírus é destruído, ele não se replica, mas imuniza ex: Salmonellas), subunidades (componente da bactéria ou do vírus, ex: tétano, difteria). Vacinas virais: viva atenuada (caxumba), inativada (raiva), subunidades (hepatite B).
Características e requisitos da vacina: Inocuidade (não fazer mal), pureza (só ter o antígeno), esterilidade (não esta contaminada por outras bactérias) e potencial (induzir a resposta imunológica). Adjuvantes (óleos minerais que se põe na vacina e aumenta o processo inflamatório, faz com que o vírus ou a bactéria fique mais tempo no organismo pois quanto mais tempo o vírus ou a bactéria permanecerem no organismo melhor a imunização).
Reações adversas: Local, focal, geral, graves.
Importância das vacinas no controle de erradicação das doenças: método preventivo, relação custo beneficio alta.
Peptídeos sintéticos: se pega um vírus perigoso e o inativa ou pega uma proteína dele e sintetiza aquela proteína do vírus. Ex: vírus da raiva.
Proteínas recombinantes: estuda-se o genoma do vírus para descobrir qual o gene que sintetiza essa proteína, como é um vírus perigoso não se faz uma vacina atenuada nem inativada, se pega o gene e faz uma transfecção de genes, se retira a proteína e faz uma vacina com essa proteína. 
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