ARTIGO 1 Vabret et al 2020 MEDICINA CM IV IMMUNITY APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO em 16 11 22 en pt

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Análise
Imunologia do COVID-19: 
estado atual da ciência
Nicolas Vabret,1,*Graham J. Britton,1Conor Gruber,1Samarth Hegde,1Joel Kim,1Maria Kuksin,1Rachel Levantovsky,1
Luísa Malle,1Álvaro Moreira,1Matthew D. Parque,1Luísa Pia,1Emma Risson,1Miriam Saffern,1Bérengère Salomé,1
Myvizhi Esai Selvan,1Matthew P. Spindler,1Jéssica Tan,1Verena van der Heide,1Jill K. Gregory,1
Konstantina Alexandropoulos,1Nina Bhardwaj,1Brian D. Brown,1Benjamim Greenbaum,1Zeynep H. Gu €mu€ ,1
Dirk Homann,1Amir Horowitz,1Alice O. Kamphorst,1Maria A. Curotto de Lafaille,1Saurabh Mehandru,1Miriam Merad,1,* 
Robert M. Samstein,1,*e o Projeto de Revisão de Imunologia do Sinai
1Precision Immunology Institute da Icahn School of Medicine em Mount Sinai, Nova York, NY, EUA
* Correspondência:nicolas.vabret@mssm.edu (NV),miriam.merad@mssm.edu (MILÍMETROS),robert.samstein@mountsinai.org (RMS) 
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002
A pandemia da doença de coronavírus 2019 (COVID-19), causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda 
grave (SARS-CoV-2) afetou milhões de pessoas em todo o mundo, iniciando um esforço sem precedentes da 
comunidade científica para entender a base biológica da fisiopatologia do COVID19. Nesta revisão, resumimos o 
estado atual do conhecimento das respostas imunes inatas e adaptativas induzidas pela infecção por SARS-CoV-2 e 
as vias imunológicas que provavelmente contribuem para a gravidade e morte da doença. Também discutimos a 
lógica e o resultado clínico das estratégias terapêuticas atuais, bem como ensaios clínicos prospectivos para 
prevenir ou tratar a infecção por SARS-CoV-2.
Introdução
O recente surgimento e a rápida disseminação global do coronavírus 2 
da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) e a doença de 
coronavírus resultante 2019 (COVID-19) representam uma crise de saúde 
sem precedentes que foi declarada uma pandemia pela Organização 
Mundial da Saúde (OMS) em 11 de março de 2020. A origem do SARS-
CoV-2 foi rastreada até a cidade de Wuhan, na província de Hubei, na 
China, onde um conjunto de casos de pneumonia viral foi detectado pela 
primeira vez, muitos em conexão com o mercado atacadista de frutos do 
mar de Huanan. A China relatou esse surto à OMS em 31 de dezembro 
de 2019 e logo depois identificou o patógeno causador como um 
betacoronavírus com alta homologia de sequência para coronavírus de 
morcego (CoVs) usando o receptor da enzima conversora de 
angiotensina 2 (ACE2) como o mecanismo dominante de entrada na 
célula.Lu et al., 2020a; Wan et al., 2020b). Após um provável 
transbordamento zoonótico, os eventos de transmissão de humano para 
humano foram confirmados com apresentações clínicas que variam de 
ausência de sintomas a febre leve, tosse e dispneia a tempestade de 
citocinas, insuficiência respiratória e morte. O SARS-CoV-2 também está 
intimamente relacionado aos CoVs da SARS (retrospectivamente 
denominado SARS-CoV-1) e da síndrome respiratória do Oriente Médio 
(MERS), causando epidemias zoonóticas e surtos locais em 2003 e 2012, 
respectivamente (de Wit et al., 2016). Embora o SARS-CoV-2 não seja tão 
letal quanto o SARS-CoV-1 ou o MERS-CoV (Fauci et al., 2020), a 
considerável disseminação da atual pandemia trouxe uma enorme 
pressão e consequências desastrosas para a saúde pública e os sistemas 
médicos em todo o mundo.
A resposta científica à crise tem sido extraordinária, com uma 
infinidade de estudos COVID-19 postados em servidores de pré-
impressão na tentativa de desvendar rapidamente a patogênese do 
COVID-19 e possíveis estratégias terapêuticas. Em resposta, estagiários e 
membros do corpo docente do Precision Immunology Institute da Icahn 
School of Medicine at Mount Sinai (PrIISM) iniciaram um esforço 
institucional para revisar criticamente a literatura de pré-impressão
910Imunidade52, 16 de junho de 2020ª2020 Elsevier Inc.
(Vabret et al., 2020), juntamente com artigos revisados por pares 
publicados em periódicos tradicionais, e resumem o estado atual da 
ciência no campo em rápida evolução da imunologia COVID-19. 
Focamos tematicamente nas respostas imunes inatas e adaptativas 
ao SARS-CoV-2 e CoVs relacionados, estudos clínicos e correlatos 
laboratoriais de prognóstico, estratégias terapêuticas atuais, 
ensaios clínicos prospectivos e abordagens de vacinas.
Sensoriamento imunológico inato de SARS-CoV-2
A detecção imune inata serve como a primeira linha de defesa 
antiviral e é essencial para a imunidade a vírus. Até o momento, 
nossa compreensão da resposta imune inata específica ao 
SARS-CoV-2 é extremamente limitada. No entanto, é provável 
que as interações vírus-hospedeiro envolvendo SARS-CoV-2 
recapitulem muitas daquelas envolvendo outros CoVs, dada a 
homologia de sequência compartilhada entre CoVs e os 
mecanismos conservados de sinalização imune inata. No caso 
de vírus de RNA, como o SARS-CoV-2, essas vias são iniciadas 
através do envolvimento de receptores de reconhecimento de 
padrões (PRRs) por RNA viral de fita simples (ssRNA) e RNA de 
fita dupla (dsRNA) via RIG-I citosólico receptores (RLRs) e 
receptores do tipo Toll (TLRs) extracelulares e endossomais. 
Após a ativação do PRR, as cascatas de sinalização a jusante 
desencadeiam a secreção de citocinas. Entre estes,uma),e 
interleucina-1 (IL-1), IL-6 e IL-18 também são liberadas. Juntos, 
eles induzem programas antivirais em células-alvo e 
potencializam a resposta imune adaptativa. Se presente 
precocemente e adequadamente localizado, o IFN-I pode 
efetivamente limitar a infecção por CoV.Channappanavar et al., 
2016, 2019). Evidências iniciais demonstraram que o SARS-
CoV-2 é sensível ao pré-tratamento com IFN-I/IIIem vitro, talvez 
em maior grau do que SARS-CoV-1 (Blanco-Melo et al., 2020; 
Lokugamage et al., 2020; Mantlo et al., 2020; Stanifer et al., 
2020). No entanto, o
mailto:nicolas.vabret@mssm.edu
mailto:miriam.merad@mssm.edu
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https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002
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Análise
Figura 1. Mecanismos de resposta imune 
inata do hospedeiro e antagonismo de 
coronavírus
Visão geral da detecção imune inata (esquerda) e 
sinalização de interferon (direita), anotada com os 
mecanismos conhecidos pelos quais o SARS-CoV-1 e o 
MERS-CoV antagonizam as vias (vermelho).
genes específicos estimulados por IFN (ISGs) que medeiam esses 
efeitos protetores ainda estão sendo elucidados. Demonstrou-se 
que o locus E do complexo do antígeno linfocitário 6 (LY6E) interfere 
na fusão de membrana mediada por proteína SARS-CoV-2 spike (S) (
Pfaender et al., 2020; Zhao et al., 2020c). Provavelmente, as 
proteínas da família transmembrana induzida por IFN (IFITM) 
inibem a entrada de SARS-CoV-2, conforme demonstrado para 
SARS-CoV-1 (Huang et al., 2011b), embora sua ação na promoção da 
infecção também tenha sido descrita para outros CoVs (Zhao et al., 
2014, 2018). Evasão da detecção inata por coronavírus
Como essas citocinas representam uma grande barreira à infecção viral, 
os CoVs desenvolveram vários mecanismos para inibir a indução e a 
sinalização de IFN-I. Numerosos estudos demonstraram que o SARS-
CoV-1 suprime a liberação de IFNem vitroena Vivo(Cameron et al., 2012; 
Minakshi et al., 2009; Siu et al., 2009; Wathelet et al., 2007). O SARS-CoV-2 
provavelmente atinge um efeito semelhante, conforme sugerido pela 
falta de assinaturas robustas de IFN tipo I/III de linhagens celulares 
infectadas, células brônquicas primárias e um modelo de furão.Blanco-
Melo et al., 2020). De fato, pacientes com COVID-19 grave demonstram 
assinaturas de IFN-I notavelmente prejudicadas em comparação com 
casos leves ou moderados.Hadjadj et al., 2020). Como é frequentemente 
o caso, existem vários mecanismos de evasão para CoVs, com fatores 
virais antagonizando cada etapa da viade detecção de PRR e secreção de 
citocinas para transdução de sinal de IFN.figura 1).
O antagonismo mediado por CoV da imunidade inata começa com a 
evasão da detecção de PRR. Vírus ssRNA, como CoVs, formam 
intermediários de dsRNA durante sua replicação, que podem ser 
detectados por TLR3 no endossomo e RIG-I, MDA5 e PKR no citosol. O 
ssRNA também pode ser detectado por TLR7 ou TLR8 e potencialmente 
RIG-I e PKR. Os CoVs são conhecidos por evitar a ativação do PRR, 
evitando o reconhecimento completo ou antagonizando a ação do PRR.
Bouvet et al., 2010; Chen et al., 2009; Deng et al., 2017; Hackbart et al., 
2020; Ivanov et al., 2004; Knoops et al., 2008). Para evitar PRRs, o dsRNA 
é primeiro blindado por compartimentos ligados à membrana que se 
formam durante a replicação viral do SARS-CoV-1.Knoops et al., 2008). 
Além disso, o RNA viral é capeado por guanosina e metilado no 50
terminam por proteínas não estruturais de CoVs (NSPs) 10, 13, 14 e 16 (
Bouvet et al., 2010; Chen et al., 2009; Ivanov et al., 2004), assemelhando-
se assim
mRNA do hospedeiro para promover a 
tradução, prevenir a degradação e evitar a 
detecção de RLR. Finalmente, os CoVs também 
codificam uma endoribonuclease, NSP15, que 
cliva 50poliuridinas formadas durante a 
replicação viral, que de outra forma seriam 
detectadas por MDA5 (Deng et al., 2017; 
Hackbart et al., 2020). CoVs desenvolveram 
estratégias adicionais para impedir a ativação 
de PRRs. A proteína N de SARS-CoV-1 impede a 
ativação de TRIM25 de RIG-I
(Hu et al., 2017). Da mesma forma, o MERS-CoV NS4a, que se liga ao 
dsRNA, impede a ativação da PKR (Comar et al., 2019; Rabouw et al., 
2016) e inibe o PACT, um ativador de RLRs (Niemeyer et al., 2013; Siu 
et al., 2014). Além disso, MERS-CoV NS4b antagoniza RNaseL, outro 
ativador de RLRs (Thornbrough et al., 2016). O papel de outros PRRs 
permanece obscuro. Por exemplo, a protease semelhante à papaína 
(PLP) do SARS-CoV-1 antagoniza STING, sugerindo que o auto-DNA 
também pode representar um gatilho importante.Sun et al., 2012). 
A extensão em que os homólogos do SARS-CoV-2 se sobrepõem 
nessas funções é atualmente desconhecida.
Após a ativação, RLR e TLRs induzem cascatas de sinalização, 
levando à fosforilação de fatores de transcrição, como NF-kB e a 
família de fatores reguladores de interferon (IRF), levando à 
transcrição de IFN e citocinas pró-inflamatórias. Embora nenhum 
estudo experimental tenha delineado as funções precisas das 
proteínas SARS-CoV-2, estudos proteômicos demonstraram 
interações entre proteínas virais e cascatas de sinalização PRR. O 
SARS-CoV-2 ORF9b interage indiretamente com o adaptador de 
sinalização MAVS por meio de sua associação com o Tom70 (Gordon 
et al., 2020), consistente com relatórios anteriores de que o SARS-
CoV-1 ORF9b suprime a sinalização MAVS (Shi et al., 2014). Além 
disso, o SARS-CoV-2 NSP13 interage com o intermediário de 
sinalização TBK1, e o NSP15 está associado ao RNF41, um ativador 
de TBK1 e IRF3.Gordon et al., 2020). Da mesma forma, a proteína 
SARS-CoV-1 M é conhecida por inibir o complexo de sinalização 
TBK1.Siu et al., 2009), assim como MERS-CoV ORF4b (Yang et al., 
2015). Outras proteínas, incluindo SARS-CoV-1 PLP, N, ORF3b e 
ORF6, bloqueiam a fosforilação de IRF3 e a translocação nuclear (
Devaraj et al., 2007; Kopecky-Bromberg et al., 2007). O NF-kB 
também é inibido por proteínas CoV. Estes incluem SARS-CoV-1 PLP 
(Frieman et al., 2009) e MERS-CoV ORF4b e ORF5 (Cantão et al., 
2018; Menachery et al., 2017). Finalmente, SARS-CoV-1 NSP1 (Huang 
et al., 2011a; Kamitani et al., 2009) e MERS-CoV NSP1 (Lokugamage 
et al., 2015) iniciam a inibição geral da transcrição e tradução do 
hospedeiro, limitando assim as defesas antivirais de forma não 
específica.
Para evitar a sinalização a jusante da liberação de IFN, as 
proteínas CoV inibem várias etapas da via de transdução de sinal 
que ligam as subunidades do receptor (IFNAR1 e IFNAR2) ao STAT
Imunidade52, 16 de junho de 2020911
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Análise
proteínas que ativam a transcrição. Para SARS-CoV-1, esses mecanismos 
incluem a degradação de IFNAR1 por ORF3a (Minakshi et al., 2009), 
diminuiu a fosforilação de STAT1 por NSP1 (Wathelet et al., 2007), e 
antagonismo da translocação nuclear STAT1 por ORF6 (Frieman et al., 
2007; Kopecky-Bromberg et al., 2007). No entanto, o SARS-CoV-2 ORF6 
compartilha apenas 69% de homologia de sequência com o SARS-CoV-1, 
sugerindo que essa função pode não ser conservada. Em apoio a essa 
noção, a infecção por SARS-CoV-2 não consegue limitar a fosforilação de 
STAT1, ao contrário da infecção por SARS-CoV-1 (Lokugamage et al., 2020
).
Desequilíbrio entre respostas antivirais e pró-
inflamatórias
Em conjunto, a multiplicidade de estratégias desenvolvidas por CoVs 
patogênicos para escapar da detecção imune, particularmente a via do 
IFN-I, sugere um papel crítico desempenhado pela desregulação da 
resposta do IFN-I na patogenicidade do COVID-19. Concordantemente, 
os modelos animais de infecção por SARS-CoV-1 e MERS-CoV indicam 
que a falha em induzir uma resposta precoce de IFN-I se correlaciona 
com a gravidade da doença.Channappanavar et al., 2016). Talvez mais 
importante, esses modelos demonstram que o tempo é fundamental, 
pois o IFN é protetor no início da doença, mas depois se torna 
patológico.Channappanavar et al., 2016, 2019). Talvez a regulação 
positiva de ACE2 induzida por interferon no epitélio das vias aéreas 
possa contribuir para esse efeito.Ziegler et al., 2020). Além disso, 
enquanto os CoVs patogênicos bloqueiam a sinalização do IFN, eles 
podem promover ativamente outras vias inflamatórias que contribuem 
para a patologia. Por exemplo, as proteínas SARS-CoV-1 ORF3a, ORF8b e 
E aumentam a ativação do inflamassoma.Chen et al., 2019; Nieto-Torres 
et al., 2015; Shi et al., 2019; Siu et al., 2019), levando à secreção de IL-1be 
IL-18, que provavelmente contribuem para a inflamação patológica. Da 
mesma forma, SARS-CoV-2 NSP9 e NSP10 podem induzir a produção de 
IL-6 e IL-8, potencialmente pela inibição do NKRF, um repressor 
endógeno de NF-kB (Li et al., 2020a). Coletivamente, esses processos 
pró-inflamatórios provavelmente contribuem para a “tempestade de 
citocinas” observada em pacientes com COVID-19 e fundamentam um 
papel para regimes de tratamento imunossupressores direcionados. No 
futuro, uma compreensão clara do delicado equilíbrio entre os 
programas imunológicos inatos antivirais e inflamatórios será essencial 
para o desenvolvimento de biomarcadores e terapias eficazes para o 
COVID-19.
Células Mieloides
As respostas imunes da mucosa a agentes infecciosos são 
orquestradas e reguladas por células mieloides com funções 
especializadas, que incluem células dendríticas convencionais 
(cDCs), DCs derivadas de monócitos (moDCs), DCs plasmocitóides 
(pDCs) e macrófagos.Guillians et al., 2013). Um crescente corpo de 
evidências aponta para respostas mieloides desreguladas que 
potencialmente impulsionam as síndromes marcantes do COVID-19, 
como síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), 
síndrome de liberação de citocinas (CRS) e linfopenia.Mehta et al., 
2020). Caracterização mielóide em COVID-19
Análises de citometria de fluxo de células mononucleares do 
sangue periférico (PBMCs) de pacientes sintomáticos com 
COVID-19 mostraram um influxo significativo de CD4 ativado 
produtor de granulócitos-macrófagos (GM-CSF)+Células T e 
CD14+HLA-DReimonócitos inflamatórios (MIs) (Giamarellos-
Bourboulis et al., 2020; Zhang et al., 2020c; Zhou et al., 2020b). 
Isso corresponde à transcriptômica de célula única (scRNA-seq)
912Imunidade52, 16 de junho de 2020
dados demonstrando CD14+IL-1b+expansão monocítica (Guo et al., 
2020; Wen et al., 2020), respostas imunes adaptativas acionadas por 
proteína quinase ativada por interferon-mitógeno (MAPK) (Huang et 
al., 2020c) e IL-1b-assinaturas inflamassomas associadas (Ong et al., 
2020) no sangue periférico de pacientes com COVID-19, embora os 
níveis sistêmicos de IL-1bdetectados são visivelmente baixos(Del 
Valle et al., 2020). É importante ressaltar que essas assinaturas 
imunológicas acompanham a progressão da doença clínica. Estudos 
de scRNA-seq realizados em tecidos pulmonares de pacientes com 
doença grave de COVID-19 revelaram uma expansão de MIs e 
Ficolin-1+macrófagos derivados de monócitos às custas de 
macrófagos alveolares reparadores residentes em tecido (MAs) (
Lião et al., 2020). O estudo supracitado também observou 
assinaturas de sinalização de IFN e recrutamento de monócitos que 
provavelmente contribuem para o rápido declínio da patência 
alveolar e promovem SDRA. Embora a maior parte do foco clínico 
tenha sido no dano pulmonar e na disfunção dos fagócitos 
mononucleares (MNP), está cada vez mais claro que o COVID-19 
provavelmente apresenta desafios sistêmicos em outros órgãos, 
como o íleo e os rins. Compreender o papel das células mieloides 
não pulmonares na patologia específica do tecido associada ao 
COVID-19 será importante. Conhecimento prévio dos coronavírus 
SARS-CoV-1, MERS-CoV e murino
Embora os dados sobre pacientes com COVID-19 continuem a surgir 
rapidamente, estudos de disfunção de células mieloides no SARS-CoV-1 e 
MERS-CoV podem fornecer um roteiro importante para entender a 
patogênese do COVID-19 (Figura 2). A infecção por SARS-CoV-1 em 
modelos de camundongos resulta em um fenótipo AM aberrante que 
limita o tráfego de DC e a ativação de células T (Zhao et al., 2009). Além 
disso, YM1+FIZZ1+macrófagos alternativos podem aumentar a 
hipersensibilidade das vias aéreas, exacerbando assim a fibrose 
associada à SARS.Página e outros, 2012). Além disso, como descrito 
acima, estudos murinos SARS-CoV-1 demonstraram que a sinalização 
tardia de IFN-I e monócitos-macrófagos inflamatórios promovem níveis 
pulmonares de citocinas e quimiocinas, vazamento vascular e respostas 
prejudicadas de células T antígeno-específicas, culminando em doença 
letal.Channappanavar et al., 2016). O papel desempenhado por pDCs 
produtores de IFN proeminentes no controle ou patogênese do SARS-
CoV-2 merece investigação, pois eles demonstraram ser críticos no 
controle do CoV murino (MHV) (Cervantes-Barragan et al., 2007). 
Aguardam-se estudos longitudinais em modelos SARS-CoV-2, mas 
estudos fenotípicos iniciais em camundongos hACE2 humanizados 
mostraram a característica pneumonia intersticial alveolar, com 
infiltração de linfócitos e monócitos e acúmulo de macrófagos no lúmen 
alveolar.Bao et al., 2020a), que recapitula os achados do paciente (Xu et 
al., 2020c). Por fim, estudos de primatas não humanos (NHP) e dados de 
pacientes sobre SARS-CoV-1 também mostraram que as respostas de 
imunoglobulina G (IgG) específicas de pico de vírus podem exacerbar a 
lesão pulmonar aguda devido à repolarização de macrófagos alveolares 
em fenótipos pró-inflamatórios e recrutamento aprimorado de 
monócitos inflamatórios via CCL2 e IL-8 (Clay et al., 2012; Liu et al., 2019). 
No entanto, a extensão em que a resposta de anticorpos contribui para a 
fisiopatologia da doença ainda não foi confirmada.
Contribuição das células mieloides para a inflamação patogênica O 
modo inicial de reconhecimento do sinal associado ao patógeno viral 
(PAMP) pelas células inatas tem um grande impacto na sinalização 
mielóide a jusante e na secreção de citocinas.de Marcken et al., 2019). 
Enquanto os macrófagos são um pouco suscetíveis a
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Análise
Figura 2. Resultados da infecção por SARS-CoV-2 na 
ativação de células mieloides e altera a função das 
células NK
Com base em dados de estudos preliminares sobre COVID-19 e 
estudos anteriores em coronavírus relacionados.
IL-6, IL-1b,e IFN-I/III de epitélio pulmonar infectado 
pode induzir programas inflamatórios em macrófagos 
residentes (alternativos) enquanto recruta monócitos 
inflamatórios, bem como granulócitos e linfócitos da 
circulação. IL-6 sustentada e TNF-ɑpelos monócitos 
que chegam pode conduzir várias cascatas de 
hiperinflamação. Macrófagos derivados de monócitos 
inflamatórios podem amplificar as respostas 
disfuncionais de várias maneiras (listadas no canto 
superior esquerdo). A resposta inflamatória sistêmica 
do tipo CRS e sHLH pode induzir NETose neutrofílica e 
microtrombose, agravando a gravidade da COVID-19. 
Outras células mieloides, como pDCs, supostamente 
têm um papel dependente de IFN no controle viral. O 
CXCL9/10/11 derivado de monócitos pode recrutar 
células NK do sangue. Dados preliminares sugerem 
que a função antiviral dessas células NK pode ser 
regulada por meio de crosstalk com células infectadas 
por SARS e monócitos inflamatórios.
As linhas tracejadas indicam caminhos a serem confirmados. Arg1, arginase 1; iNOS, sintase de óxido nítrico induzível; Inflamm., inflamatório; Mono., monócitos; Macs, 
macrófagos; Eosino, eosinófilos; Neutro, neutrófilos; NETose, morte celular de armadilha extracelular de neutrófilos; SHLH, linfohistiocitose hemofagocítica secundária.
Infecção por MERS-CoV e SARS-CoV-1 (Perlman e Dandekar, 2005; Zhou 
et al., 2014), os dados não sugerem que eles estejam infectados pelo 
SARS-CoV-2, embora um estudo tenha relatado que a proteína do 
nucleocapsídeo ACE2 e SARS-CoV-2 é expressa em linfonodos e CD169 
associado ao baço+macrófagos de pacientes com COVID-19 produzindo 
IL-6 (Chen et al., 2020h). Níveis sistêmicos significativamente elevados de 
citocina pró-inflamatória IL-6 foram relatados em várias coortes de 
pacientes com COVID-19 e mostraram se correlacionar com a gravidade 
da doença.Mehta et al., 2020). O aumento de IL-6 também pode estar 
associado a níveis mais altos de IL-2, IL-7, IFN-ɣ,e GM-CSF, como visto na 
linfohistiocitose hemofagocítica secundária. Em resposta a infecções 
virais, as MNPs impulsionam a produção de IL e IFN-I e IFN-III, 
resultando na ativação do inflamassoma, indução de respostas 
patogênicas de células Th1 e Th17, recrutamento de células imunes 
efetoras e patologia de CRS (3).Prokunina-Olsson et al., 2020; Tanaka et 
al., 2016). Independentemente,em vitroEstudos demonstraram que a 
infecção por SARS-CoV-1 pode induzir vias de estresse intracelular, 
resultando em ativação do inflamassoma dependente de NLRP3 e 
piroptose de macrófagos.Chen et al., 2019; Shi et al., 2019). Estudos 
funcionais são necessários para implicar essas vias do inflamassoma 
mielóide na patologia pulmonar do COVID-19 e para avaliar outras vias 
imunogênicas, como necroptose dependente de RIPK1/3.Nailwal e Chan, 
2019). Em conclusão, a força e a duração da sinalização mieloide ISG 
potencialmente ditam a gravidade da doença COVID-19, mas estudos 
rigorosos são necessários para confirmar isso.
Por fim, é necessário mais trabalho para verificar o papel mecanicista 
desempenhado pelos granulócitos residentes no pulmão e recrutados 
no controle e na patogênese do SARS-CoV-2.Camp e Jonsson, 2017; 
Flores-Torres et al., 2019). Em contraste com seu papel protetor inicial, a 
NETose de neutrófilos e o crosstalk de macrófagos podem conduzir 
cascatas inflamatórias em estágio posterior.Barnes et al., 2020), 
ressaltando a natureza patogênica geral das respostas do hospedeiro 
com detecção de danos (Figura 2).
Coletivamente, o conhecimento atual da infecção por CoVs e 
SARS-CoV-2, em particular, aponta para um conluio inadvertido
envolvendo células mieloides na patogênese do COVID-19, apesar de seu 
papel crítico na detecção precoce e nas respostas antivirais.
Células linfóides inatas
As células linfoides inatas (ILCs) são células efetoras da imunidade inata 
que não possuem a expressão de receptores de antígenos rearranjados 
(receptor de células T [TCR], receptor de células B [BCR]). A família ILC é 
dividida em dois grupos principais: as células citotóxicas natural killer 
(NK) e as ILCs auxiliares não citotóxicas, que incluem ILC1, ILC2 e ILC3.
Vivier et al., 2018). As células NK convencionais incluem CD56brilhanteCD16-
Células NK e CD56escurecerCD16+células, que são especializadas na 
produção de citocinas ou citotoxicidade, respectivamente. Células NK 
são diminuídas no sangue periférico de pacientescom COVID-19
Vários estudos relataram números reduzidos de células NK no 
sangue periférico de pacientes com COVID-19, o que está associado 
à gravidade da doença.Song et al., 2020; Wang et al., 2020f; Yu et al., 
2020; Zheng et al., 2020b). Uma análise recente de scRNAseq 
revelou uma assinatura transcriptômica para células NK que foi 
igualmente representada em pulmões de pacientes e doadores 
saudáveis.Lião et al., 2020). A maioria das células NK do pulmão são 
não residentes (Gasteiger et al., 2015; Marquardt et al., 2017), e 
CXCR3 demonstrou mediar a infiltração de células NK após a 
infecção por influenza (Carlin et al., 2018).Em vitro, os ligantes 
CXCR3 (CXCL9-11) estão aumentados no tecido pulmonar humano 
infectado por SARS-CoV-2 (Chu et al., 2020), e monócitos produtores 
de ligante CXCR3 são expandidos nos pulmões de pacientes com 
COVID-19 (Lião et al., 2020). Isso sugere que a via CXCR3 pode 
facilitar o recrutamento de células NK do sangue periférico para os 
pulmões em pacientes com COVID-19.Figura 2).
Vias de ativação de células NK na imunidade antiviral
As células NK expressam receptores inibitórios e ativadores que regulam sua 
citotoxicidade. Eles são, portanto, capazes de induzir a lise de células 
infectadas por vírus que regulam positivamente proteínas derivadas de vírus, 
bem como ligantes induzíveis por estresse, que são então reconhecidos por 
receptores de ativação de células NK, como NKp46.Cerwenka e Lanier,
Imunidade52, 16 de junho de 2020913
ll
Análise
2001; Draghi et al., 2007; Duev-Cohen et al., 2016; Glasner et al., 2012). 
Estudos futuros devem investigar a expressão de ligantes do receptor 
NK em células infectadas por SARS-CoV-2, a fim de entender melhor os 
mecanismos subjacentes à ativação de células NK na doença de 
COVID-19. Além disso, a secreção de anticorpos IgG1 e IgG3 durante a 
infecção por SARS-CoV-2 (Amanat et al., 2020) pode induzir CD56escurecer
CD16+Ativação de células NK através do reconhecimento do receptor Fc 
de anticorpos ligados a antígenos de superfície expressos em células 
infectadas ou a vírions extracelulares como complexos imunes.Figura 2). 
Essa interação pode desencadear tanto a produção de citocinas pelas 
células NK quanto a lise de células infectadas por meio de citotoxicidade 
celular mediada por anticorpos (ADCC), como mostrado na infecção por 
influenza.Von Holle e Moody, 2019). Dados emergentes destacam a 
capacidade do ADCC mediado por NK em resposta à IgG anti-S SARS-
CoV-1 naturalmente isolada que reage de forma cruzada com a 
glicoproteína SARS-CoV-2 S quando transfectada em células de ovário de 
hamster chinês (CHO) (Pinto et al., 2020). Esses achados sugerem que o 
desencadeamento da ativação das células NK pode não apenas 
contribuir para a resolução da infecção, mas também contribuir para a 
tempestade de citocinas na SDRA.
Prejuízo da função das células NK na infecção por SARS-CoV-2 Ex vivoAs 
células NK do sangue periférico de pacientes com COVID-19 reduziram a 
expressão intracelular de CD107a, Ksp37, granzima B e granulisina, 
sugerindo uma citotoxicidade prejudicada, bem como uma produção 
prejudicada de quimiocinas, IFN-ɣ,e TNF-uma (Wilk et al., 2020; Zheng et 
al., 2020b). Várias vias podem contribuir para a desregulação das células 
NK. Enquanto o vírus influenza infecta as células NK e induz a apoptose.
Mao et al., 2009), as células NK do pulmão não expressam o receptor de 
entrada para SARS-CoV-2, ACE2 e, portanto, é improvável que sejam 
infectadas diretamente por SARS-CoV-2 (Travaglini et al., 2020). A maioria 
das células NK encontradas no pulmão humano exibe um CD16 maduro+
KIR+CD56escurecer
fenótipo e são capazes de induzir citotoxicidade celular em resposta à 
perda do antígeno leucocitário humano (HLA) classe I ou através da 
sinalização do receptor Fc, embora em menor extensão do que sua 
contraparte do sangue periférico.Marquardt et al., 2017). Receptores de 
imunoglobulina assassino (KIRs) são adquiridos durante o 
desenvolvimento de células NK juntamente com CD16 (FcRgIIIA) e são 
essenciais para o licenciamento de células NK e capacidade subsequente 
para a função citolítica (Sivori et al., 2019). As frequências de células NK 
que expressam CD16 e/ou KIRs são diminuídas no sangue após infecção 
por SARS-CoV-2 e SARS-CoV-1, respectivamente.Xia et al., 2004; Wang et 
al., 2020d). Coletivamente, os dados sugerem uma maturação 
prejudicada do compartimento NK ou migração das células NK maduras 
e circulantes para os pulmões ou outros tecidos periféricos de pacientes 
infectados por SARS-CoV-2.
O checkpoint imunológico NKG2A é aumentado em células NK e células T 
CD8 de pacientes com COVID-19 (Zheng et al., 2020b). NKG2A inibe a 
citotoxicidade celular ligando-se à molécula HLA-E não clássica (Braud et ai., 
1998; Brooks et al., 1997), e essa interação está fortemente correlacionada 
com o controle deficiente da infecção pelo HIV-1 (Ramsuran et al., 2018). Os 
genes que codificam os receptores inibitórios LAG3 e TIM3 também são 
regulados positivamente em células NK de pacientes com COVID-19.Wilk et al., 
2020; Hadjadj et al., 2020). Assim, pontos de verificação imunológicos 
aumentados nas células NK podem contribuir para o escape viral. Além disso, 
os pacientes com COVID-19 têm concentrações plasmáticas mais altas de IL-6 (
Huang et al., 2020b), que se correlacionam significativamente com números 
mais baixos de células NK (Wang et al., 2020d, 2020f).Em vitroestimulação por 
IL-6 e receptor solúvel de IL-6 tem
914Imunidade52, 16 de junho de 2020
revelou anteriormente funções citolíticas prejudicadas (produção de 
perforina e granzima B) por células NK de doadores saudáveis, que 
podem ser restauradas após a adição de tocilizumab (bloqueio de IL-6R) (
Cifaldi et al., 2015). TNF-umatambém é regulado positivamente no 
plasma de pacientes com COVID-19 (Huang et al., 2020b), e a análise de 
interação ligante-receptor de dados de scRNA-seq de sangue periférico 
sugere que TNF-umapode se ligar aos seus receptores nas células NK (
Guo et al., 2020). TNF-umaé conhecido por contribuir para a 
diferenciação de células NK (Lee et al., 2009), que inclui downregulation 
de NKp46 (Ivagnes et al., 2017), embora nenhum efeito do TNF-umaou 
IL-6 em ADCC mediado por células NK foi relatado até agora. 
Coletivamente, esses dados sugerem que o crosstalk com monócitos 
pode prejudicar o reconhecimento de células NK e a morte de células 
infectadas por SARS-CoV-2, e os anticorpos direcionados à sinalização de 
IL-6 e TNF podem beneficiar as funções aprimoradas das células NK em 
pacientes com COVID-19.Figura 2).
Relevância para ILCs auxiliares na infecção por SARS-CoV-2 Nenhum 
estudo, até o momento, relatou as funções ILC1, ILC2 ou ILC3 na 
infecção por SARS-CoV-2. Todos os três subconjuntos estão presentes no 
pulmão saudável (De Grove et al., 2016; Yudanin et al., 2019). ILC2s são 
essenciais para a melhoria da função pulmonar após a infecção por 
influenza em camundongos através da restauração mediada por 
anfirregulina do epitélio das vias aéreas e saturação de oxigênio.
Monticelli et al., 2011). No entanto, ILC2s também produzem IL-13, 
contribuindo para o recrutamento de macrófagos para o pulmão e 
hiperreatividade das vias aéreas induzida por influenza.Chang et al., 
2011). De fato, as ILCs estão envolvidas na polarização dos macrófagos 
alveolares, seja em direção a um fenótipo semelhante a M1 (ILC1 e ILC3) 
ou a um fenótipo semelhante a M2 (ILC2).Kim e outros, 2019). Dadas as 
concentrações aumentadas de IL-13 (Huang et al., 2020b) e a 
desregulação do compartimento de macrófagos observada em pacientes 
com COVID-19, o papel desempenhado pelas ILCs na infecção por SARS-
CoV-2 merece investigação adicional.
Respostas de células T
As células T desempenham um papel fundamental nas infecções virais: as 
células T CD4 fornecem ajuda às células B para a produção de anticorpos e 
orquestram a resposta de outras células imunes, enquanto as células T CD8 
matam as células infectadas para reduzir a carga viral.No entanto, respostas 
de células T desreguladas podem resultar em imunopatologia. Para entender 
melhor o papel das respostas das células T na infecção por SARS-CoV-2, a 
busca de duas questões principais é imperativa: (1) qual é a contribuição das 
células T para o controle inicial do vírus e dano tecidual no contexto do 
COVID-19 , e (2) como as células T de memória estabelecidas posteriormente 
contribuem para a imunidade protetora após a reinfecção? Algumas respostas 
provisórias estão começando a surgir.
Redução geral das contagens de células T CD4 e CD8 no 
sangue periférico
Semelhante a observações anteriores sobre a infecção por SARS-
CoV-1 (Ele e outros, 2005), vários relatórios atuais enfatizam a 
ocorrência de linfopenia com números drasticamente reduzidos de 
células T CD4 e CD8 em casos moderados e graves de COVID-19 (
Figura 3) (Chen et al., 2020c; Nie et al., 2020b; Wang et al., 2020d; 
Zeng et al., 2020; Zheng et al., 2020b). A extensão da linfopenia – 
mais marcante para as células T CD8 em pacientes internados na 
unidade de terapia intensiva (UTI) – aparentemente se correlaciona 
com a gravidade e a mortalidade da doença associada ao COVID-19.
Chen et al., 2020c; Diao et al., 2020; Liu et al., 2020b, 2020c; Tan et 
al., 2020a; Wang et al., 2020d, 2020f; Zeng et al., 2020;
ll
Análise
Figura 3. Modelo de trabalho para respostas de 
células T ao SARS-CoV-2: alterações nas 
frequências e fenótipo de células T do sangue 
periférico
Uma diminuição nas células T do sangue periférico 
associada à gravidade e inflamação da doença agora 
está bem documentada no COVID-19. Vários estudos 
relatam um aumento no número de células T CD4 e 
CD8 ativadas, que exibem uma tendência a um 
fenótipo esgotado em COVID-19 persistente, com base 
na expressão contínua e suprarregulada de 
marcadores inibitórios, bem como polifuncionalidade 
e citotoxicidade reduzidas. Na doença grave, a 
produção de citocinas inflamatórias específicas por 
células T CD4 também foi relatada. Este modelo de 
trabalho precisa ser confirmado e expandido em 
estudos futuros para avaliar as respostas das células T 
específicas do vírus tanto no sangue periférico quanto 
nos tecidos. Além disso, são necessárias coortes de 
pacientes maiores e mais definidas com dados 
longitudinais para definir a relação entre a gravidade 
da doença e o fenótipo das células T.
IL, interleucina; IFN, interferão; TNF, fator de necrose 
tumoral; GM-CSF, fator estimulador de colônia de 
granulócitos-macrófagos; GzmA/B, granzima A/
granzima B; Prf1, perforina.
Zhou et al., 2020c). Os pacientes com sintomas leves, no entanto, 
geralmente apresentam contagens de células T normais ou ligeiramente 
mais altas.Liu et al., 2020a; Thevarajan et al., 2020). A causa da perda de 
células T periféricas em COVID-19 moderada a grave, embora um 
fenômeno também observado em outras infecções virais, permanece 
indescritível e a infecção viral direta de células T, em contraste com 
MERS-CoV.Chu et al., 2016), não foi relatado.
Vários mecanismos provavelmente contribuem para a redução do 
número de células T no sangue, incluindo efeitos do meio inflamatório 
de citocinas. De fato, a linfopenia parece correlacionar-se com os níveis 
séricos de IL-6, IL-10 e TNF-uma (Diao et al., 2020; Wan et al., 2020a), 
enquanto os pacientes convalescentes apresentaram frequências de 
células T em massa restauradas emparelhadas com níveis gerais de 
citocinas pró-inflamatórias mais baixos (Chen et al., 2020f; Diao et al., 
2020; Liu et al., 2020a, 2020b; Zheng et al., 2020b). Citocinas como IFN-I e 
TNF-umapode inibir a recirculação de células T no sangue, promovendo 
retenção em órgãos linfoides e fixação ao endotélio.Kamphuis et al., 
2006; Shiow et al., 2006). No entanto, em um estudo de autópsia 
examinando os baços e linfonodos hilares de seis pacientes que 
sucumbiram ao COVID-19, Chen et al. observaram extensa morte celular 
de linfócitos e sugeriram papéis potenciais para IL-6, bem como 
interações Fas-FasL (Chen et al., 2020h). Em apoio a esta hipótese, o 
antagonista do receptor de IL-6 tocilizumab foi encontrado para 
aumentar o número de linfócitos circulantes.Giamarellos-Bourboulis et 
al., 2020). O recrutamento de células T para locais de infecção também 
pode reduzir sua presença no compartimento do sangue periférico. 
Análise scRNA-seq do líquido do lavado broncoalveolar (LBA) de 
pacientes com COVID-19
revelou um aumento no infiltrado de 
células T CD8 com expansão clonal (Lião et 
al., 2020). Da mesma forma, o exame post-
mortem de um paciente que sucumbiu à 
SDRA após infecção por SARS-CoV-2 
mostrou extensa infiltração de linfócitos 
nos pulmões.Xu et al., 2020c). No entanto, 
outro estudo que examinou pós-morte
dez biópsias de quatro pacientes com COVID-19 encontraram apenas 
infiltração neutrofílica (Tian et al., 2020a). Portanto, mais estudos são 
necessários para determinar melhor a causa e o impacto da linfopenia 
comumente observada em pacientes com COVID-19. Indução de 
respostas de células T antivirais
As informações disponíveis sobre a imunidade de células T específicas para 
SARS-CoV-1 podem servir como orientação para uma melhor compreensão da 
infecção por SARS-CoV-2. Os epítopos de células T imunogênicas são 
distribuídos em várias proteínas SARS-CoV-1 (S, N e M, bem como ORF3), 
embora as respostas das células T CD4 tenham sido mais restritas à proteína 
S.Li et al., 2008). Nos sobreviventes do SARS-CoV-1, a magnitude e a frequência 
das células T de memória CD8 específicas excederam as das células T de 
memória CD4, e as células T específicas do vírus persistiram por pelo menos 6 
a 11 anos, sugerindo que as células T podem conferir longo prazo imunidade (
Ng et al., 2016; Tang et al., 2011). Dados limitados de pacientes virêmicos da 
SARS indicaram ainda que as populações de células T CD4 específicas do vírus 
podem estar associadas a um curso mais grave da doença, uma vez que os 
resultados letais se correlacionam com as citocinas séricas de células Th2 
elevadas (IL-4, IL-5, IL-10).Li et al., 2008). No entanto, a qualidade das 
respostas das células T CD4 precisa ser mais caracterizada para entender as 
associações com a gravidade da doença. Até agora, poucos estudos 
caracterizaram a imunidade específica das células T na infecção por SARS-
CoV-2. Em 12 pacientes em recuperação de COVID-19 leve, respostas robustas 
de células T específicas para proteínas virais N, M e S foram detectadas por 
IFN-gELISPOT, fracamente correlacionado com concentrações de anticorpos 
neutralizantes (semelhante a pacientes convalescentes de SARS-CoV-1;Li et al., 
2008), e posteriormente contraído com apenas células T específicas para N
Imunidade52, 16 de junho de 2020915
ll
Análise
detectável em cerca de um terço dos casos após a recuperação (Ni 
et al., 2020). Em um segundo estudo, as PBMCs de pacientes com 
COVID-19 com SDRA moderada a grave foram analisadas por 
citometria de fluxo aproximadamente 2 semanas após a admissão 
na UTI.Weiskopf et al., 2020). Ambas as células T CD4 e CD8 
específicas do vírus foram detectadas em todos os pacientes em 
frequências médias de 1,4% e 1,3%, respectivamente, e 
fenotipagem muito limitada de acordo com o status de expressão 
de CD45RA e CCR7 caracterizou essas células predominantemente 
como CD4 Tcm (memória central) ou Células CD8 Tem (memória 
efetora) e Temra (memória efetora RA). Este estudo é notável pelo 
uso de grandes pools de peptídeos complementares 
compreendendo 1.095 epítopos SARS-Cov-2 (sobreposição de 15-
mers para proteína S, bem como epítopos restritos a HLA-I- e -II 
computacionalmente previstos para todas as outras proteínas 
virais) como estímulos antígeno-específicos que revelaram uma 
especificidade preferencial de células T CD4 e CD8 para epítopos de 
proteína S, com a população anterior aumentando modestamente 
ao longo de -10 a 30 dias após o início dos sintomas. Uma ressalva, 
porém,Bacher et al., 2016). Análises adicionais de células T 
específicas da proteína S por ELISA demonstraram induçãorobusta 
de IFN-g,TNF-uma,e IL-2 concomitante com níveis mais baixos de 
IL-5, IL-13, IL-9, IL-10 e IL-22. Um terceiro relatório concentrou-se 
nas respostas de células T CD4 específicas de S em 18 pacientes 
com COVID-19 leve, grave ou crítico usando pools de peptídeos 
sobrepostos e co-expressão induzida de CD154 e CD137 como uma 
leitura para células T CD4 antivirais. Tais células estavam presentes 
em 83% dos casos e apresentavam expressão aumentada de CD38, 
HLA-DR e Ki-67 indicativo de recentena Vivoativação (Braun et al., 
2020). É importante notar que os autores também detectaram 
baixas frequências de células T CD4 reativas a S em 34% dos 
doadores de controle saudáveis soronegativos para SARS-CoV-2. 
No entanto, essas células T CD4 careciam de marcadores 
fenotípicos de ativação e eram específicas para epítopos de 
proteína S C-terminal que são altamente semelhantes a CoVs 
humanos endêmicos, sugerindo que células T de memória CD4 
reativas cruzadas em algumas populações (por exemplo, crianças e 
pacientes mais jovens que experimentam uma maior incidência de 
infecções por hCoV) podem ser recrutados em uma resposta 
primária amplificada específica de SARS-CoV-2 (Braun et al., 2020). 
Da mesma forma, as células T CD4 específicas de CoV endêmicas 
demonstraram anteriormente reconhecer determinantes de SARS-
CoV1 (Gioia et al., 2005). Como infecções anteriores com CoV 
endêmico podem afetar as respostas imunes ao SARS-CoV-2 
precisará ser mais investigada.
Finalmente, de acordo com os achados acima sobre a indução de 
células T específicas para SARS-CoV-2, usando sequenciamento de 
TCR (TCR-seq), Huang et al. e Liao et ai. relataram maior clonalidade 
do TCR do sangue periférico (Huang et al., 2020c), bem como células 
T BAL (Lião et al., 2020) em pacientes com COVID-19 leve versus 
grave. Avançando, uma identificação abrangente de epítopos 
imunogênicos SARS-CoV-2 reconhecidos por células T (Campbell et 
al., 2020), bem como estudos adicionais em pacientes 
convalescentes que se recuperaram de doença leve e grave, serão 
particularmente importantes.
Contribuição das células T para a hiperinflamação COVID-19 Embora a indução de 
imunidade robusta das células T seja provavelmente essencial para o controle 
eficiente do vírus, as respostas desreguladas das células T podem causar 
imunopatologia e contribuir para a gravidade da doença na COVID-19.
916Imunidade52, 16 de junho de 2020
19 pacientes (Figura 3). Isso é sugerido em um estudo de Zhou et 
al., que relatou um aumento significativo na frequência de PBMC de 
GM-CSF policlonal+Células T CD4 capazes de prodigiosasex vivo IL-6 
e IFN-gprodução apenas em pacientes criticamente doentes com 
COVID-19 (Zhou et al., 2020c). De notar, GM-CSF+As células T CD4 
foram previamente implicadas em doenças autoimunes 
inflamatórias, como esclerose múltipla ou artrite reumatóide 
juvenil, e altos níveis de GM-CSF circulante+As células T CD4 foram 
associadas a maus resultados na sepse.Huang et al., 2019). Além 
disso, dois estudos observaram frequências reduzidas de células 
Treg em casos graves de COVID-19 (Chen et al., 2020c; Qin et al., 
2020). Como as células Treg demonstraram ajudar a resolver a 
inflamação da SDRA em modelos de camundongos (Walter et al., 
2018), uma perda de Tregs pode facilitar o desenvolvimento da 
imunopatologia pulmonar COVID-19. Da mesma forma, uma 
redução degd- Células T, um subconjunto de células T com função 
antiviral protetora aparente na pneumonia por influenza.Dong et 
al., 2018; Zheng et al., 2013), foi relatado em pacientes com 
COVID-19 gravemente doentes (Guo et al., 2020; Lei et al., 2020b).
Fenótipo e função dos subconjuntos de células T no COVID-19 
Atualmente, pouco se sabe sobre alterações fenotípicas e/ou 
funcionais específicas das células T associadas ao COVID-19. Na 
maioria dos preprints e estudos revisados por pares, há relatos de 
aumento da presença de células T ativadas (Figura 3) caracterizado 
pela expressão de HLA-DR, CD38, CD69, CD25, CD44 e Ki-67 (Braun 
et al., 2020; Ni et al., 2020; Guo et al., 2020; Lião et al., 2020; 
Thevarajan et al., 2020; Yang et al., 2020a; Zheng et al., 2020a). 
Geralmente, independentemente da gravidade da doença 
COVID-19, as células T CD8 parecem ser mais ativadas do que as 
células T CD4 (Qin et al., 2020; Thevarajan et al., 2020; Yang et al., 
2020a), uma descoberta que ecoa respostas de células T CD8 mais 
fortes do que CD4 durante SARS-CoV-1 (Li et al., 2008). Além disso, 
em um estudo de caso de 10 pacientes com COVID-19, Diao et al. 
mostraram que os níveis de PD-1 aumentaram de estágios 
prodrômicos para sintomáticos da doença.Diao et al., 2020). A 
expressão de PD-1 é comumente associada à exaustão de células T, 
mas é importante enfatizar que PD-1 é induzida principalmente pela 
sinalização de TCR; é, portanto, também expresso por células T 
efetoras ativadas (Ahn et al., 2018).
Além disso, vários estudos relataram maior expressão de várias 
moléculas co-estimuladoras e inibitórias, como OX-40 e CD137 (
Zhou et al., 2020c), CTLA-4 e TIGIT (Zheng et al., 2020a) e NKG2a (
Zheng et al., 2020b). Números reduzidos de CD28+Células T CD8 (
Qin et al., 2020), bem como frequências maiores de PD-1+TIM3+
Células T CD8 em pacientes de UTI também foram relatadas (Zhou 
et al., 2020c). A expressão da maioria desses marcadores foi maior 
nas células T CD8 do que nas células T CD4, e os níveis tenderam a 
aumentar em casos graves versus não graves, o que pode ser 
devido a diferenças na carga viral. A funcionalidade celular mostrou-
se prejudicada em células T CD4 e CD8 de pacientes críticos, com 
frequências reduzidas de células T polifuncionais (produzindo mais 
de uma citocina), bem como IFN- geralmente mais baixoge TNF-
umaprodução após reestimulação com forbol miristato acetato 
(PMA) e ionomicina (Chen et al., 2020c; Zheng et al., 2020a, 2020b). 
Da mesma forma, Zheng et al. relataram que as células T CD8 em 
COVID-19 grave parecem menos citotóxicas e semelhantes a 
efetores com degranulação reduzida de CD107a e produção de 
granzima B (GzmB) (Zheng et al., 2020b). Em contrapartida, outro 
estudo
ll
Análise
Figura 4. Imunidade mediada por anticorpos em 
SARS-CoV-2
IgM e IgG específicos para vírus são detectáveis no soro 
entre 7 e 14 dias após o início dos sintomas. O RNA viral é 
inversamente correlacionado com títulos de anticorpos 
neutralizantes. Títulos mais altos foram observados em 
pacientes criticamente enfermos, mas não se sabe se as 
respostas de anticorpos contribuem de alguma forma para 
a patologia pulmonar. A resposta humoral do SARS-CoV-1 é 
relativamente curta e as células B de memória podem 
desaparecer completamente, sugerindo que a imunidade 
ao SARS-CoV-2 pode diminuir 1 a 2 anos após a infecção 
primária.
descobriram que tanto GzmB quanto perforina estavam aumentados em 
células T CD8 de pacientes gravemente doentes.Zheng et al., 2020a). De 
acordo com esta última observação, quando comparados a um grupo de 
doença moderada, os pacientes convalescentes com infecção grave por 
SARS-CoV-1 resolvida apresentaram frequências significativamente mais 
altas de células T polifuncionais, com células T CD4 produzindo mais IFN-
g,TNF-uma,e células T IL-2 e CD8 produzindo mais IFN-g,TNF-uma,e 
CD107a, respectivamente (Li et al., 2008). No entanto, dada a dinâmica 
vigorosa das respostas agudas das células T e as diferenças potenciais 
no tempo de amostragem ao longo do curso da doença, essas 
observações não são necessariamente mutuamente exclusivas. Assim, 
os dados de sequenciamento de RNA (RNA-seq) de Liao et al. mostraram 
que as células T CD8 no líquido do LBA de pacientes graves com 
COVID-19 expressam genes citotóxicos, comoGZMA, GZMB, eGZMKem 
níveis mais altos, enquantoKLRC1eXCL1 são enriquecidos em casos leves 
(Lião et al., 2020).
Em resumo, as células T em COVID-19 grave parecem ser mais 
ativadas e podem apresentar uma tendência à exaustão com base 
na expressão contínua de marcadores inibitórios, como PD-1 e 
TIM-3, bem comopolifuncionalidade e citotoxicidade reduzidas em 
geral. Por outro lado, os pacientes em recuperação mostraram ter 
um aumento nas células T CD4 auxiliares foliculares (TFH), bem como 
níveis decrescentes de marcadores inibitórios juntamente com 
níveis aumentados de moléculas efetoras, como Gzm A, GzmB e 
perforina (Thevarajan et al., 2020; Yang et al., 2020a; Zheng et al., 
2020b). Coletivamente, esses estudos fornecem um primeiro 
vislumbre da dinâmica das células T na infecção aguda por SARS-
CoV-2, mas quaisquer conclusões devem ser moderadas neste 
estágio devido a limitações significativas em muitas das 
investigações atuais.
Respostas de células B
Respostas agudas de células B e anticorpos
A resposta imune humoral é crítica para a eliminação de vírus 
citopáticos e é uma parte importante da resposta de memória que 
previne a reinfecção. O SARS-CoV-2 provoca uma resposta robusta 
das células B, conforme evidenciado pela detecção rápida e quase 
universal de IgM, IgG e IgA específicos do vírus e anticorpos IgG 
neutralizantes (nAbs) nos dias após a infecção. A cinética da 
resposta de anticorpos ao SARS-CoV-2 está agora razoavelmente 
bem descrita (Huang et al., 2020a).
Semelhante à infecção por SARS-CoV-1 (
Hsueh et al., 2004), a soroconversão ocorre 
na maioria dos pacientes com COVID-19 
entre 7 e 14 dias após o início dos sintomas, 
e os títulos de anticorpos persistem no
semanas após a eliminação do vírus (Figura 4) (Haveri et al., 2020; Lou et 
al., 2020; Okba et al., 2020; Tan et al., 2020b; Wölfel et al., 2020; Wu et al., 
2020b; Zhao et al., 2020a). Os anticorpos que ligam a proteína N interna 
do SARS-CoV-2 e a glicoproteína S externa são comumente detectados.
Amanat et al., 2020; Ju et al., 2020; Para et al., 2020). O domínio de 
ligação ao receptor (RBD) da proteína S é altamente imunogênico, e os 
anticorpos que se ligam a este domínio podem neutralizar 
potentemente, bloqueando as interações do vírus com o receptor de 
entrada do hospedeiro, ACE2.Ju et al., 2020; Wu et al., 2020b). Os nAbs 
anti-RBD são detectados na maioria dos pacientes testados (Ju et al., 
2020; Para et al., 2020; Wu et al., 2020b). Embora a reatividade cruzada 
às proteínas SARS-CoV-1 S e N e à proteína MERS-CoV S tenha sido 
detectada no plasma de pacientes com COVID-19, nenhuma reatividade 
cruzada foi encontrada para o RBD de SARS-CoV-1 ou MERS-CoV. Além 
disso, o plasma de pacientes com COVID-19 não neutralizou SARS-CoV-1 
ou MERS-CoV (Ju et al., 2020).
CD19 específico de RBD+IgG+As células B de memória foram classificadas 
em uma única célula de uma coorte de oito doadores de COVID-19 entre os 
dias 9 e 28 após o início dos sintomas (Ju et al., 2020). A partir de suas 
sequências de genes de anticorpos, foram produzidos 209 anticorpos 
monoclonais específicos para SARS-CoV-2. Os anticorpos monoclonais tinham 
um repertório diversificado, mutações somáticas relativamente baixas ou 
nenhuma, e reatividade de ligação variável, com constantes de dissociação 
chegando a 10-8a 10-9, semelhante aos anticorpos isolados durante infecções 
agudas. Dois anticorpos monoclonais potentes neutralizantes específicos do 
SARS-CoV-2 RBD foram caracterizados que não reagiram de forma cruzada 
com o RBD de SARS-CoV-1 ou MERS-CoV (Ju et al., 2020). Juntos, esses 
resultados demonstram que a neutralização mediada por anticorpos é 
específica do vírus e provavelmente impulsionada pela ligação de epítopos 
dentro do RBD.
Memória da célula B: desenvolvimento e vida útil
A resposta das células B a um vírus serve não apenas para proteger do desafio 
inicial, mas também para oferecer imunidade estendida contra a reinfecção. 
Após a resolução de uma infecção, os plasmócitos formados durante as fases 
aguda e convalescente continuam a secretar anticorpos, dando origem à 
memória sorológica. As células B de memória que também são formadas 
durante a infecção primária constituem o segundo braço da memória das 
células B. As células B de memória podem responder rapidamente a uma 
reinfecção gerando novas células plasmáticas de alta afinidade. A proteção a 
longo prazo é alcançada através da indução de células plasmáticas de vida 
longa e células B de memória.
Imunidade52, 16 de junho de 2020917
ll
Análise
Há um grande interesse em entender a vida útil das respostas de 
memória das células B ao SARS-CoV-2. A proteção contra a reinfecção 
tem consequências médicas e sociais diretas, pois o mundo trabalha 
para desenvolver estratégias de vacinação e retomar as atividades 
normais. Em pacientes com COVID-19, evidências de soroconversão 
quase universal e a falta de descrições substanciais de reinfecção 
apontam para uma resposta robusta de anticorpos, que, juntamente 
com a resposta de memória das células T, ofereceria proteção à 
reinfecção. De fato, um estudo de caso de um único paciente descreveu 
a indução de CD38OiCD27Oicélulas secretoras de anticorpos (ASCs), 
concomitante com um aumento nas células foliculares T auxiliares (Tfh) 
circulantes (Thevarajan et al., 2020), e um estudo de scRNA-seq de 
PBMCs de indivíduos criticamente doentes e recentemente recuperados 
revelou uma população de células plasmáticas (Guo et al., 2020). Além 
disso, células de memória IgG específicas para o RBD foram identificadas 
no sangue de pacientes com COVID-19.Ju et al., 2020). Consistente com o 
desenvolvimento da imunidade após a infecção por COVID-19, um 
estudo recente da infecção por SARS-CoV-2 em macacos rhesus 
descobriu que dois macacos que resolveram a infecção primária eram 
resistentes à reinfecção 28 dias depois (Bao et al., 2020b).
Devido ao momento desse surto, ainda não é possível conhecer a 
natureza e a extensão das respostas de memória de longo prazo, 
mas as lições podem ser aprendidas novamente com outros CoVs 
humanos. No caso do CoV 229E humano, IgG e nAbs específicos são 
rapidamente induzidos, mas diminuem em alguns indivíduos cerca 
de um ano após a infecção, com alguma proteção residual à 
reinfecção.Callow et ai., 1990; Reed, 1984). A vida útil da resposta 
humoral após a infecção por SARS-CoV-1 também é relativamente 
curta, com a resposta inicial específica de IgG e nAb ao SARS-CoV-1 
diminuindo 2 a 3 anos após a infecção e quase indetectável em até 
25% dos indivíduos.Cao et al., 2007; Liu et al., 2006). Um estudo de 
longo prazo que acompanhou 34 profissionais de saúde infectados 
com SARS-CoV-1 durante um período de 13 anos também descobriu 
que a IgG específica do vírus diminuiu após vários anos, mas os 
autores observaram IgG específica do vírus detectável 12 anos após 
a infecção.Guo et al., 2020). No caso do MERS-CoV, os anticorpos 
foram detectados em seis dos sete voluntários testados 3 anos após 
a infecção.Payne et al., 2016).
A IgG específica para a proteína de pico trimérico SARS-CoV-2 foi detectável 
no soro até 60 dias após o início dos sintomas, mas os títulos de IgG 
começaram a diminuir 8 semanas após o início dos sintomas.Adams et al., 
2020). A proteção a longo prazo contra a reinfecção também pode ser 
mediada por células B de memória reativas. Um estudo que analisou as 
células de memória IgG específicas para a proteína SARS-CoV-1 S aos 2, 4, 6 e 8 
meses após a infecção descobriu que as células B de memória IgG específicas 
para S diminuíram progressivamente cerca de 90% de 2 a 8 meses após a 
infecção.Traggiai et al., 2004). Um outro estudo retrospectivo de 23 indivíduos 
não encontrou evidências de circulação de IgG específica para SARS-CoV-1+
células B de memória 6 anos após a infecção (Tang et al., 2011). Isso contrasta 
com a resposta das células T de memória, que foi detectada de forma robusta 
com base na indução de IFN-gProdução (Tang et al., 2011).
Estudos de CoVs comuns SARS-CoV-1 e MERS-CoV indicam que as 
respostas de anticorpos específicos do vírus diminuem com o 
tempo e, no caso de CoVs comuns, resultam em proteção apenas 
parcial contra a reinfecção. Esses dados sugerem que a imunidade 
ao SARS-CoV-2 pode diminuir após uma infecção primária, e mais 
estudos serão necessáriospara determinar o grau de proteção a 
longo prazo.Figura 4).
918Imunidade52, 16 de junho de 2020
Consequências da resposta da célula B: proteção versus 
aprimoramento
Vários estudos demonstraram que altos títulos de anticorpos específicos 
do vírus para SARS-CoV-2 estão correlacionados com maior neutralização 
do vírusem vitroe estão inversamente correlacionados com a carga viral 
em pacientes (Figura 4) (Okba et al., 2020; Wölfel et al., 2020; Zhao et al., 
2020a). Apesar dessas indicações de uma resposta neutralizante bem-
sucedida na maioria dos indivíduos, títulos mais altos também estão 
associados a casos clínicos mais graves.Li et al., 2020b; Okba et al., 2020; 
Zhao et al., 2020a; Zhou et al., 2020a), sugerindo que uma resposta 
robusta de anticorpos por si só é insuficiente para evitar doença grave (
Figura 4).
Isso também foi observado na epidemia anterior de SARS-CoV-1, onde 
os títulos de neutralização foram significativamente maiores em 
pacientes falecidos em comparação com pacientes que se recuperaram.
Zhang et al., 2006). Isso levou a preocupações de que as respostas de 
anticorpos a esses vírus possam contribuir para a patologia pulmonar 
por meio do aprimoramento dependente de anticorpos (ADE) (Figura 4). 
Esse fenômeno é observado quando a IgG não neutralizante específica 
do vírus facilita a entrada de partículas virais nas células que expressam 
o receptor Fc (FcR), particularmente macrófagos e monócitos, levando à 
ativação inflamatória dessas células.Taylor et al., 2015). Um estudo em 
macacos rhesus infectados com SARS-CoV-1 descobriu que IgG anti-S 
contribuiu para lesão pulmonar aguda grave (LPA) e acúmulo maciço de 
monócitos e macrófagos no pulmão.Liu et al., 2019). Além disso, soro 
contendo anti-S Ig de pacientes com SARS-CoV-1 aumentou a infecção de 
SARS-CoV-1 em macrófagos derivados de monócitos humanosem vitro(
Yip et al., 2014). ADE também foi relatado com um anticorpo monoclonal 
isolado de um paciente com MERS-CoV (Wan et al., 2020c). Um tanto 
tranquilizador, não houve evidência de ADE mediado por soros de ratos 
vacinados com SARS-CoV-2 RBDem vitro (Quinlan et al., 2020) nem em 
macacos imunizados com um candidato a vacina SARS-CoV-2 inativado (
Gao et al., 2020c).
A partir de agora, não há evidências de que anticorpos naturalmente 
desenvolvidos contra o SARS-CoV-2 contribuam para as características 
patológicas observadas no COVID-19. No entanto, essa possibilidade 
deve ser considerada quando se trata de desenho experimental e 
desenvolvimento de estratégias terapêuticas. É importante ressaltar que 
em todas as descrições de ADE no que se refere ao CoV, o FcR foi 
necessário para desencadear a patologia mediada por anticorpos. A 
imunoglobulina intravenosa de alta dose (IVIg), que pode atenuar o ADE, 
foi testada em pacientes com COVID-19 (Cao et al., 2020b; Shao et al., 
2020), mas são necessários mais estudos para determinar até que ponto 
o IVIg é seguro ou benéfico na infecção por SARS-CoV-2. Ensaios de 
vacinas precisarão considerar a possibilidade de patologia causada por 
anticorpos após a reexposição do antígeno; estratégias usando 
fragmentos F(ab) ou anticorpos monoclonais Fc manipulados podem ser 
particularmente benéficas neste cenário (Amanat e Krammer, 2020).
Preditores de risco e gravidade da doença COVID-19 Com o rápido 
crescimento do número de casos nos primeiros meses, vários 
relatórios sobre preditores de gravidade do COVID-19 com 
pequenas coortes foram divulgados. Estes ofereceram aos médicos 
e imunologistas a primeira compreensão do curso clínico e dos 
processos patológicos associados à nova infecção por SARS-CoV-2. 
Esta seção destaca os principais achados desses estudos, com foco 
principal nos fatores imunológicos associados ao risco ou gravidade 
da doença.
ll
Análise
Biomarcadores de Suscetibilidade e Risco
Atualmente, existem fatores de risco conhecidos limitados para 
suscetibilidade ao COVID-19, embora isso tenha sido avaliado em vários 
estudos. Zhao et ai. comparou a distribuição do grupo sanguíneo ABO 
em uma coorte de 2.173 pacientes com COVID-19 com a de controles 
saudáveis das regiões correspondentes (Zhao et al., 2020b). Eles 
descobriram que o grupo sanguíneo A está associado a um risco maior 
de adquirir COVID-19 quando comparado aos grupos sanguíneos não A; 
grupo sanguíneo O teve o menor risco para a infecção. Outro estudo 
demonstrou uma associação idêntica (Zietz e Tatonetti, 2020), e 
resultados semelhantes foram descritos anteriormente para outros vírus 
(Lindesmith et al., 2003), incluindo SARS-CoV-1 (Cheng et al., 2005a).
Atualmente, vários grandes esforços colaborativos estão em 
andamento para gerar, compartilhar e analisar dados genéticos para 
entender as ligações entre a variação genética humana e a 
suscetibilidade e gravidade da COVID-19, a mais proeminente delas é a 
Iniciativa de Genética de Hospedeiros da COVID-19 (covid19hg.org). 
Esses estudos são apoiados por observações anteriores sobre SARS-
CoV-1 que se seguiram ao surto de 2003, que identificaram associações 
significativas entre variantes genéticas e fenótipos imunológicos.Chan et 
al., 2007; Wang et al., 2011; Zhao et al., 2011). Embora a identificação de 
tais polimorfismos e seus genes e vias associados para SARS-CoV-2 exija 
grandes coortes, vários estudos, que ainda precisam ser testados em 
ensaios clínicos, já destacaram polimorfismos genéticos que podem 
afetar a suscetibilidade. Esses estudos se concentraram em variantes 
genéticas que podem afetar a expressão ou função de genes 
importantes na entrada viral, como ACE2 (receptor SARS-CoV-2) e 
TMPRSS2 (spike protein ativador) (Asselta et al., 2020; Cao et al., 2020c; 
Renieri et al., 2020; Stawiski et al., 2020). Cao et ai. identificaram 
variantes que são potencialmente loci de características quantitativas de 
expressão (eQTL) de ACE2 (ou seja, podem potencialmente alterar a 
expressão do gene ACE2) e analisaram suas frequências em diferentes 
populações (Cao et al., 2020c). Stawiski et ai. variantes listadas que 
podem ser críticas na ligação de ACE2 e, portanto, sua função e 
compararam as frequências dessas variantes em diferentes populações (
Stawiski et al., 2020).
Embora existam várias limitações para esses estudos, a principal 
questão é se a utilidade desses biomarcadores é replicável em 
grandes populações com dados de resultados clínicos de COVID-19 
e em análises genômicas direcionadas ou em larga escala que estão 
em andamento. Além disso, esses estudos revelarão as potenciais 
associações entre variantes genéticas e suscetibilidade de forma 
agnóstica de genes ou loci.
Biomarcadores de rotina para exames de sangue
Vários parâmetros sanguíneos e sorológicos de rotina foram sugeridos 
para estratificar os pacientes que podem estar em maior risco de 
complicações para ajudar na alocação de recursos de saúde na 
pandemia.tabela 1). Marcadores sorológicos de exames de sangue de 
rotina foram relatados comparando pacientes com sintomas leves ou 
moderados com aqueles com sintomas graves. Isso inclui diferentes 
proteínas de fase aguda, como SAA (proteína amilóide sérica) e proteína 
C-reativa (PCR) (Ji et al., 2020). Curiosamente, as elevações na PCR 
parecem ser exclusivas dos pacientes com COVID-19 quando 
comparadas a outras infecções virais. Outros marcadores 
consistentemente relatados em não sobreviventes são níveis 
aumentados de procalcitonina (PCT) e IL-6 (Huang et al., 2020d), bem 
como aumento da ureia sérica, creatinina, cistatina C, bilirrubina direta e 
colinesterase (Xiang et al., 2020a). No geral, marcadores inflamatórios 
são comuns em casos graves de COVID-19 e parecem se correlacionar
com a gravidade dos sintomas e evolução clínica. Além disso, o 
dano extenso que ocorre em órgãos específicos de pacientes graves 
com COVID-19 está possivelmente relacionado a diferenças na 
expressão de ACE2 (Figura 5) (Du et al., 2020).
A linfopenia é o marcador prognóstico mais frequentemente descrito 
na COVID-19.tabela 1), e parece prever morbidade emortalidade mesmo 
em estágios iniciais (Fei et al., 2020). Tan et ai. propuseram um modelo 
de prognóstico baseado em contagens de linfócitos em dois momentos: 
pacientes com menos de 20% de linfócitos nos dias 10-12 do início dos 
sintomas e menos de 5% nos dias 17-19 tiveram os piores resultados 
neste estudo.Tan et al., 2020a). Wynants et ai. compararam os preditores 
de gravidade da doença em sete estudos (> 1.330 pacientes), destacando 
a PCR, a razão neutrófilo-linfócito (N/L) e a lactato desidrogenase (LDH) 
como os biomarcadores preditivos mais significativos (Wynants et al., 
2020). Além disso, uma meta-análise de 30 estudos de COVID-19 com um 
total de 53.000 pacientes também tentou identificar pacientes em 
estágio inicial com prognóstico ruim.Zhao et al., 2020d). Os achados mais 
consistentes nos diferentes estudos foram níveis elevados de PCR, LDH e 
D-dímero, bem como diminuição da contagem de plaquetas e linfócitos 
no sangue.Yan et al., 2020b; Zhou et al., 2020d). Trombos sistêmicos e 
pulmonares foram relatados com ativação da cascata de coagulação 
extrínseca, envolvendo endotélio disfuncional e infiltração monocítica.
Poor et al., 2020; Varga et al., 2020); trombocitopenia e níveis elevados 
de dímero D podem ser indicativos dessas coagulopatias em pacientes 
com COVID-19 com importantes implicações terapêuticas.Fogarty et al., 
2020; Pobre e outros, 2020). Biomarcadores imunológicos no sangue 
periférico Os biomarcadores imunológicos são particularmente 
importantes, pois a imunopatologia tem sido sugerida como o principal 
fator de morbidade e mortalidade com COVID-19. Várias citocinas e 
outros parâmetros imunológicos foram correlacionados com a gravidade 
do COVID-19.tabela 1). Mais notavelmente, níveis elevados de IL-6 foram 
detectados em pacientes hospitalizados, especialmente pacientes 
críticos, em vários estudos e estão associados à admissão na UTI, 
insuficiência respiratória e prognóstico ruim.Chen et al., 2020g; Huang et 
al., 2020b; Liu et al., 2020f). O aumento de IL-2R, IL-8, IL-10 e GM-CSF 
também foram associados à gravidade da doença, mas os estudos são 
limitados e são necessários mais estudos com coortes maiores de 
pacientes para indicar poder preditivo.Gong et al., 2020; Zhou et al., 
2020b). Resultados conflitantes em relação à IL-1be IL-4 foram relatados 
(Fu et al., 2020; Gong et al., 2020; Wen et al., 2020). Embora 
concentrações elevadas de citocinas tenham sido amplamente descritas 
em pacientes com COVID-19, a grande maioria (incluindo IL-6, IL-10, 
IL-18, CTACK e IFN-g)não parecem ter valor prognóstico, pois nem 
sempre diferenciam casos moderados de casos graves (Yang et al., 
2020b). Essa estratificação foi possível com IP-10, MCP-3 e IL-1ra. Embora 
existam relatos de que os níveis de IL-6 na primeira avaliação podem 
prever insuficiência respiratória (Herold et al., 2020), outras publicações 
com análises longitudinais demonstraram que a IL-6 aumenta bastante 
tardiamente no curso da doença, consequentemente comprometendo 
seu valor prognóstico em fases mais precoces (Zhou et al., 2020a).
Liu et ai. desenvolveram uma ferramenta baseada na web usando agrupamento k-means 
para prever o prognóstico em termos de morte ou alta hospitalar de pacientes com 
COVID-19 usando idade, comorbidades (binário) e contagem de células T auxiliares de log de 
linha de base (TH), contagem de células T supressoras de log (TS), e razão logarítmica TH/TS (
Liu et al., 2020e). Célula T total, célula T auxiliar e
Imunidade52, 16 de junho de 2020919
http://covid19hg.org
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Análise
920Im
unidade52, 16 de junho de 2020
Tabela 1. Sangue de rotina e biomarcadores de prognóstico imunológico em pacientes com COVID-19
Biomarcador Propósito
Rotina
Trabalho sangrento
Linfócito
contar
Previu a gravidade da doença e os resultados de pacientes hospitalizados (Tan et al., 2020a).
O valor prognóstico foi confirmado em vários estudos (Huang et al., 2020d; Liu et al., 2020b; Song et al., 2020; Wang et al., 2020f; 
Wynants et al., 2020; Yan et al., 2020b; Yang et al., 2020b; Zhang et al., 2020c; Zhao et al., 2020d). Diminuiu continuamente em pacientes 
não sobreviventes (Wang et al., 2020b).
N/L Pacientes com N/LR3,13 foram relatados como mais propensos a desenvolver doença grave e exigir internação na UTI (Liu et al., 2020c). 
N/L na admissão foi um fator de risco para progressão a curto prazo de pacientes com pneumonia moderada para pneumonia grave.
Feng et al., 2020). Confirmado ter valor prognóstico no COVID-19 em vários estudos (Song et al., 2020; Wynants et al., 2020; Zhou et al., 
2020d).
PCR Proposto como um biomarcador precoce da progressão da doença (Ji et al., 2020). Mesmo em estágios iniciais, os níveis de PCR foram positivamente 
correlacionados com lesões pulmonares e refletiram a gravidade da doença.Wang, 2020). Confirmado em vários estudos (Fu et al., 2020; Huang et 
al., 2020d; Wynants et al., 2020; Yan et al., 2020b; Zhao et al., 2020d; Zhou et al., 2020b). Previu o risco de lesão miocárdica aguda (Liu et ai., 2020g; 
Xu et al., 2020a).
LDH Maior em casos graves do que em casos leves (Xiang et al., 2020a). Amplamente proposto para ter valor prognóstico no COVID-19 
(Huang et al., 2020d; Wynants et al., 2020; Yan et al., 2020b; Zhao et al., 2020d).
D-dímero (e
coagulação
parâmetros)
Gravidade prevista independentemente de outras variáveis (Zhou et al., 2020d). Níveis elevados e coagulação intravascular disseminada são 
encontrados em não sobreviventes.Wang et al., 2020b). Pacientes identificados em risco de lesão cardíaca aguda (Liu et al., 2020g). Outros 
parâmetros de coagulação, como níveis de produtos de degradação de fibrina, tempo de protrombina mais longo e tempo de tromboplastina parcial 
ativada, também foram associados a mau prognóstico.Tang et al., 2020a).
SAA A SAA foi proposta para ser usada como índice auxiliar para o diagnóstico, pois estava elevada em 80% dos pacientes em uma pequena coorte.Ji et 
al., 2020).
NT-proBNP
(N-terminal pro
Natriurético tipo B
peptídeo)
O NT-proBNP foi um fator de risco independente de morte hospitalar em pacientes com COVID-19 grave.Gao et al., 2020b).
Contagem de plaquetas A alta proporção de plaquetas para linfócitos foi associada a pior resultado.Qu et al., 2020). A trombocitopenia foi associada a 
um desfecho ruim e à incidência de lesão miocárdica no COVID-19.Liu et al., 2020h; Shi et al., 2020).
(Continua na próxima página)
ll
Análise
Im
unidade52, 16 de junho de 2020921
Tabela 1.Contínuo
Biomarcador Propósito
Imunológico CD4+, CD8+,
e célula NK
conta
Células CD4+, CD8+ e NK mais baixas em PBMCs correlacionadas com a gravidade do COVID-19 (Nie et al., 2020b). Validado por vários estudos (
Wang et al., 2020f; Zheng et al., 2020b).
PD-1 e Tim-3
expressão em
células T
O aumento da expressão de PD-1 e Tim-3 nas células T pode ser detectado à medida que os pacientes progrediram de estágios prodrômicos para 
manifestamente sintomáticos (Diao et al., 2020). A expressão foi maior em pacientes infectados versus controles saudáveis e em pacientes de UTI 
versus não de UTI em células T CD4 e CD8 (Zhou et al., 2020b).
alterações fenotípicas
no sangue periférico
monócitos
A presença de uma população distinta de monócitos com alta dispersão direta (CD11b+, CD14+, CD16+, CD68+, CD80+, CD163+ e CD206+, 
que secretam IL-6, IL-10 e TNF-a)foi identificado em pacientes que necessitaram de internação prolongada e internação na UTI (Zhang et 
al., 2020c). Monócitos CD14+CD16+IL-6+ estão aumentados em pacientes de UTI (Zhou et al., 2020b).
IP-10, MCP-3,
e IL-1ra
IP-10, MCP-3 e IL-1ra foram, entre as 48 citocinas examinadas, as únicas que se associaram intimamente à gravidade da doença e ao 
resultado do COVID-19 em um estudo de Yang et al. (Yang et al., 2020b).
IL-6 Associado à gravidade da doença (hospitalização e internação na UTI) e prognóstico ruim (Chen et al., 2020g; Huang et al., 2020b; Liu 
et al., 2020b, 2020f; Wang et al., 2020b). Níveis aumentados foram associados a maior risco de insuficiênciarespiratória.Yao et al., 
2020b).
IL-8 Positivamente correlacionado com a gravidade da doença (Chen et al., 2020e; Gong et al., 2020), com casos graves apresentando os níveis mais altos de 
IL-8.
IL-10 Aumento em pacientes graves ou críticos em comparação com pacientes leves (Gong et al., 2020; Zhou et al., 2020d) sem diferença 
estatisticamente significativa entre casos graves e críticos (Gong et al., 2020).
IL-2R Associado à gravidade da doença em um estudo que, entre outras citocinas, também associou níveis de ferroproteínas, níveis de PCT e contagens 
de eosinófilos à gravidade de COVID-19 (Gong et al., 2020).
IL-1b CD14+IL-1b+monócitos são abundantes em pacientes de recuperação precoce, como mostrado em uma análise de RNA-seq de célula única e acredita-se que 
esteja associado à tempestade de citocinas.Wen et al., 2020). IL-1bnão se correlacionou com a gravidade da doença em um estudo transversal com pacientes 
leves, graves e críticos (Gong et al., 2020).
IL-4 A IL-4 foi associada a lesões pulmonares prejudicadas (Fu et al., 2020), mas alguns relatos apontam para um potencial efeito mediador (
Wen et al., 2020).
IL-18 Ao modelar a interação de células imunes entre DCs e células B em pacientes com COVID-19 de recuperação tardia, descobriu-se que a 
IL-18 é importante na produção de anticorpos por células B, o que sugere sua importância na recuperação.Wen et al., 2020).
GM-CSF GM-CSF+IFN-g+As células T são mais altas na UTI do que em pacientes não internados. Monócitos CD14+CD16+GM-CSF+ são maiores em pacientes 
com COVID-19 em comparação com controles saudáveis (Zhou et al., 2020b).
IL-2 e IFN-g IL-2 e IFN-gníveis foram mostrados para ser aumentados em casos graves (Liu et al., 2020b).
anti-SARS-CoV-2
níveis de anticorpos
A positividade prolongada de SARS-CoV-2 IgM pode ser utilizada como um fator preditivo para uma recuperação ruim.Fu et al., 2020). Mais alto
Níveis de IgG anti-SARS-CoV-2 e N/L mais altos foram mais comumente encontrados em casos graves (Zhang et al., 2020a).
ll
Análise
Figura 5. Expressão de ACE2 em órgãos e 
sistemas mais frequentemente implicados em 
complicações do COVID-19
O trato gastrointestinal, rins e testículos têm as maiores 
expressões de ACE2. Em alguns órgãos, diferentes tipos de 
células têm expressões notavelmente distintas; por 
exemplo, nos pulmões, as células epiteliais alveolares têm 
níveis de expressão de ACE2 mais elevados do que as 
células epiteliais brônquicas; no fígado, a ACE2 não é 
expressa em hepatócitos, células de Kupffer ou células 
endoteliais, mas é detectada em colangiócitos, o que pode 
explicar até certo ponto a lesão hepática. Além disso, a 
expressão de ACE2 é enriquecida em enterócitos do 
intestino delgado em comparação com o cólon.
ACE2, enzima conversora de angiotensina 2; BNP, 
peptídeo natriurético tipo B; PCR, proteína C reativa; IL, 
interleucina; N/L, razão neutrófilo-linfócito; PT, tempo 
de protrombina; aPTT, tempo de tromboplastina 
parcial ativado.
as contagens de células T supressoras foram significativamente menores e a relação 
TH/TS foi significativamente maior em pacientes que morreram de infecção em 
comparação com pacientes que receberam alta.
É importante ressaltar que a maioria das alterações sorológicas e 
imunológicas observadas em casos graves estão associadas à gravidade 
da doença, mas não podem necessariamente servir como fatores 
preditivos, pois podem não ter utilidade na identificação precoce de 
pacientes de maior risco. A descoberta de biomarcadores 
verdadeiramente preditivos e potenciais condutores de processos 
hiperinflamatórios requer um perfil abrangente de casos assintomáticos 
e leves e estudos longitudinais limitados até o momento. Variáveis de 
confusão, incluindo idade, sexo e comorbidades, podem afetar 
drasticamente as associações observadas. Além disso, a correlação 
direta com a carga viral do paciente será importante para fornecer uma 
maior compreensão das causas subjacentes de morbidade e mortalidade 
no COVID-19 e a contribuição da infecciosidade viral, hiperinflamação e 
tolerância do hospedeiro.Medzhitov et al., 2012).
Em resumo, linfopenia, aumento de marcadores pró-inflamatórios e 
citocinas e potencial hipercoagulabilidade sanguínea caracterizam casos 
graves de COVID-19 com características que lembram síndromes de 
liberação de citocinas. Isso se correlaciona com um espectro clínico 
diversificado que varia de assintomáticos a casos graves e críticos. 
Durante o período de incubação e a fase inicial da doença, as contagens 
de leucócitos e linfócitos são normais ou ligeiramente reduzidas. Depois 
que o SARS-CoV-2 se liga aos órgãos com superexpressão de ACE2, como 
os tratos gastrointestinais e os rins, são observados aumentos nos 
marcadores de inflamação não específicos. Em casos mais graves, ocorre 
uma liberação sistêmica acentuada de mediadores inflamatórios e 
citocinas, com correspondente piora da linfopenia e potencial atrofia dos 
órgãos linfoides, prejudicando o turnover dos linfócitos.Terpos et al., 
2020).
Antivirais
Os antivirais são uma classe de pequenas moléculas que funcionam 
como inibidores de um ou mais estágios do ciclo de vida do vírus. Porque
922Imunidade52, 16 de junho de 2020
de semelhanças entre os diferentes mecanismos 
de replicação do vírus, alguns antivirais podem ser 
reaproveitados contra várias infecções virais. 
Atualmente, a maioria dos medicamentos 
antivirais disponíveis testados contra SARS-CoV-2 
são pequenas moléculas anteriormente
desenvolvido contra SARS-CoV-1, MERS-CoV ou outros vírus de 
RNA e DNA.
Antivirais de amplo espectro
Várias pequenas moléculas com atividade antiviral conhecida contra 
outros vírus de RNA humano estão sendo avaliadas quanto à eficácia no 
tratamento de SARS-CoV-2. O análogo de ribonucleosídeob-A D-N4-
hidroxicitidina (NHC) reduziu os títulos virais e a lesão pulmonar em 
camundongos infectados com SARS-CoV-2 através da introdução de 
mutações no RNA viral.Sheahan et al., 2017). Além disso, um inibidor do 
hospedeiro DHODH, uma enzima limitante da taxa na síntese de 
pirimidina, foi capaz de inibir o crescimento de SARS-CoV-2em vitrocom 
maior eficácia do que remdesivir ou cloroquina (Wang et al., 2020e; 
Xiong et al., 2020). Merimepodib, um inibidor não competitivo da enzima 
inosina-50- a monofosfato desidrogenase (IMPDH), envolvida na 
biossíntese da guanosina do hospedeiro, é capaz de suprimir a 
replicação do SARS-CoV-2 em vitro(Bukreyeva et al., 2020). Finalmente, o 
cloreto de quitosana de N-(2-hidroxipropil)-3-trimetilamônio (HTCC), que 
anteriormente demonstrou reduzir eficientemente a infecção pelo CoV 
humano menos patogênico HCoV-NL63, também inibiu o MERS-CoV e o 
SARS- pseudotipado. CoV-2 em células epiteliais das vias aéreas 
humanas (Milewska et al., 2020). Inibidores de Protease
Muitos dos dados computacionais e experimentais antivirais atualmente 
disponíveis para o SARS-CoV-2 se concentram no direcionamento da protease 
3CL ou Main (Mpro). Dois candidatos a medicamentos proeminentes 
direcionados ao SARS-CoV-2 Mpro foram projetados e sintetizados analisando 
o bolso de ligação ao substrato do Mpro (Dai et al., 2020). As estruturas de 
cristal de raios-X dos novos inibidores em complexo com SARS-CoV-2 Mpro 
foram resolvidas em 1,5 Å. Ambos os compostos apresentaram boa atividade 
farmacocinéticaem vitro, e um exibiu toxicidade limitadana Vivo(Dai et al., 
2020). Vários estudos também tiveram como objetivo redirecionar os 
inibidores de protease para reduzir os títulos de SARS-CoV-2. Nove inibidores 
da protease do HIV existentes (nelfinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, 
atazanavir, tipranavir, amprenavir, darunavir e indinavir) foram avaliados 
quanto à sua eficácia.
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Análise
Figura 6. Opções terapêuticas disponíveis para 
gerenciar a imunopatologia COVID-19 e 
impedir a propagação viral
(A) Inibidores de Rdrp (remdesivir, favipiravir), 
inibidores de protease (lopinavir/ritonavir) e 
inibidores de antifusão (arbidol) estão sendo 
investigados em sua eficácia