Fármacos no tratamento de doenças ósseas

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Fármacos no Tratamento de Doenças Ósseas
Emanuel Henrique; Jeniffer Faria; Karoollaine Stefne; Luiz Cezar Simonetti; Nayara Gambarini.
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO CENTRO UNIVERSITÁRIO NORTE DO ESPÍRITO SANTO DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Metabolismo Ósseo
Introdução	 	 	
O esqueleto humano sofre um processo contínuo de remodelação; 	 
	
A deterioração estrutural e a diminuição da massa óssea, ocorrem com o avançar da idade;	 	
 	
Problemas na alimentação e doenças malignas.
Metabolismo Ósseo
Estrutura e Composição Óssea	 	 	
Fonte: UFMG
Fonte: Slideshare
Metabolismo Ósseo
Estrutura e Composição Óssea
	
As principais células ósseas são:
Osteoblastos = Células formadoras de osso derivadas de células precursoras da medula óssea e do periósteo. Desempenham papel na ativação dos osteoclastos.
Osteoclastos = Células de reabsorção óssea multinucleadas derivadas de células precursoras da linhagem dos monócitos/macrófagos.
Osteócitos = Derivados dos osteoblastos. Durante a formação de um novo osso, grudam na matriz óssea e diferenciam-se em osteócitos. Formam uma rede celular interligada que, juntamente com as fibras nervosas localizadas no tecido ósseo, influenciam a resposta à carga mecânica. 	 	
Metabolismo Ósseo
Fig. 55-1. Remodelação óssea normal; A. Os osteoclastos aderem à superfície óssea. B. Os osteoclastos reabsorvem tecido ósseo; C. Os osteoclastos entram na cavidade e formam novo tecido ósseo; D. A quantidade de tecido ósseo formado é equivalente á reabsorvida; dessa forma, a resistência e a massa são mantidas. Fonte: Bibliomed.
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Remodelagem Óssea
O processo de remodelagem óssea envolve:
Atividade dos osteoblastos e osteoclastos;
Ações de várias citocinas;
Reciclagem dos minerais ósseos – particularmente cálcio e fosfato;
Ações de vários hormônios: o paratormônio (PTH), a família da vitamina D, os estrógenos, o hormônio de crescimento, os esteroides, a calcitonina e várias citocinas.
Metabolismo Ósseo
	 	 	
FIG. 36.1 O ciclo de remodelagem óssea e a ação dos hormônios, citocinas e fármacos.
Osso trabecular quiescente. As citocinas, como fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e fator de crescimento transformador (TGF)-β, mostradas como pontos, estão incrustadas na matriz óssea. São mostradas a reabsorção óssea e a formação óssea. Os bifosfonatos (BPs) administrados são ingeridos pelos osteoclastos (Ocs) quando o osso é reabsorvido (não apresentado); IL, interleucina; PTH, hormônio paratiroide.
Fonte: Rang e Dale
Metabolismo Ósseo
Ação das Citocinas
Um ciclo de remodelação inicia-se com o recrutamento de precursores de osteoclastos, seguido pela indução da diferenciação através das citocinas nesses osteoclastos para se tornarem osteoclastos maduros multinucleados.
Os osteoclastos aderem a uma zona de osso trabecular, deixando no local de contato uma borda irregularmente escavada. Eles se movem pelo osso escavando depressões pela secreção de íons de hidrogênio e de enzimas proteolíticas. 
Esse processo gradualmente libera citocinas, como o fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) e o fator transformador do crescimento-β (TGF-β) que ficam “presas” no osteoide.
Metabolismo Ósseo
Reciclagem dos Minerais Ósseos
A reciclagem diária dos minerais ósseos durante a remodelagem envolve cerca de 700 mg de cálcio. 
O Ca 2+ intracelular faz parte do mecanismo de transdução de sinais de muitas células, assim a concentração de Ca 2+ no fluido extracelular e no plasma, normalmente cerca de 2,5mmol/l, necessita ser controlada com grande precisão. 
A concentração de Ca 2+ é regulada por interações entre o PTH e variadas formas de vitamina D; a calcitonina também desempenha seu papel.
Metabolismo Ósseo
	 	 	
FIG. 36.3 Principais fatores envolvidos na manutenção da concentração de Ca 2+ no plasma e a ação de fármacos.
O receptor de cálcio nas células da paratireoide é um receptor acoplado à proteína G. O calcifediol e o calcitriol são metabólitos da vitamina D3 e constituem os “hormônios” 25-hidroxivitamina D3 e 1,25-di-hidroxivitamina D3 , respectivamente. A calcitonina endógena, secretada pela tireoide, inibe a mobilização do Ca 2+ a partir do osso e diminui a sua reabsorção nos rins, reduzindo então o Ca 2+ sanguíneo. A calcitonina é também administrada terapeuticamente na osteoporose.
Fonte: Rang e Dale
PARATORMÔNIO (PTH), VITAMINA D, ESTRÓGENOS E CALCITONINA 
Paratormônio (PTH):
Promove a reabsorção de Ca2+ pelos rins, aumenta a reabsorção intestinal, mobilização de cálcio ósseo e estimula a síntese de Calcitriol.
Regulação pelo produto.
Recrutamento e ativação de osteoclastos.
Uso terapêutico.
HORMÔNIOS ENVOLVIDOS NO METABOLISMO E NA REMODELAÇÃO DOS OSSOS
Fonte: Google Imagens
Vitamina D:
Ação medida pelos receptores nucleares da superfamília de receptores esteroidais.
Duas principais fontes
Aumenta a absorção intestinal e reabsorção renal de Ca2+ e aumenta a mobilização de cálcio ósseo.
Redução da síntese de colágeno
HORMÔNIOS ENVOLVIDOS NO METABOLISMO E NA REMODELAÇÃO DOS OSSOS
Fonte: Google Imagens
Estrógenos:
Manutenção da integridade óssea, inibem citocinas que recrutam osteoclastos, opõem-se a reabsorção óssea e ação recrutadora de cálcio ósseo do PTH. Aumenta a ploriferação de osteoblastos e aumenta a ação de TGf - beta 
Calcitonina: 
Inibe a reabsorção óssea ligando-se a receptores específicos nos osteoclastos e inibe a reabsorção nos túbulos proximaisa.
HORMÔNIOS ENVOLVIDOS NO METABOLISMO E NA REMODELAÇÃO DOS OSSOS
DOENÇAS ÓSSEAS
Osteoporose
Osteopenia
Osteomalacia
Raquitismo 
Fonte: Google Imagens
FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS ÓSSEAS
Fármacos anti reabsortivos, que reduzem a perda óssea, por exemplo: bisfosfonatos, calcitonina, moduladores seletivos do receptor de estrogênios 
Agentes anabólicos que aumentam a formação óssea, por exemplo : PTH, teriparatida.
Ranelato de estrogênio possui ambas as ações
Raquitismo e osteomalácia são tratados com preparações de Vitamina D.
BISFOSFONATOS
Análogos do pirofosfato (Inibidor endógeno da reabsorção óssea) resistentes a enzimas, sendo constituintes normais dos fluidos teciduais que se acumulam nos ossos e possuem papel de regular a absorção óssea.
Inibem a reabsorção óssea inibindo principalmente os osteoclastos.
Fonte: Rang & Dale
BISFOSFONATOS
Mecanismo dividido em duas subclasses:
Compostos simples, semelhantes ao pirofosfato. São incorporados aos análogos do ATP que se acomulam nos osteoclastos. Ex.: Etidronato
Amino-bisfosfonatos potentes. Previnem a reabsorção óssea ao interferirem na ligação das proteínas de superfície à membrana dos osteoclastos, impedindo que eles se liguem aos ossos.				Ex.: Pamidronato, alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato.
BISFOSFONATOS
Farmacocinética:
Baixa biodisponibilidade via oral: <1%; Diminuída com uso concomitante com alimentos;
Todos os fármacos da classe, após absorvidos, se incorporam aos ossos dando a eles longo tempo de meia vida biológico, podendo chegar a 10 anos;
Eliminados por via renal e a taxa varia com a função renal;
Alendronato e Zoledronato têm a melhor absorção óssea e em 24 horas, cerca de 40% do fármaco foi excretado.
BISFOSFONATOS
Efeitos Adversos:
Não recomendado para pessoas com sérias complicações gastrointestinais (úlceras pépticas e esofagite) e nem grávidos (não existem estudos com esse grupo); 
Reações a injeções e dores osteomusculares;
Efeitos adversos mais raros: osteonecrose do osso da mandíbula (mais comum em pacientes com câncer em processo de quimioterapia e/ou radioterapia). 1 a cada 100.000 pacientes.
BISFOSFONATOS
Indicados para pós-menopausa osteoporose, osteoporose masculina e osteoporose induzida pelo uso de glicocorticóides;
O uso mais comum é no caso de prevenção da osteoporose em pacientes susceptíveis;
Não deve ser administrado com outros medicamentos, por sua pequena biodisponibilidade.
ESTRÓGENOS E COMPOSTOS RELACIONADOS
Moduladores seletivos de receptores de estrógenos;Raloxifeno utilizado para a prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausa. Estimula osteoblastos e inibe osteoclastos.
Fonte: Google Imagens
ESTRÓGENOS E COMPOSTOS RELACIONADOS
Farmacocinética:
Biodisponibilidade de apenas 2%. Sofre grande metabolismo de primeira passagem no fígado;
Podem ser administrados com alimentos, testes mostraram não influenciar significativamente na absorção;
Tempo de meia vida é de 28 horas;
Ele é convertido em metabólito ativo no fígado, pulmões, tecido ósseo, baço, útero e rins;
Excretado nas fezes.
ESTRÓGENOS E COMPOSTOS RELACIONADOS
Efeitos adversos:
Ondas de calor, câimbra nas pernas, sintomas semelhantes ao da gripe e edema periférico.
Mais raros: Tromboembolismo, irritação gastrointestinal, elevação da pressão arterial.
Uso:
Não é fármaco de primeira escolha, não utilizado para prevenção primária da osteoporose, porém é uma alternativa para as pessoas que não podem tomar os Bisfosfonatos.
Jeniffer
CALCITONINA
A calcitonina atua nos osteoclastos, diminuindo sua atividade e consequentemente, a reabsorção óssea. 
Principal preparação para uso clínico é a Salcatonina, (calcitonina sintética do salmão);
Administração por via subcutânea, intramuscular ou intranasal;
Meia vida plasmática de 4-12 minutos;
Efeitos adversos: náuseas, vômitos, rubor facial, sensação de formigamento nas mãos e gosto desagradável na boca.
Fonte:https://behealthiers.com/pt/posts/1913
SAIS DE CÁLCIO
Gluconato de Cálcio 
É um suplemento mineral utilizado para o tratamento da hipercalemia;
Usado no tratamento e prevenção da osteoporose;
Via de administração intravenosa;
Cerca de 80% é eliminado por via fecal;
Sua união às proteínas é moderada (45%); 
Efeitos Adversos: hipotensão, tontura, rubor, batimentos cardíacos irregulares, náuseas, vômitos, sudorese e sensação de formigamento. 
Fonte:https://www.emforma.net/medicamentos/gluconato-de-clcio-10-b-braun
COMPOSTOS CALCIMIMÉTICOS
Potencializam a sensibilidade do receptor sensível ao Ca2+ da paratireoide para a concentração do Ca2+.
Tem efeito de redução do PTH que está associado a uma diminuição concomitante dos níveis séricos de Ca2+.
Há dois tipos de calcimiméticos:
O tipo I é agonista e inclui vários policátions inorgânicos e orgânicos. Não possuem uso clínico.
O tipo II é ativador alostérico que ativa o receptor de forma indireta. Um dos compostos é o cinacalcete que é utilizado no tratamento do hiperparatireoidismo.
NOVAS TERAPIAS EM POTENCIAL
O crescimento do conhecimento do remodelamento ósseo abriu possibilidades para novos enfoques terapêuticos.
A geração novos fármacos de utilização clínica em um futuro próximo, incluem-se:
Inibidores de RANKL;
Inibidores de catepsina;
OPG humana recombinante para o tratamento da doença de Paget.
REFERÊNCIAS
DALE, Rang &. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier Editora, 2016. 1939 p.
DIPIRO, Joseph T. et al. Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. 9. ed. New York: Mcgraw-hill Education, 2014. 2586 p.
NOTICIA: https://saude.abril.com.br/medicina/novo-tratamento-para-osteoporose-vem-ai/