Leucemia Promielocítica Aguda - (LPA)

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LEUCEMIA 
PROMIELOCITICA
AGUDA
INTRODUÇÃO
O QUE É LEUCEMIA
A leucemia é caracterizada como uma doença clonal dos progenitores hematopoiéticos que invadem o sangue e a medula óssea, bloqueando a diferenciação celular e promovendo a expansão dessas células. As leucemias podem ser classificadas como agudas ou crônicas, levando em consideração a velocidade que evoluem. E ainda de acordo com a linhagem celular acometida, são categorizadas como mielóides ou linfoides, quando atingem os precursores das linhagens granulocítica ou linfoide, respectivamente (HOFFBRAND; MOSS; PETTIT, 2011; VARDIMAN et al., 2009).
INTRODUÇÃO
A Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) corresponde a um subtipo das LMAs, e é caracterizada pelo acúmulo de promielócitos no sangue e na medula óssea. Cerca de 98% dos pacientes diagnosticados com LPA apresentam a translocação recíproca e balanceada entre os cromossomos 15 e 17, envolvendo os genes PML e RARa respectivamente. A translocação afeta a transcrição do receptor do ácido transretinóico (ATRA), necessário para a maturação dos granulócitos em geral. A correta suspeita e a confirmação do diagnóstico permite a detecção e a estabilização das principais complicações desenvolvidas pelos pacientes, que incluem a coagulação intravascular disseminada e a síndrome da diferenciação.
Leucemia Promielocitica Aguda.
mieloblasto
promielocito
mielocito
metamielocito
Bastonetes
segmentados
20 a 28% latinos 
Prevalência alta em latino-americanos
Prevalência alta em Brasileiros
Baixa taxa de sobrevida mesmo sendo curavel
Elevada mortalidade no Brasil
EPIDEMIOLOGIA
A freqüência de LPA entre as LMAs é muito variável. Na maioria dos países desenvolvidos a taxa de incidência varia de 4% a 15%22, enquanto, em países de colonização latina e algumas regiões da Espanha, esta é de 20% a 28%, dados recentes mostram prevalência alta da doença em latino-americanos, assim como em brasileiros. Além disso, as taxas baixas de sobrevida e de mortalidade elevada no Brasil são alarmantes para o caráter curável da doença. Mais de 90% dos pacientes com leucemia promielocítica aguda entram em remissão com o tratamento padrão de indução. Com a consolidação e manutenção, de 80% a 90% dos pacientes com leucemia promielocítica aguda permanecem em remissão a longo prazo.
Leucemia promielocítica aguda: dissertação faz revisão sistemática do cenário brasileiro
Publicado em 16/12/2021twitterFacebookmail
Autoria: Caroline G. da Rocha
4 % a 15/22 % paises desenvolvidos 
INCIDENCIA DE LPA ENTRE PAISES
 0% A 40%
A frequência da M3v varia de 0% a 43,7% em brasileiros e a maioria dos brasileiros com LPA estão no grupo de risco intermediário ou alto de recidiva
0% A 43,7%
 70%
EPIDEMIOLOGIA
 0% A 40%
Idade dos indivíduos no geral varia na faixa dos 10 aos 80 anos. A distribuição é semelhante entre os sexos, embora a maioria dos estudos apresente prevalência maior no sexo feminino
A frequência da M3v varia de 0% a 43,7% em brasileiros e a maioria dos brasileiros com LPA estão no grupo de risco intermediário ou alto de recidiva
0% A 43,7%
A maioria dos estudos apresenta sobrevida global de 5 anos abaixo de 70% e a maior parte das mortes são precoces.
 70%
COAGULOPATIAS (37,5%-72,8%)
 
sangramENTOS (17,2%-90,9%)
EQUIMOSE (90,9%-92%) 
FEBRE (27%-31%). 
PRESENÇA DA T(15;17) VARIA DE 84,6% A 100% PML-RARΑ VARIA ENTRE 74,7%-100%. 
NOVE CASOS BRASILEIROS DE MUTAÇÕES VARIANTES ASSOCIADOS A LPA FORAM ENCONTRADOS NA LITERATURA.
OS DADOS DOS ESTUDOS NACIONAIS APONTAM PARA UM CENÁRIO PREOCUPANTE DA LPA NO BRASIL. ACREDITA-SE QUE ESTE CENÁRIO SUGERE UMA POSSÍVEL NEGLIGÊNCIA NO ATENDIMENTO BÁSICO DE SAÚDE AOS PACIENTES, COM DIAGNÓSTICO TARDIO E AUTOMEDICAÇÃO QUE PODE SER MELHORADO COM AÇÕES ORGANIZADAS, QUE CONTRIBUAM PARA O DESENVOLVIMENTO DE NORMATIVAS NACIONAIS, E COM O COMPROMETIMENTO DA COMUNIDADE MÉDICO-CIENTÍFICA E O MINISTÉRIO DA SAÚDE.
EPIDEMIOLOGIA
Principais manifestações da doença reportados
Acumulo de Promielócitos
Blastos
translocação 
T. 15/17
Coagulopatia 
CARACTERISTICAS 
OBSERVAÇOES NO DIAGNOSTICO LABORATORIAL
É caracterizada por uma infiltração da medula óssea por blastos leucêmicos semelhantes a promielócitos
A característica morfológica da LPA é a presença de blastos com núcleo excêntrico e citoplasma com abundante granulação. 
 Está associada à translocação t(15;17)(q22;q21) que rompe o gene do receptor ácido alfa do ácido retinóico (RARA). e uma porção do gene se funde com um lócus no cromossomo 15 chamado PML 
1
2
3
As principais manifestações clínicas que podem levantar a hipótese de LPA coincidem com os sintomas de outros tipos de LMA. Incluem a palidez cutâneo-mucosa, fadiga, cansaço fácil e dispneia. Há ainda a presença de uma síndrome hemorrágica, com parecimento de pétequias e epistaxe. 
A LPA apresenta uma característica clínica singular que a difere de outras LMAs: a coagulopatia que pode resultar em diátese hemorrágica capaz de comprometer severamente o cérebro e os pulmões 
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OBSERVADAS NO DIAGNOSTICO CLÍNICO
CARACTERISTICAS 
M2: LMA COM MATURAÇÃO
M3: LPA
T(15;17)
(15;17)(Q22;Q12)
INV(16)/T(16;16)(P13.1;Q22
CLASSIFICAÇÃO
Em 1976 Sistema Francês-Americano-Britânico (FAB) providenciou a primeira tabela de classificação das LMA, com base em parâmetros morfológicos e critérios citoquímicos. Em 2001, com revisão em 2008, a Organização Mundial de Saúde (OMS) apresenta uma estratégia diferente para a classificação das Leucemias Mielóides considerando, além das características morfológicas e citoquímicas já utilizadas pela Classificação FAB, características imunofenotípicas e alterações citogenéticas, vinculando ainda aspetos clínicos. 
FAB, 1985
 OMS, 2001
 OMS, 2008
M0: LMA
POUCO DIFERENCIADA
INV(16)/T(16;16)
 COM ALTERAÇÕES CITOGENÉTICAS
M1: LMA SEM MATURAÇÃO
T(8;21)
T(8;21)(Q22;Q22)
 GENETICA
M3: LPA
T(V;11Q23) 
RECORRENTES
FATORES DE RISCO
A CAUSA DA MAIORIA DOS CASOS DE LPA NÃO É CONHECIDA. ÀS VEZES, É VISTO EM PESSOAS QUE FORAM TRATADAS POR OUTRAS FORMAS DE CÂNCER; ISSO AFETA APENAS UMA PORCENTAGEM MUITO PEQUENA DE PACIENTES COM CÂNCER.
VOCÊ NÃO PODE CONTRAIR LPA DE ALGUÉM QUE A POSSUI E NÃO PODE TRANSMITIR PARA SEUS FILHOS.
DIAGNOSTICO LABORATORIAL
CONSIDERAÇÕES GERAIS
DIAGNOSTICO LABORATORIAL
SENDO CONSIDERADA UMA EMERGÊNCIA MÉDICA. A SUSPEITA CLÍNICA E O DIAGNÓSTICO PRECOCE CONSTITUEM PONTOS CRÍTICOS PARA O INÍCIO ATEMPADO DA TERAPÊUTICA, IMPRESCINDÍVEL PARA UMA REDUÇÃO DA MORTALIDADE ASSOCIADA.
NUMA PRIMEIRA INSTÂNCIA, E NA AUSÊNCIA DE UM QUADRO DE APRESENTAÇÃO TÍPICO, A ANAMNESE E O EXAME OBJETIVO PODEM EVIDENCIAR SINAIS E SINTOMAS DE LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA DECORRENTES HABITUALMENTE DE PANCITOPENIA - INICIANDO-SE ASSIM A SUSPEIÇÃO CLÍNICA. OS DOENTES PODERÃO APRESENTAR FEBRE; PALIDEZ, EQUIMOSES OU PETÉQUIAS; ADENO, HEPATO E/OU ESPLENOMEGÁLIA. A EXISTÊNCIA DE COAGULOPATIA GRAVE INAUGURAL VERIFICA-SE NA MAIORIA DOS DOENTES COM LPA.
DIAGNOSTICO LABORATORIAL
A AVALIAÇÃO LABORATORIAL INICIAL DEVE INCLUIR HEMOGRAMA E ESFREGAÇO DE SANGUE PERIFÉRICO; AVALIAÇÃO DE PARÂMETROS BIOQUÍMICOS - IONOGRAMA, AZOTO UREICO, CREATININA, BILIRRUBINA TOTAL, TRANSAMINASES, ÁCIDO ÚRICO, DESIDROGENASE DO LACTATO E PROVAS DE COAGULAÇÃO, NOMEADAMENTE O TEMPO DE PROTROMBINA (TP), O TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ATIVADA (TTPA) E O DOSEAMENTO DE FIBRINOGÉNIO. DEVERÁ TAMBÉM PROCEDER-SE AO ESTUDO DE ASPIRADO DE MEDULA ÓSSEA; A BIÓPSIA ÓSSEA É APENAS CONSIDERADA CASO NÃO SE CONSIGA OBTER O ASPIRADO MEDULAR COM QUALIDADE E NÃO SE ENCONTREM PRESENTES NO SANGUE PERIFÉRICO CÉLULAS ANORMAIS QUE PERMITAM O DIAGNÓSTICO MORFOLÓGICO E MOLECULAR.
HEMOGRAMA
DIAGNOSTICO LABORATORIAL
O HEMOGRAMA DOS PACIENTES COM LPA APRESENTA ANEMIA, NA MAIORIA DAS VEZES NORMOCÍTICA E NORMOCRÔMICA, DECORRENTE DA FALHA DA HEMATOPOESE. APESAR DA MAIORIA DOS PACIENTES APRESENTAR PANCITOPENIA, CERCA DE 10 A 30% DOS PACIENTES APRESENTAM LEUCOCITOSE. ALÉM DISSO, OS PACIENTES APRESENTAM PLAQUETOPENIA,ACHADO QUE ELUCIDA AS COMPLICAÇÕES HEMORRÁGICAS. (DEVITA; LAWRENCE; ROSENBERG, 2011).
COAGULOGRAMA
DIAGNOSTICO LABORATORIAL
ALTERAÇÕES DA HEMOSTASIA TAMBÉM PODEM SER DETECTADAS E A CAUSA MAIS COMUM É O CONSUMO DE FATORES DA COAGULAÇÃO, O QUE CARACTERIZA O QUADRO DE CIVD COMUM AOS PACIENTES PORTADORES DE LPA. NO COAGULOGRAMA ENCONTRA-SE O ALARGAMENTO DO TEMPO DE PROTOMBINA (TP), DO TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ATIVADA (TTPA), DO TEMPO DE TROMBINA (TT), AUMENTO DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE FBRINA (PDF) E DOS D-DÍMEROS DE FIBRINA. OUTRO ACHADO TAMBÉM FREQUENTE É A HIPERURICEMIA DEVIDO A ELEVADA PRODUÇÃO E DA LISE CELULAR, ELEVANDO OS NÍVEIS SÉRICOS DA ENZIMA LACTATO DESIDROGENASE (LDH) (SILVA ET AL., 2006).
COAGULOGRAMA
	 Marcador
 	 CID
 	 Hiperfibrinólise
 	 LPA
 
	 TP
 	 ⭡ (⭤ infrequente)
 	 ⭡ ou⭤
 	 ⭡⭡(⭤ infrequente)
 
	 TTPa
 	 ⭡ (⭤ infrequente)
 	 ⭡ ou⭤
 	 ⭡⭡(⭤ infrequente)
 
	 Fibrinogénio
 	 🢙🢙
 	 🢙🢙🢙
 	 🢙 (🢙🢙 se hiperfibrinólise)
 
	 PDF
 	 ⭡
 	 ⭡⭡
 	 ⭡⭡
 
	 D-dímeros
 	 ⭡
 	 ⭡⭡
 	 ⭡⭡
 
	 Proteína C
 	 🢙
 	 ⭤
 	 ⭤
 
	 Proteína S
 	 🢙
 	 ⭤
 	 ⭤
 
	 Antitrombina
 Plaquetas
 	 🢙
 🢙🢙
 	 ⭤
 🢙
 	 ⭤
 🢙
 
DIAGNOSTICO LABORATORIAL
⭡ - ELEVADO; ⭡⭡ - ELEVAÇÃO MARCADA; ⭤ - SEM ALTERAÇÕES; 🢙 - DIMINUÍDO; 🢙🢙 - DIMINUIÇÃO MARCADA; PDF - PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DO FIBRINOGÉNIO. 
COMPARAÇÃO DE ALTERAÇÕES ESPERADAS NOS PARÂMETROS DE COAGULAÇÃO ENTRE CID, HIPERFIBRINÓLISE E LPA
IMUNOFENOTIPAGEM- CITOMETRIA DE FLUXO
DIAGNOSTICO LABORATORIAL
A LEUCEMIA AGUDA É DEFINIDA PELA PRESENÇA DE MAIS DE 20% DE BLASTOS NO SANGUE OU NA MEDULA ÓSSEA QUANDO DA APRESENTAÇÃO CLÍNICA. PODE, NO ENTANTO, SER DIAGNOSTICADA COM PERCENTAGEM BLÁSTICA INFERIOR SE NA PRESENÇA DE ANOMALIAS GENÉTICO-MOLECULARES ESPECIFICAS. A LINHAGEM DE BLASTOS É DEFINIDA PELA MORFOLOGIA VISUALIZADA AO MICROSCÓPIO E PELA IMUNOFENOTIPAGEM (CITOMETRIA DE FLUXO) - DESTA FORMA, A ORIGEM CELULAR MIELÓIDE OU LINFÓIDE SERÁ DESVENDADA, ASSIM COMO O ESTADIO DE DIFERENCIAÇÃO CELULAR. O IMUNOFENÓTIPO MIELÓIDE TÍPICO É CD13+, CD33+, CD117+ E TDT-.
O ESTUDO DE IMUNOFENOTIPAGEM EVIDENCIA BLASTOS COM ELEVADA AUTO-FLUORESCÊNCIA, EXPRESSANDO MARCADORES MIELÓIDES PRECOCES POR SER UM MÉTODO RÁPIDO, A IMUNOFENOTIPAGEM REFORÇA A SUSPEITA DIAGNÓSTICA DE LPA E AJUDA NA INDICAÇÃO TERAPÊUTICA PRECOCE, MAS NÃO É UM MÉTODO ADEQUADO PARA O DIAGNÓSTICO DEFINITIVO. 
FISH, (RT-PCR)
DIAGNOSTICO LABORATORIAL
A CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA DEVE SER FEITA POR TÉCNICAS CAPAZES DE DETECTAR A T(15;17) OU O GENE HÍBRIDO PML-RARΑ. CITOGENÉTICA CONVENCIONAL, HIBRIDIZAÇÃO POR SONDAS DE FLUORESCÊNCIA IN SITU (FISH, DO INGLÊS FLUORESCENCE IN SITU HYBRIDIZATION) E REAÇÃO EM CADEIA DE POLIMERASE POR TRANSCRIPTASE REVERSA (RT-PCR) SÃO OPÇÕES DISPONÍVEIS. A TÉCNICA DE FISH TEM MENOR SENSIBILIDADE QUE A RT-PCR, PORÉM É MAIS ESPECÍFICA. O CARIÓTIPO CONVENCIONAL TEM A VANTAGEM DE PERMITIR O DIAGNÓSTICO DE ALTERAÇÕES CITOGENÉTICAS ADICIONAIS, PORÉM O TEMPO DE EXECUÇÃO É MAIOR E NEM SEMPRE SE OBSERVAM METÁFASES EM NÚMERO E QUALIDADE NECESSÁRIAS PARA ANÁLISE.
TRATAMENTO
 
DIFERE DO TRATAMENTO USUAL DA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA. OS MEDICAMENTOS MAIS IMPORTANTES PARA O TRATAMENTO DA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA SÃO CHAMADOS AGENTES DIFERENCIADORES, COMO O ÁCIDO TRANS-RETINÓICO (ATRA). O ÁCIDO ALL-TRANS-RETINÓICO (ATRA), INDUZ A DIFERENCIAÇÃO TERMINAL SEGUIDA DE APOPTOSE DAS CÉLULAS LEUCÊMICAS.
OUTROS TRATAMENTOS PODEM INCLUIR QUIMIOTERAPIA E TRANSFUSÃO DE PLAQUETAS OU DE OUTROS PRODUTOS DERIVADOS DO SANGUE.
O TRATAMENTO É DIVIDIDO EM TRÊS FASES:
INDUÇÃO - O OBJETIVO, É DIMINUIR O NÚMERO DE CÉLULAS LEUCÊMICAS. O MEDICAMENTO MAIS IMPORTANTE NO TRATAMENTO INICIAL É O ÁCIDO TRANS-RETINÓICO (ATRA)
CONSOLIDAÇÃO - EM SEGUIDA, TRATAMENTO DE CONSOLIDAÇÃO. OS MEDICAMENTOS UTILIZADOS DEPENDEM DO QUE FOI ADMINISTRADO DURANTE A INDUÇÃO
MANUTENÇÃO- PARA ALGUNS PACIENTES, PRINCIPALMENTE PARA AQUELES COM RISCO DE RECIDIVA DA DOENÇA, A CONSOLIDAÇÃO PODE SER SEGUIDA PELA TERAPIA DE MANUTENÇÃO COM DOSE MENORES DE MEDICAMENTOS POR UM LONGO PERÍODO DE TEMPO
REFERÊNCIAS
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VVISATI, G. NEWLY DIAGNOSED ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA. MEDITERRANEAN
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BASHARAT ET AL. IMMUNOPHENOTYPIC CHARACTERISATION OF MORPHOLOGICALLY DIAGNOSED
CASES OF ACUTE MYELOID LEUKAEMIA (AML). PAKISTAN JOURNAL OF MEDICAL SCIENCES,
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BENNETT J. M. ET AL. PROPOSALS FOR THE CLASSIFICATION OF THE ACUTE LEUKAEMIA.
FRENCH- AMERICAN- BRITISH (FAB) CO-OPERATIVE GROUP, ENGLAND, V.33, N. 4, P. 451-
458, AGO., 1976.
BITTENCOURT, R. I. ET AL. LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA: O OLHAR DOS ANOS 2000 NO
SERVIÇO DE HEMATOLOGIA DO HOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE-RS. REVISA21
BRASILEIRA DE HEMATOLOGIA E HEMOTERAPIA, SÃO JOSÉ DO RIO PRETO, V. 30, N.3., P.
202- 207, 2008.
ALUNOS
PRISCILA PEREDIANO DA SILVA CRUZ - RA F264FC2
SYMON DA COSTA CRUZ -RA F3147J4
RAQUEL CAROLINA ARAÚJO DE SOUZA- RA N6785E0
RAYANNE MENDES AMARAL RA - N6659E-4
OCINEY MACHADO DE SOUZA -RA F2300E3
SUELEM RAMOS DE JESUS - RA 287688
TAINARA DE SOUZA CASTRO - RA N665FC2
JEIMILY MARTINS CARVALHO - RA N706937 
MUITO OBRIGADALavf58.29.100