Hematologia part 1 - ANEMIAS, HEMOGLOBINOPATIAS, HEMOLÍTICAS, MEMBRANOPATIAS, LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA,

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Antonio Henrique Riquelme
 Hematologia
HEMOGRAMA 
1) Contagem de hemácias: Varia de 4,5 a 5,5 milhões/mm3. 
2) Hemoglobina 
Homens <13,5 g/dl (maior devido a testosterona)
Mulheres < 12,0 g/dl (perda crônica)
3) Hematócrito (é o percentual do sangue que é ocupado pelos eritrócitos)
Homens <41%
Mulheres <36%
4) Volume Corpuscular Médio (VCM): Considera-se normal de 80-100 fL.
· < 80 fL = Microcitose: Anemia ferropriva; talassemias; anemia sideroblásticas; anemia de doença crônica (tardia); deficiência de cobre;
· 80-100 fL = Normocitose: Anemia ferropriva (precoce); anemia de doença crônica; perda aguda de sangue; doença renal crônica; anemia aplásica e supressão medular; hipotireoidismo; hipopituitarismo;
· > 100 fL = Macrocitose: Abuso de álcool; deficiência de ácido fólico; deficiência de vitamina B12; reticulocitose (recuperação de anemias hemolíticas, carenciais e sangramentos); síndromes mielodisplásicas; leucemia mielóide aguda; hepatopatia crônica; medicamentos (ex.: zidovudina, hidroxiureia); hipotireoidismo;
· >115 fL: Macrocitose > 115 fL é quase que exclusivamente causada por deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico.
5) Hemoglobina Corpuscular Média (HCM): Considera-se normal de 28-32 g/dL de hemácias. (peso da hemoglobina)
· < 28 = Hipocromia: Anemia ferropriva; talassemias;
· > 34 = Hipercromia: Costuma acompanhar macrocitoses.
6) Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média (CHCM): Considera-se normal de 31-36 g/dL de hemácias. (concentração)
· < 31: Anemia ferropriva; talassemias;
· > 36: Esferocitose (hereditária ou adquirida); doença falciforme e hemoglobinopatia C.
7) Reticulócitos: revela a atividade medular de produção de eritrócitos, estando aumentado em estados hiperproliferativos e diminuído em estados hipoproliferativos:
Aumentados: Reflete uma resposta hematopoiética aumentada (hemólise contínua ou perda de sangue);
Diminuídos: Reflete uma resposta hematopoiética inadequada (anemia aplásica, invasão medular, infecção, quimioterapia e outras causas de supressão medulares).
8) RDW: é um índice que avalia a diferença de tamanho entre as hemácias, 12 a 16%.
LEUCOGRAMA
1) Leucócitos 5000 a 11000/mm3
Contagem diferencial:
RN: predomínio de neutrófilo
Crianças: predomínio de linfócito (60%) e neutrófilo (30%)
Adultos: predomínio de neutrófilos
(sempre saber as custas de que? Se estão baixos, qual fração está diminuída, assim como quando esta aumentado. 
2) Plaquetas 140000 a 450000/mm3
DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS HEMOTOPOIÉTICAS
- Linhagem mieloide → dará origem às hemácias, plaquetas, granulócitos e monócitos
- Linhagem linfoide → dará origem aos linfócitos
ANEMIA
• Redução da taxa de hemoglobina abaixo de valores entre 13-15 g/dl, para indivíduo ao nível do mar e com volume sanguíneo total normal.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA " SÍNDROME ANÊMICA"
· Dispneia aos esforços.
· Palpitações, taquicardia. 
· Intolerância ao esforço.
· Cansaço evidente, indisposição (astenia).
· Tontura postural.
· Cefaleia.
· Descompensação de doenças cardiovasculares (ICC, angina).
· Descompensação de doenças cerebrovasculares.
· Descompensação de doenças respiratórias.
CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA
1. ANEMIAS MACROCÍTICAS E NORMOCRÔMICAS
Sem megaloblastos na medula óssea (não existe defeito na MO) = principal exemplo é uma anemia por hemorragia aguda
• Anemia hemorrágica e hemolítica → defeito está presente na circulação (destruição periférica da hemácia, com MO normal). 
• Anemia secundária a uso de antimetabólitos
• Anemia das hepatopatias
Com megaloblastos na medula óssea → medula óssea megaloblástica. 
• Deficiência de vitamina B12*
• Deficiência de ácido fólico*
• Defeito de síntese do ADN (por drogas ou congênita)
2. ANEMIAS NORMOCÍTICAS E NORMOCRÔNICAS
• Anemia hemorrágica aguda (apesar de ser frequente a macrocitose)
• Anemias por deficiente produção de hemácias
• Aplasia medular = o elemento produzido vai ser normal, a produção que vai estar diminuída
• Insuficiência renal
• Doenças crônicas
• Endocrinopatias (mixedema)
• Infiltração medular (leucemias, mieloma)
• Anemias hemolíticas (com discreta reticulocitose)
3. ANEMIAS MICROCÍTICAS E HIPOCRÔMICAS
• Anemia ferropriva*
• Talassemias*
• Anemia sideroblástica (raras)
CLASSIFICAÇÃO FISIOPATOLÓGICA
1. ANEMIAS POR DEFICIÊNCIA DE PRODUÇÃO DE ERITRÓCITOS
Deficiência de elementos essenciais
• Ferro*
• Ácido fólico*
• Vitamina B12*
• Proteínas
• Outras vitaminas (ácido ascórbico, piridoxina, riboflavina) e sais minerais (cobre, cobalto)
1, Deficiência de eritroblastos
• Aplasia medular
• Eritroblastopenias puras
• Hereditária (constitucionais)
• Anemias refratárias
• Infiltração medular
• Leucemias agudas e crônicas
• Mieloma múltiplo
• Carcinomas e sarcomas
• Mielofibrose
• Endocrinopatias
• Mixedema
• Insuficiência adrenal
• Hipertireoidismo
• IRC
2. ANEMIAS POR EXCESSO DE DESTRUIÇÃO DE ERITRÓCITOS 
• Corpusculares
• Defeitos de membrana
• Déficit enzimático (enzimopatias)
• Hemoglobinopatias
• Anemia sideroblástica
• Profirais
• Outras (hemoglobinúria paroxísitca noturna, saturnismo)
• Extracorpusculares
• Anticorpos: iso e auto-anticorpos. 
• Drogas
• Hipersequestração esplênica (hiperesplenismo)
• Traumas mecânicos (microangiopatia, próteses valvulares)
• Infecções: malária, Clostridium
3. ANEMIAS POR PERDAS DE SANGUE
• Hemorragias agudas
• Hemorragias crônicas
CLASSIFICAÇÃO FISIOPATOLÓFICA 
1. Hiperproliferativa (reticulócito aumentado) : Anemias hemolítica, sangramento agudo, Esferocitose, falciforme, talassemia
2. Hipoproliferativa: Anemias carenciais, doenças crônica, sideroblástica, anemia aplástica, infiltração de medula,mielodisplasias.
ANEMIA CARENCIAS
1- ANEMIA FERROPRIVA
Anemia carencial divido a deficiência na incorporação da molécula de ferro para formação da hemoglobina
• Tipo de anemia mais comum
• Mais frequente em crianças e mulheres em idade fértil
Nas Crianças → a hemólise fisiológica que acontece na primeira semana de vida promove estoque de ferro que consegue manter por 6 meses. Após os 6 meses o leite materno não é suficiente para garantir o aporte de ferro, tendo que ser suplementado com alimentação (dieta sólida) ou suplemento de ferro
- Mulheres em idade fértil → muitas vezes tem perdas desproporcionais pelos fluxos mentruais
· Ferro sérico < 50mg/dl
· IS < 16%
· Ferritina sérica < 10
· Transferrina sérica aumentada
Absorção
• Ferro de origem animal é mais bem absorvido
• Ferro é absorvido no íleo proximal
• Não existe ferro livre no organismo → ligado à ferritina (tecidos) ou à transferrina (transportador)
• Absorção = 1-3mg/dia
• Absorção e liberação do ferro dos tecidos dependem do estoque, de acordo com a necessidade. Esse metabolismo é finamente regulado pela hepcidina
• Não existe excreção de ferro (perde apenas pequena quantidade na renovação do epitélio intestinal), a perda é sempre patológica
Metabolismo do ferro
• Ácido ascórbico torna o ferro na sua forma ferrosa para a sua absorção
• A vitamina C estimula a absorção intestinal de ferro não heme, e pode figurar como adjuvante na prescrição de reposição oral deste metal
Mecanismos que podem levar à deficiência de ferro
• Aumento da necessidade
• Excesso de perdas (hemorragias) → hemorragias crônicas espoliam ferro, agudas
• Má absorção de ferro da alimentação (doenças disabsortivas)
• Dieta deficiente de ferro → crianças na transição do leite para a dieta sólida (aumento da necessidade + dieta deficiente) .
• Parasitoses intestinais → parasitos que se ligam a mucosa intestinal
• H. Pylori → infecção de mucosa gástrica, relacionado com gastrites e úlceras, compete com absorção de ferro
Fisiopatologia
• Diminuição progressiva do aporte de ferro (vai usar o estoque até onde der, mantendo Hb enquanto tem estoque. Quem primeiro desaparece são os estoques)
• Ausência de ferro nos depósitos
• Grande aumento da transferrina livre (não tem ferro circulando)
• Grande diminuição da saturação da transferrina (em condições normais se satura até 50%, fica abaixo de 20% na anemia ferropriva)
• Grande baixa da ferritina e do ferro plasmático
• Ausênciade sideroblastos na medula óssea
• Aumento da protoporfirina nos eritrócitos (não vai ter incorporação do ferro na formação da Hb)
• Instalação da microcitose e da hipocromia por diminuição da síntese de hemoglobina
Toda vez que se tem aporte adequado de ferro, da incorporação da molécula de Ferro no eritroblasto até a produção de Hb e liberação de hemácia normal, o processo leva 10 dias.
Quando se faz suplementação, esse é o prazo mínimo para resposta.
Diagnóstico
• Anemia hipocrômica e microcítica
• Leucograma normal
• Pode aparecer trombocitose nas crianças (plaquetas altas)
• Reticulócitos normais → ritmo normal
• RDW elevado (intensa anisocitose, com predomínio de células microcíticas e hipocrônicas, com alguns pecilócitos em forma de charuto)
• Ferro sérico baixo (< 30 mg/dl)
• Aumento da transferrina livre e diminuição IST (<20%)
• Diminuição da ferritina sérica (< 15 ng/ml)
• Na medula óssea → hiperplasia de células eritróides e diminuição de sideroblastos (eritroblasto com molécula de ferro incorporado).
Diagnóstico diferencial
• Anemias hipocrômicas e microcíticas → talassemias*. Se não tem evidência fisiopatológica da deficiência de ferro, investigar talassemia.
• O RDW ajuda a diferenciar a anemia ferropriva da talassemia minor, pois está elevado na anemia ferropriva e normal na talassemia minor
Quadro clínico
• Gradativamente a HB vai diminuindo. Como é gradativo, em geral tem uma tolerância muito grande à anemia, particularmente os mais jovens (crianças), porque existe uma adaptação
• No paciente mais idoso, a deficiência de ferro vai ser mais sintomático, com mais cansaço aos esforços, com sensação palpitação, astenia, dores aos MMII (sintomas clássicos de anemia, sendo comuns em anemias de instalação crônica)
• Palidez
• Alteração de fâneros (cabelo e unha) → queilite angular (fissuração nos cantos da boca), queda de cabelos, unhas frágeis, descamativas e quebradiças, Unhas em colher (coiloníquia).
• Síndrome de Pica → perversão do apetite
- Geofagia = terra (mais comum em crianças)
- Pagofagia = gelo (mais comum em adultos)
- Arroz cru
Tratamento
• Eliminar causa básica
- Indivíduo adulto sempre deve investigar perdas no tubo digestivo = anemia pode ser o primeiro sintoma de uma doença neoplásica
- Sempre ter a causa bem definida
Reposição com sais de ferro
• Via Oral: sulfato, gluconato, succinate ou fumarato
• Adulto: 200-300mg de ferro elementar/dia
• Criança: 5 mg ferro elementar/kg/dia
• Parenteral (IM ou EV): ferro dextram ou sorbitol-citrato-ferro
• Eritroblasto precisa de 10 dias para se transformar numa hemácia madura, então o que vai determinar a via de suplementação não é a gravidade da anemia
• O uso da via parenteral só é recomendado quando há impedimento da VO → cirurgia bariátrica (exclui duodeno e íleo proximal, justamente a área de absorção de ferro). Alguns pacientes com cirurgia bariátrica fazem deficiência de ferro e devem ser suplementadas parenteralmente. Pacientes que fazem gastrectomia por neoplasia também.
• Crise reticulocitária → quando começa a suplementar ferro, após 7-10 dias, quando os eritroblastos começam a virar hemácias, tem um aumento importante de reticulócitos.
• Tratamento deve corrigir a anemia, mas também repor os estoques de ferro (determinados pela ferritina). Ao final do tratamento, deve-se primeiro corrigir primeiro a Hb e depois a ferritina (determina os estoques de ferro, deve chegar a valores acima de 50 mg/ml).
2- ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
A anemia megaloblástica é um distúrbio ocasionado por um bloqueio na síntese do DNA, que se caracteriza por estado em que a divisão celular se torna lenta, a despeito do crescimento citoplasmático. É uma assincronia da maturação do núcleo em relação ao citoplasma - as células se preparam para uma divisão que não ocorre e, como resultado, acabam se tornando maiores.
O termo “megaloblastose” não se refere a uma alteração o tamanho das hemácias circulantes, mas sim a uma anormalidade morfológica nos núcleos dos progenitores eritroides no interior da MO. Os eritroblastose que desenvolvem essa alteração nuclear são reconhecidos como megaloblastos. Os megaloblastos são reconhecidos como células defeituosas pelos macrófagos da MO, sendo destruídos no interior da própria medula, um fenômeno que chamamos de eritropoiese ineficaz.
• São anemias MACROCÍTICAS
• Quando se fala em anemia ferropriva, tem-se deficiência na produção de hemoglobina. Aqui na anemia megaloblástica, tem-se deficiência de produção celular: folato e cobalamina atuam na síntese dos precursores de DNA. Se é DNA, vai atingir todas as linhagens da MO. Ocorre falha de produção celular
• Metabólito indireto → aumento de homocisteína (particularmente na B12)
• Anemia perniciosa = doença autoimune resultado da falha de vitamina B12 → relacionado a falta do FI, secretado pelas células cilíndricas da mucosa gástrica, que se liga a vitamina B12 (cobalamina) e facilita sua absorção no íleo. O Fator intrínseco não é absorvido, só funciona como um receptor. A falta de produção do Fator intrínseco pode ter a anemia perniciosa, anemia megaloblástica por deficiência de vitamina B12 relacionada a falta de B12
• Gastrectomia (antrectomia) também leva a uma deficiência de vitamina B12 pelo mesmo mecanismo (falta do FI). Terão como consequência deficiência de absorção de B12
Causas
1. Deficiência de vitamina B12
• Falta do FI → anemia perniciosa, gastrectomia
• Menor absorção intestinal → Doença de Chron, ressecção do íleo
• Infecção por Diphilobotum latum
• Gravidez
• Dieta vegetariana
• Deficiência congênita de transcobalamina II (transportador da cobalamina) 
2. Deficiência de Ácido Fólico
• Má absorção intestinal
- Alcoolismo: folato é produzido no fígado. Alcoolismo pode alterar tanto pela diminuição da reserva no fígado quanto pela deficiência de uso
- Anticonvulsivantes
• Aumento das necessidades
- Anemias hemolíticas
• Alterações metabólicas
- Metotrexate
- Pirimetamina (tratamento da toxoplasmose) → bloqueia metabolismo do folato
- Hepatopatias crônicas
Do ponto de vista hematológico, deficiência de folato e B12 são semelhantes
- Deficiência de cobalamina → importante para o DNA na MO e participa da função dos nervos periféricos (cordões posteriores da medula), podendo ter na deficiência da cobalamina quadro neurológico associado, podendo ser maior ou menor que o hematológico
- Na deficiência de folato, NÃO TEM SINTOMAS NEUROLÓGICOS
• Na medula óssea, as células se proliferam e se diferenciam
• Os pacientes cursam com deficiência na produção de hemácias, leucócitos e plaquetas → por ser um defeito do DNA, outras citopenias são comuns por atingir todas as linhagens da MO
• O termo anemia megaloblástica é consagrado, mas não ocorre somente anemia, porque pode ter deficiência na produção de hemácias, leucócitos e plaquetas (por ser um defeito do DNA).
2.1 ANEMIA PERNICIOSA
• PROTÓTIPO da deficiência da vitamina B12 (cobalamina)
• Doença autoimune
• Ocorre em indivíduos > 50 anos, em ambos os sexos, de raça branca (indivíduos de pele clara e olhos azuis)
• Deficiência de fator intrínseco (FI), fundamental para absorção da vitamina B12 → produção de anticorpos anti-células parietais levando a uma mucosa gástrica atrófica (células perdem estatura e cílios).
• Quadro neurológico associado ao hematológico (não presente na deficiência de folato)
Diagnóstico clínico
• Sintomas gerais de anemia = cansaço, muita astenia, frequente perda de peso
• Glossite atrófica (língua careca) = apagamento das papilas linguais
• Icterícia -> Proliferar células sem diferenciar: acumula células que duplicam de tamanho e não sofrem mitose. Acumulando células grandes e volumosas que não sofrem mitose para se tornarem células maduras → apoptose dentro da MO (fenômeno conhecido como eritropoese ineficaz) → conteúdo volta para a circulação (ferro, globinas) → protoporfirina → biliverdina → bilirrubina indireta → capacidade limitada de conjugação pelo hepatócito → icterícia às custas de bilirrubina indireta
• Sintomas neurológicas → degeneração dos cordões laterais e posterioresda medula espinhal.
- Alterações de equilíbrio → quedas frequentes e Marcha de base alargada
- Convulsões, demência
- Surtos psicóticos
• Corrigindo-se a B12, em geral reverte o quadro neurológico. Em casos de diagnóstico tardio, pode ser que fiquem com sequela residual.
• Hiperpigmentação das dobras da pele e leitos ungueais
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Sangue periférico
• Pancitopenia + anemia macrocítica = marca da anemia megaloblástica
• Anemia macrocítica
- Macrocitose, poiquilocitose, corp. Howell Jolly, Anel de Cabot, eritroblastos
• Leucopenia/trombocitopenia → Neutrófilos polissegmentados
• Reticulócitos normal ou baixo (baixo na maioria das vezes)
Medula óssea
• Hiperplasia principalmente eritróide com megaloblastos (células grandes)
• Mielócitos e metamielócitos com volume aumentado e núcleo gigante
• Aberrações citológicas
*Diagnóstico na maioria das vezes vem pelo QC (quando ta acompanhado de alterações neurológicos) + pancitopenia, macrocitose.
EXAMES LABORATORIAIS 
Dosagem de vitaminas
• Vitamina B12 < 200pg/ml e Ácido fólico < 2mg/ml
Pesquisa de metabólitos
• Ácido metilmalônico → pode estar aumentado na urina na deficiência de B12
• Homocisteína → produto da falha do metabolismo do folato e B12.
• Teste de Schilling: B12 radioativa entrada na urina após a ingestão.
• Elevação de LDH (produto da apoptose, morte celular) e bilirrubina indireta* = dado indireto
TRATAMENTO
• Administração deve ser parenteral (IM) → problema está na absorção (defeito está no estômago).
• Reposição vitamina B12 (IM) iniciando com 1 mg/dia até chegar a 1mg/ mensal.
- Muito comum ver o pico reticulocitário por volta do sétimo dia e devem ser suplementados até a correção de todos os parâmetros
- Anemia perniciosa/gastrectomia → injeção mensal ou trimestral de manutenção.
• Reposição de ácido fólico (VO): 1 a 5 mg/dia (ou 100 microgramas/kg para as crianças)
• Corrigir a causa -> fazer endoscopia 
ANEMIA APLÁSTICA
• Distúrbio caracterizado por pancitopenia associada a medula óssea hipocelular e sem evidências de infiltração neoplásica ou mieloproliferativa e fibrose
• Pancitopenia é a grande marca da anemia aplástica
• Falha na medula óssea (falência de precursores hematopoiéticos) = normocrômica e normocítica. O que conseguir produzir vai ser normal, o que muda é a quantidade insuficiente. Serão produzidas em menor quantidade, porque o defeito está na célula precursora.
Incidência
• 2 a 6 casos para 10 a 6 habitantes/ano, com predomínio em mulheres e dois picos de incidência: 15-20 anos (jovens) e acima de 60 anos (idosos)
ETIOLOGIA
• Idiopática - 50-75%. Hoje já se sabe que o mecanismo é imune, com a produção de anticorpos anti-células precursoras da medula óssea
• Secundária → radiação ionizante principalmente.
• Agentes químicos e droga → principalmente agentes citostáticos (drogas antineoplásicos). São drogas que atuam diretamente no ciclo celular e DNA.
• Agentes virais (Epstein-Barr, Hepatite não-A, B, C, D, E, F, G, HIV)
• Doenças imunes
- Fascite eosinofílica
- Timomas* → pode ser a primeira manifestação
- Doença de enxerto contra hospedeiro → complicação importante do transplante de MO
 • Hemoglobinúria paroxística noturna
• Gestação
CLASSIFICAÇÃO (SEGUNDO A SUA GRAVIDADE)
• Moderada: acima dos critérios abaixo
• Severa (maior parte): AAS - contagem de:
- Neutrófilos < 500/mL
- Plaquetas < 20.000/mL
- Reticulócitos corrigido < 1% (proporção entre Hb normal e Hb do paciente).
• Muito severa: Neutrófilos < 200/mL
QUADRO CLÍNICO
• Manifestações hemorrágicas secundárias e trombocitopenia
• Sintomas e sinais de anemia → cansaço aos esforços, fadiga, palidez
• Infecções (caracterizadas pela presença de febre)
Neutropenia severa → predispõe a infecções. A depender da intensidade da neutropenia, pode-se não localizar a infecção. A resposta inflamatória do organismo é normalmente o que localiza no organismo. Único sinal seria a presença da febre.
Plaquetopenia → distúrbios de hemostasia primária = sangramento mucocutâneo (gengivorragia, epistaxe, hematêmese, equimose, HDA, petéquias)
Linfadenopatia, esplenomegalia e hepatomegalia são achados incomuns nas mielodisplasias
DIGNÓSTICO
1) Clinica 
2) Pancitopenia periférica com anemia normo normo
3) Faz aspirado de MO protocolar, que vai avaliar a qualidade das células da MO. No caso da anemia aplástica, vai mostrar o resíduo celular da MO. Pouco tecido hematopoiético.
Pode acontecer se aspira medula e ela dilui em sangue periférico, se o paciente tem fibrose e a MO é muito seca. Então o aspirado NÃO DEFINE O DX DE ANEMIA aplástica. Uma cânula menos calibrosa, no esterno ou na espinha ilíaca. É um mielograma, aspira líquido, faz .
4) O diagnóstico definitivo é por biopsia, que tira o fragmento de tecido, permitindo delirar o que é tecido ósseo, trabécula óssea e medula óssea. No indivíduo jovem, que teria medula em torno de 80%, vai encontrar um resíduo de tecido hematopoiético de 10-15% . Sem outros elementos anormais, sem infiltração, sem fibrose, constituindo o Dx de anemia aplástica. Já faz diagnóstico diferencial de metástase, fibrose, infiltrações por elementos anormais. 
Diagnóstico diferencial de pancitopenia
• Infiltração medular
- Mielofibrose
- Carcinoma metastático
- Leucemia aguda
- Mieloma múltiplo
- Doenças de acúmulo
• Hiperesplenismo (condição em que esplenomegalia de qualquer natureza e de qualquer tamanho vai fazer com que esse baço faça sequestro de células normais do sangue periférico)
- Esplenomegalia congestiva
- Qualquer doença hepática crônica que curse com hipertensão portal = cirrose, esquistossomose
- Desordens de acúmulo de lipídios
- Sarcoidose
- Calazar (Leishmaniose)
• Infecções
- TB disseminada
- Infecção fúngica disseminada
- Septicemia
• Anemias megaloblásticas
• Coagulopatias de consumo
TRATAMENTO
1)Medidas de suporte, principalmente transfusional (pacientes que podem ter anemia grave sintomática,3 sangramentos por plaquetopenia)
- Importante para prevenir sangramentos, principalmente sangramento do SNC, em pacientes com trombocitopenia crítica e que possam estar infectados
- A infecção no paciente neutropênico e plaquetopênico leva a um consumo importante de plaquetas, que é um elemento de resposta de fase aguda. Ficam ainda mais plaquetopênicos, com grande risco de sangramento do SNC
2) Andrógenos
• ANEMIA SEVERA OU MUITO SEVERA → (3) Transplante de medula óssea (melhor estratégia). Entre os aparentados, o melhor doador é o irmão (deve ser HLA compatível). ANEMIA MODERADA faz (4) imunossupressão.
• Tratamento clássico da anemia aplástica é IMUNOSSUPRESSÃO
- Ciclosporina A 
- Corticosteróides
- Globulina antilinfocítica ou timocítica
• Prognóstico: em torno de 50% dos pacientes respondem ao tratamento com imunossupressor
• A infecção mais comum nos pacientes fora do hospital): Pseudominas (axila), Staphylo (pele). Quebra de barreira por não existir defesa primária
• Pacientes hospitalizados → colonização por germes hospitalares, podendo chegar a infecções graves
2- ANEMIAS APLÁSTICAS CONSTITUCIONAIS
• Anemias plásticas associadas a doenças congênitas, genéticas ou familiares
• Principal representante é a Anemia de Fanconi
• Qual a diferença para as anemias aplásticas adquiridas? O defeito, que é genético/familiar.
ANEMIA DE FANCONI
• Anemia aplástica que não tem mecanismo autoimune, e não é secundária a infecções ou exposição à radiação ionizante
• É uma doença genética de herança autossômica recessiva, com evolução invariavelmente fatal, iniciando suas manifestações clínicas e hematológicas geralmente na infância, mas podem aparecer em qualquer fase da vida
Caracteriza-se por
• Insuficiência medula óssea = pancitopenia precocemente na vida
• Mal formações congênitas (20% dos indivíduos não apresentam)
• Incidência estimada de heterozigotos é 1:300 habitantes. Não possuem manifestações clínicas
Fisiopatologia
• Defeito genético na célula mesenquimal pluripotente (e não na célula tronco hematopoiética), envolvendo vários defeitos enzimáticos relacionados com o processo de regeneração do DNA, induzindo predisposição ao desenvolvimentode aplasia de MO, leucemia aguda e tumores sólidos. Doença com comportamento mais agressivo, que vai além da anemia aplástica.
• Alterações citogenéticas mais frequentes são monossomia do cromossomo 7 e monossomia do cromossomo 1.
Manifestações clínicas
• Secundárias a pancitopenia
- Anemia
- Predisposição a infecções e sangramentos mucocutâneos
• Mal formações congênitas
- Baixa estatura
- Alterações de extremidades (rádio, polegar)
- Pigmentação anormal da pele (manchas café com leite)
- Hipogonadismo
- Alterações esqueléticas
Na vigência de anemia aplástica, investigar Fanconi (ainda que sejam adultos)
• Teste que mostra instabilidade genética que ajuda a pensar mais em Fanconi do que anemia aplástica convencional
Tratamento
1) Medidas de suporte
2)Tratamento hormonal (para pacientes que estejam aguardando doador, já que pode melhorar seus índices hematimétricos)
• Andrógenos estimularão da produção de glóbulos vermelhos.
3) Transfusões
4) Fatores estimuladores de colônias
5) TMO → tratamento curativo. O tratamento se tiver irmão compatível é transplante.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
MECANISMO DE DESTRUIÇÃO DAS HEMÁCIAS
Em geral, o defeito não está na MO e sim no sangue periférico. As doenças hemolíticas em geral são agudas.
Anemia aguda = sangramento agudo; hemólise agudo
• Hemólise extravascular = através da fagocitose pelos macrófagos esplênicos
• Hemólise intravascular = dentro da circulação
- As manifestações clínicas desses dos mecanismos são distintos
HEMÓLISE EXTRAVASCULAR
• Mais comum
• Defeito na parede/conteúdo da hemácia que faz com que ela ganhe aparência de velha mais cedo, sendo retirada de circulação
• Aparência de “hemácia velha” = perde capacidade plástica, Hb vai dessaturando e precipitando na parede, perde capacidade de manter trocas de íons e água, influxo de água maior. Vira um esferócito. É a maneira que o macrófago reconhece a hemácia velha = ESFEROCÍTICA.
• Se tiver defeitos, seja do conteúdo da Hb ou do formato da hemácia ou do constituinte da parede dessa hemácia vai fazer com que ela seja reconhecida como velha e ser retirada de circulação
• O processo de retirada de células jovens com defeitos pelo macrófago do baço traz algumas consequências
• A maior parte do ferro de reserva vem dessa reciclagem endógena do ferro → o ferro não se pede
• As cadeias de globina vão retornar para o Pool de aminoácidos do nosso organismo
• Cadeias de porfirinas, quando lisadas , liberam biliverdina, que vai converter em BI → deve ser conjugada pelo fígado para virar BD (caminho natural)
• Quando tem hemólise, o aporte de BI aumenta muito e supera capacidade de conjugação hepática, sobrando BI → icterícia às custas de BI (Hiperbilirrubinemia indireta)
• Quando aumenta o aporte de conjugação para o fígado, acaba tendo também um aumento na BD → aumento da recaptação de bilirrubina na circulação enterohepática → favorece formação de sais biliares (base deles é bilirrubina) → litíase biliar
• Hiperatividade esplênica (macrófago do baço muito ativo) → esplenomegalia
• Tendência a acúmulo de ferro
Consequências da hemólise extravascular
• Ictéria por hiperbilirrubinemia indireta
• Litíase biliar
• Esplenomegalia (hiperatividade esplênica, com um macrófago muito ativo)
• Tendência a acúmulo de ferro
HEMÓLISE INTRAVASCULAR
• Não tem fagocitose, molécula da Hb não é clivada. Só tem a separação dos tetrâmeros de Hb em dímeros de Hb (globina, ferro e anéis pirrólicos)
• É mediada por complemento (faz a lise do eritrócito)
• Ocorre liberação de Hb livre na circulação → pode ser filtrada, tendo hemoglobinúria e consequentemente também vai ter liberação de ferro na urina.
• Os dímeros de Hb podem ser filtrados no néfron e eliminados na urina (hemoglobinúria e ferro na urina) ou podem ser ligar a haptoglobina e serem conduzidos para o fígado,
• Não vai ter icterícia, esplenomegalia
Consequências da maior produção de eritrócitos
• Sangue: Reticulocitose = resposta da medula óssea (entende que precisa repor células), Macrocitose = devido à reticulocitose, Eritroblastos circulantes
• Medula óssea: Hiperplasia eritroide → repor linhagem eritróides, Alterações radiológicas esqueléticas → a hiperplasia eritroide, particularmente nas crianças, faz uma grande expansão da MO, podendo levar a alterações ósseas
Consequências no acréscimo da quantidade de eritrócitos destruídos diariamente
• Aumento do catabolismo do heme
- Elevação da BI
- Icterícia
- Aumento da excreção de urobilinogênio
- Cálculos biliares
• Esplenomegalia
• Hepatomegalia
HEMOGLOBINOPATIAS
• A hemoglobina é uma molécula globular, formada por quatro cadeias de globinas que constituem dois pares. A forma mais comum e abundante é a Hb A (hemoglobina do adulto - formada por duas cadeias alfa e duas cadeias beta).
• A conformação globular (formada por uma espiral que dobra sobre si mesma) tem duas características importantes:
- Deixa os aminoácidos polares, hidrófilos, na superfície da molécula
- Cria uma cavidade interna de aminoácidos hidrófobos, denominada bolsa do heme, onde fica a molécula de heme com o átomo de ferro no seu centro, protegendo-o contra a oxidação
• A síntese de Hb humanas é controlada por 2 complexos (clusters) de genes localizados no braço curto do cromossomo 16 (cadeias alfa) e 11 (cadeias beta)
• Na fase embrionária, são Hb específicas → Gower e Portland, que aparecem ao longo do primeiro trimestre
• No segundo trimestre, na fase hepatoesplênica da hematopoiese, o constituinte mais importante é a HbF, constituída por 2 cadeias alfa e 2 cadeias gama, que ficam até o final da gestação. Essa é a Hb que o RN tem praticamente 100% e quando começa a respirar (pulmão começa a funcionar e fazer a troca gasosa anteriormente feita pela placenta), ocorre uma transição para a HbA do adulto, finalizando de 6 meses a 1 ano de vida.
• A maior parte dessa Hb do adulto é constituída por 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta.
1. ANEMIA FALCIFORME
• Eritrócitos alongados e em forma de foice → no sangue de indivíduos da raça negra
• Maior incidência de anemia falciforme no mundo é na África
• Brasil: RJ e BA concentra a maior população de pacientes com anemia falciforme (maior foco de imigração negra).
FISIOPATOLOGIA
• O evento fisiopatológico principal da anemia falciforme não é o processo hemolítico em si, mas sim um fenômeno mecânico de oclusão vascular (forma um tampão na microcirculação por impactação de hemácias falcizadas).
Processo vasooclusivo por obstrução mecânica, ativação endotelial, citocinas inflamatórias e ativação de coagulação.
O gene 16 forma a cadeia alfa e o 11 a cadeia beta. 
• Alteração molecular primária: substituição de uma única base no códon 6 do gene da globina beta (11) → uma adenina é substituída por uma timina (GAG → GTG) isto resulta na substituição do aminoácido ácido glutâmico pela valina.
• Essa substituição tem como consequência final a polimerização das moléculas dessa Hb anormal (HbS) quando desoxigenadas, agregando-se e formando um espiral de Hb.
• A partir do momento que a hemácia receba novamente oxigênio, esse polímero pode se solubilizar novamente e a hemácia volta a ter seu formato bicôncavo
• Várias vezes passando por esse processo, a hemácia vai ficando de forma definitiva na forma de foice → Hemácia falcizada - HbS (forma rígida alongada, com baixa deformabilidade).
• Hemácias em forma de foice tem vida muito curta, por ter sua funcionalidade muito ruim (capacidade de troca de íons e líquido muito baixa) → hemólise extravascular (fagocitose das hemácias em forma de foice pelos macrófagos do baço)
• Hemácias que impactam na microcirculação também vão sofrer processo de lise(mecânica e por ativação de complemento) → hemólise intravascular
- Na anemia falciforme, portanto, terá uma hemólise mista = preponderantemente extravascular, mas também hemólise intravascular
•Clínica = icterícia às custas de Bilirrubina indireta, anemia, esplenomegalia, elevação de DHL (morte celular)
CLÍNICA
A anemia falciforme é uma doença que evolui por crises. Pode-se ter longos períodos assintomáticos, que são interrompidospor crises - 4 grandes crises que podem acontecer na anemia falciforme cujos os Fatores desencadeantes são Infecção, desidratação e tensão emocional
1) Crises vaso-oclusivas ou dolorosas ( Oclusão microvascular principalmente na medula óssea = dor óssea intensa (ossos longos, articulações e região lombar)
- Síndrome da mão-pé: dor e edema nas extremidade (6 meses a 2 anos)
2) Crises hemolíticas
- Piora da anemia e da icterícia (desencadeada pelos fatores emocionais, infecciosos) e aumento da reticulose. 
3) Crise de Sequestro esplênico: (choque hipovolêmico)
- Aumento rápido do baço e queda rápida do Hb (6 meses a 2 anos).
4) Crise Aplásticas: 
Normalmente nessas doenças hemolíticas, tem-se uma medula óssea hipercelular → estímulo grande à produção das células, já que estão sendo destruídas no sangue periférica. Primeira consequência dessa hiperfunção da MO é a reticulocitose
- Queda acentuada de Hb com redução de reticulócitos (insuficiência transitória da eritropoese) causa por Parvovírus B19. 
- Autolimitada (passou a infecção, a medula torna-se novamente hiperfuncionante). Nesse período, por vezes pode ser preciso fazer transfusões.
• Esplenomegalia é uma característica clínica de hemólise extravascular. Existe uma Hiperfunção do macrófago esplênico → rede venosa do baço se abre →baço cresce por hiperfunção
• Ao final da primeira infância, as crianças vão fazendo eventos vaso-oclusivos no baço (micro-infartos), a um ponto que o baço começa a cicatrizar e retrair, portanto adolescentes e adultos jovens com anemia falciforme deixam de ter esplenomegalia → ocorre exclusão funcional e anatômica do baço = leva à ASPLENIA FUNCIONAL
• A asplenia funcional leva à imunossupressão (muito suscetíveis à infecção), por exclusão funcional do baço.
• Algumas crianças podem ter crises de sequestro repetidos, precisando de esplenectomia
PRINCIPAIS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E COMPLICAÇÕES DAS DOENÇAS FALCIFORMES
• Como ser uma doença vascular, boa parte das complicações da anemia falciforme são vascular
• Anemia falciforme é a maior causa de AVE em crianças. Crianças com AVE deve pesquisar se não tem componente S na hemoglobina.
• Anemia: TODOS os pacientes são anêmicos, mas vivem bem com a anemia. Em talassemia, a transfusão é compulsório. Aqui, vai transfundir em situações muito específicas. Melhorar a anemia não vai reverter eventuais complicações.
• Icterícia
• Úlceras de perna (por isquemia cutânea)
• Síndrome mão-pé
• Osteomielite
• Necrose asséptica da cabeça do fêmur (vaso-oclusão) - mais comum na HbSC
• Retinopatia proliferativa (mais comum HbSC)
• AVE
• IC
• Infarto pulmonar
• Predispostos a infecções
• Priapismo (ereções persistentes dolorosas não relacionadas ao prazer sexual) = muito mais comum nos meninos com anemia falciforme.
• Cálculos biliares
• Hepatopatia (incomum)
• Hipodesenvolvimento → normalmente pessoas magras, com envergadura maior que estatura
• Sindactilia (encurtamento de dedos do pé ou mão) 
I) Infecções
• Principal causa de mortalidade e morbidade em anemia falciforme
• Pneumonias são o principal tipo de infecção em anemia falciforme por causa da asplenia orgânica ou funcional → papel importante na imunodeficiência, pois o baço é especializado em defender contra germes encapsulado, então são os que ficam mais propensos a levar a infecções
• Germes encapsulados → S pneumoniae, H influenza, N meningitidis, E coli, Enterobacter sp, Klebisiella sp, S aureus, Mycoplasma sp
• Meningite pneumocócica: 70-80% antes dos 2 anos de idade
- Mortalidade alta: 18-38%
- Principal causa de meningite nessas crianças é o Pneumococo
- Sequelas frequentes: retardo mental, surdez, cegueira e paralisias
• Septicemia pneumocócica fulminante
- Causado pelo Pneumococcus e Haemophilus
- Curso rapidamente letal
- Mortalidade: 50%
- Crianças < 2 anos
- Febre, alteração de leucograma, evolução rápida para choque e Coagulação intravascular disseminada. 
• Osteomielite
- Mais comum do que na população em geral
- Salmonella (50-70%)
PROFILAXIA DE SEPTICEMIAS
 Possibilidade de fazer profilaxia a partir dos 3 meses até 5 anos
- Penicilina VO – 125g (2x ao dia) Até os 15kg. 250mg (3x) 15 a 25 kg, 500 mg (2x) maior que 25. 
- Penicilina G benzatina (IM) 21/21d 
300.000 U – até 10Kg / 600.000 U – 10 - 25Kg / 1200.000 U – maior 25Kg
-Síndrome torácica aguda: união de fenômenos vaso-oclusivo e infeccioso, causando dor torácica, febre, dispneia, hiporexia, infiltrado pulmonar e queda do nível de Hb. Tratamento é oxigenoterapia, antibioticoterapia de amplo espectro e transfusão. 
- Gravidez: A anemia falciforme leva a uma frequência aumentada de abortamentos espontâneos, crescimento intra-útero retardado, infecções e toxemia gravídica e Devem ser conduzidas em programas de gestação de alto risco
DIAGNÓSTICO
Muito fácil fazer o diagnóstico de anemia falciforme ao nascimento, na (1) triagem neonatal. Ao nascer, essas crianças tem muita HbF e um pouc ho de HbS, mas nenhuma HbA
• Em geral, a anemia falciforme é uma doença que se manifesta após os 6 meses de idade das mais diversas formas → uma anemia desproporcional, esplenomegalia inesperada, uma síndrome mão-pé
(2) Avaliação de sangue de esfregaço periférico - Hemácias alongadas, em formato de foice - Hemácia em alvo → mostra instabilidade da Hb (aparecem em várias doenças)
- Hemácias com inclusão azurófila → Corpúsculo de Howell-Joly = aparecem em indivíduos que tem exclusão do baço (funcional ou anatômica)
(3) Teste de falcização → em geral não é um diagnóstico definitivo. Colocar o sangue sob uma lamínula, criando ambiente de desoxigenação e fazer leitura com 24h vendo várias hemácias em forma de foice
(4) Eletroforese de Hb (Síndrome falciformes) = teste definitivo. Pesquisa do perfil de Hb.
- SS = HbS predominante, algum resíduo de HbF aumentado e HbA2 normal
- SC = Hb melhor que no SS (8-10), mas incidência maior de retinopatia, necrose asséptica de cabeça de fêmur, priapismo
- S-beta talassemia = pareamento de HbS com talassemia. Predomínio de HbF e HbS, sem HbA
- AS = traço falciforme. Achado de triagem neonatal, absolutamente assintomática. Predomínio de HbA. Não se recomenda a exposição a condições extremas de hipóxia (alpinismo) 
TRATAMENTO
(1) Acompanhamento em serviço multidisciplinar
(2) Profilaxia de infecções (a partir dos 3 meses de idade)
- Penicilina
(3) Imunizações = Pneumococo, H influenza, Hep B, meningococo
(4) Suplementação de ácido fólico (1-5mg/dia)
- Não temos grandes reservas e o processo hemolítico consome muito folato
• Crises dolorosas = hidratação, (5) analgesia, (6) transfusão (transfusão é exceção, não trata crise álgica)
(7) Hidroxiureia = aumento da Hb Fetal → beneficia pacientes com anemia falciforme por ter maior afinidade por oxigênio. Melhora em indivíduos que tiveram crises álgidas de repetição, priapismo recorrente, AVE. Usar a partir de 2 anos, uso contínuo.
• Triagem neonatal (diagnóstico precoce)/aconselhamento genético → principalmente em indivíduos com traço falciforme.
TERAPIA TRANSFUSIONAL
• Não é um procedimento recorrente em anemia falciforme, indicado em situações específicas
Transfusão simples
(1) Crises hemolíticas com repercussão hemodinâmica, Hb < 5 (Lembrando que tem indivíduos com anemia falciforme cuja Hb basal é 5)
(2) Sequestro esplênico ou hepático
(3) Preparação para cirurgia (melhor a anemia e ofertar HbA)
Transfusão de substituição (exsanguíneo transfusão):
- Vantagens = tira um produto que tem Ht em torno de 22% (quantidade pequena de glóbulos vermelhos do paciente) e oferta um produto que tem 70-80% de HT, além de tirar um sangue com 100% HbS e oferta HbA sem potencial de falcização
(4) Crianças em AVE na fase aguda
(5) Sindrome toracica aguda
(6) Priapismo agudo
(7) Cirurgia do SNC
(8) Recorrência de AVE
• Consequência de transfusões repetidas (pacientes politransfundidos):
- Aloimunização: Desenvolvimento de aloanticorpos contra antígenos eritrocitários, que podem impedir transfusões posteriores em situações críticas. Quando ele realmente precisar, às vezes não consegue transfundi-lo
- Sobrecargade ferro (hemocromatose)
2. TALASSAMIA 
• Distribuição geográfica das talassemias → cinturão passando pela Europa, norte da África, parte da Ásia e Oriente Médio. São também conhecidas como Anemia do Mediterrâneo, pela grande prevalência no sul da Itália.
• A presença no Brasil é fruto, principalmente, da migração italiana
• As talassemias constituem um grupo heterogêneo de doenças genéticas, caracterizadas pela redução ou ausência da síntese de um dos tipos de cadeias de globina que formam as hemoglobinas
• Falha nos genes que codificam a formação das cadeias de globina, A HB normal do adulto é constituída por 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta → HbA1 (> 96% da nossa HB). Tem polaridades hidrófilas periféricas que permitem a solubilidade dessa molécula e tem nicho hidrófobo interno onde estará alocado o heme e ferro.
• Existem pessoas que passam toda a vida tendo talassemia sem saber, isso porque na sua forma leve, heterozigótica, é extremamente compatível com vida normal, sem sintomas, sendo muitas vezes um achado laboratorial de anemia microcítica hipocrômica persistente
CLASSIFICAÇÃO
• Talassemia maior → forma grave, sintomática e dependente de transfusão. Sobrevida muito curta dos portadores.
• Talassemia intermediária → mais rara, presença de anemia e esplenomegalia menos intensas e não dependente de transfusão (mantém Hb suficiente)
• Talassemia menor (mais comum) → heterozigótica, assintomática, somente detectada por testes laboratoriais (anemia hipocrômica e microcítica). Absolutamente compatível com vida normal
]
FISIOPATOLOGIA
• Se falta/está diminuído é alfa → alfa talassemia
• Se falta/está diminuído é beta → beta talassemia
• As cadeias alfas são produzidas sob controle de genes localizados no cromossomo 16 (2 genes em cada cromossomo, 4 genes no total). Traz a possibilidade de heterogeneidade maior de doença se o defeito/falha genética acontecer em 1 cromossomo ou nos 4. Ja as cadeias beta são produzidas sob controle de genes localizados no cromossomo 11 (um único par de genes). Doença menos heterogênea, com menos variabilidade em termos de expressão clínica.
DESEQUILÍBRIO NA SÍNTESE DE GLOBINA
Beta-talassemia → ausência (beta 0) ou diminuição (beta+) da síntese de cadeias betas. Vai sobrar cadeias alfa, pois não há pareamento suficiente
• Excesso de cadeias alfa precipitam e formam agregados desde os eritroblatos → lesões da membrana e alterações metabólicas → morte celular intramedular (eritropoese ineficiente + hiperplasia eritroide). Se tem morte celular, ocorre um estímulo crônico para a produção de novos eritroblastos, então a resposta natural da medula óssea é fazer hiperplasia eritroide. Inversão importante na relação M/E
• Além disso, esses agregados de cadeias alfa vão deixar inclusões nos eritrócitos, que são removidos pelo baço → deformação do eritrócito → identificados como velho e fagocitados precocemente da circulação
• Então, vai ter anemia por eritropoiese ineficaz (morte do eritroblasto intramedular) e também pela hemólise extravascular (fagocitose pelos macrófago do baço)
Alfa talassemias -> Pela ausência ou diminuição da síntese de cadeias alfa, vai ter excesso de cadeias betas (forma HbA1) ou gama (forma HbA2)
• Diferentemente das beta talassemias, o excesso de cadeias não alfa (B ou Y) são mais solúveis que alfa e conseguem se parear entre si → formam tetrâmeros B4 (Hemoglobina H) ou Y4 (Hemoglobina Barts) = são hemoglobinas muito instáveis e por isso precipitam nos eritrócitos → alterações de membrana → fagocitose por macrófagos esplênicos.
• A grande diferença entre alfa e beta talassemia é que nas betatalassemias não se forma Hb alguma (exceto pela pequena quantidade de beta que possa estar disponível), enquanto nas alfa-talassemias ocorre a formação de hemoglobinas instáveis.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS BETA-TALASSEMIA → mais prevalentes
• Anemia
• Nos homozigotos é grave (Beta-talassemia maior) e detectado no primeiro ano de vida (Hb < 7). Em geral, a anemia acompanha icterícia e esplenomegalia. Nasce com HbF e quando for fazer a transição (6 meses), não vai conseguir formar HbA normal, por isso já começam a apresentar hemólise grave a partir dos 6 meses, traduzida por anemia, icterícia e esplenomegalia. Transfusão obrigatória, 
• Formas intermediárias (Hb 7-10 g/dl) → vão ter hemólise crônica, mas é mais compensada. Processo hemolítico não é tão intenso como na forma maior, então a medula óssea consegue compensar o processo hemolítico, então tem anemia, icterícia e esplenomegalia de pequeno volume, com uma Hb entre 7 e 10. 
• Talassêmicos menores tem Hb > 10 → assintomático, anemias micro-hipo que por vezes são achados laboratoriais.
Causas (mecanismos de anemia)
• Sobrevida diminuída do eritrócito (hemólise extravascular)
• Menor produção (eritropoese ineficiente)
• Esplenomegalia → fagocitose; hiperesplenismo (vai piorar a anemia posteriormente pelo sequestro esplênico)
• Carência de folatos → pode também piorar a anemia
• Hipodesenvolvimento somático e sexual
• Anemia crônica, alterações metabólicas relacionadas a hiperplasia da medula óssea 
• Excesso de ferro (tem muitas alterações endócrinas por sobrecarga de ferro)
• Hiperplasia de medula óssea (eritroide) → alterações ósseas, principalmente dentárias, faciais e articulares
• Um dos grandes objetivos de manejo da talassemia é minimizar as alterações ósseas e metabólicas relacionadas a hiperplasia da medula óssea → melhor Hb ajuda
CLÍNICA
• Esplenomegalia e hiperesplenismo → esplenomegalia progressiva que vai evoluir para hiperesplenismo. Baço torna-se um inimigo por sequestrar as células que o paciente tem e as que ele recebe por transfusão. Acontece pra vida inteira até que se tire.
• Sobrecarga de ferro (hemocromatose) → problema temido nas talassemias. Depósitos em excesso no fígado, pâncreas (DM grave), hipófise (alterações endócrinas severas, como hipogonadismo), Alterações cardíacas → IC restritiva por depósito de ferro no miocárdio, Alterações hepáticas, Volumosas esplenomegalias dificulta a alimentação por comprimir o estômago, com crianças tendendo a desnutrição importante
• Fáscies talassêmico → As alterações ósseas são típicas da talassemia (deve-se à hiperplasia eritroide da medula óssea). Expansão da região frontal, desabamento da base do nariz, expansão dos maxilares levando a dentes separados, crânio alongado (torrecefalia)
DIAGNÓSTICO
Pensar em talassemia: criança no primeiro ano de vida com anemia grave, esplenomegalia, icterícia, anemia micro-hipo
• Alterações do hemograma
• INTENSA Microcitose
• Poiquilocitose → hemácias fragmentadas pelo processo hemolítico, pela remodelação pelo macrófago esplênico
• Hemácias em alvo → concentra HB
• Inclusões citoplasmáticas
• Eritroblastos circulantes e reticulócitos 
• Muitas vezes essas crianças chegam em quadros graves de anemia e precisam de transfusão imediata, dificultando inicialmente o diagnóstico
• Homozigoto = pais em heterozigose (HbA2 elevada e às vezes uma HbF igualmente elevada). Muitas vezes o diagnóstico é feito através do estudo dos pais → se os pais são heterozigotos e o filho tem quadro típico, ele tem betatalassemia maior.
Diagnóstico no paciente com Beta-talassemia maior
• Elevação Hb fetal (20-100%) → muita HbF. Se ele não tiver nada de cadeia beta, ele vai ter 100% de HbF, se ele tiver um pouco (mais comum), vai ter um percentual menor de HbF
• Heterozigoto (beta talassêmicos menores)
• Hb = 10,5-13g/dl
• HbA2 elevada = 3,5-6%
• HbF normal ou ligeiramente elevada
TRATAMENTO
• A hiperplasia eritroide (maior problema) frear o processo de hiperplasia eritroide para minimizar alterações ósseas e metabólicas → melhorar HB para diminuir essa resposta intensa da medula óssea. O maior estímulo para hiperplasia eritroide é hipóxia.
(1) Tranfusões: manter Hb = 10-12 g/dl
- Transfusão compulsória de 21-28 dias , todavia por consequência natural desse processo terapêutico = sobrecarga de ferro (deve ser prevenida na medida do possível ou tratada precocemente)
(2) Terapia quelante de ferro (Desferrioxamina SC ou Deferasirox* VO) →ferro não tem excreção fisiológica (apenas na renovação epitelial). Drogas que ligam ao ferro circulante e eliminam ele na urina
(3) Suplementação de folato → demanda por folato nas medulas hiperativas é muito grande
(4) Esplenectomia (aqueles com hiperesplenismo importante) → quase uma rotina após os 7 anos de idade. Antes disso, existe muito risco (sepse fulminante). Reserva-se para pacientes com hiperesplenismo importante. Precisam ser (5) vacinados para germes encapsulados.
(6) Apoio psicológico
(7) Transplante de medula óssea → único tratamento curativo para Beta- talassemia maior.
ALFA-TALASSEMIA – MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Possibilidade de 2 pares de genes, podendo haver defeitos em 4 genes
- Portador silencioso = 3 genes ativos
- Traço alfa talassêmico = 2 genes ativos. Vai ter alguma anemia hipocrômica microcítica
- Enfermidade da Hb H = 1 gene alfa, tetrâmeros (B4) ou Hemoglobina Barts (tetrâmetros Y4) -> Hidrópsia fetal por Hb Barts -> ANEMIA GRAVE E INCOPATIVEL COM A VIDA
- Homozigoto de alfa talassemia → nenhuma produção de cadeia alfa. Não vai ter HbA normal, não vai ter HbF -> Forma muito grave -> Anemia intra-útero com volumosos edemas (ascite, derrame pleural, derrame pericárdico) e hepatoesplenomegalia -> Morte fetal intra-útero ou logo pós natal é frequente
DOENÇA POR HBH
• Talassemias maior ou intermediária (a depender da quantidade de Hb H): anemia hemolítica crônica, com esplenomegalia e alterações ósseas
• Anemia hipocromia e poiquilocitose
• Predomínio de HbA com HbH variando de 5-30%. Na dependência dessa quantidade de HbH vai ser a manifestação clínica e o grau de anemia
Traço alfa talassêmico
• Clinicamente assintomáticos
• Microcitose e hipocromia, por vezes sem anemia
• No período neonatal pode ter alguma Hb Barts = 5-10%
• Na vida adulta → hipocromia, ferro sérico normal e relação alfa/beta = 0,7
• Muito mais um achado laboratorial de microcitose e hipocromia do que propriamente de um indivíduo doente, podendo até nem ter anemia S-beta talassemia
• Parear HbS com indivíduo com beta-talassemia menor
• Indivíduo com traço falciforme + indivíduo beta talassemia menor = doença grave que junta os 2 defeitos
• Traz características de talassemia e características de doença falciforme, mais preponderantemente características de anemia falciforme → esplenomegalia, cálculos biliares, déficit de crescimento
MEMBRANOPATIAS
1- ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
Etiopatologia:
Diminuição de todos os componentes lipídicos da membrana e consequente, diminuição da superfície da membrana celular (principalmente espectrina):
- Diminuição da deformidade;
- Predisposição ao aprisionamento esplênico.
CLÍNICA
Síndrome anêmica compensada
- Icterícia 
- Esplenomegalia
COMPLICAÇÕES
Colelitíase 
Crise hemolítica (infecções)
Crise aplástica (Parvovírus B19)
Crise megaloblástica
Sobrecarga de ferro.
CLASSIFICAÇÃO
DIAGNÓSTICO
· Aspecto morfológico do eritrócito 
· A concentração de hemoglobina corpuscular média (MCHC), a qual é rotineiramente elevada, é o que reflete a perda da membrana e a desidratação de células vermelhas. Uma amplitude da distribuição dos eritrócitos elevada (RDW) também favorece o diagnóstico de EH e elevações do CHCM (> 36) combinadas ao aumento do RDW (> 14%) tem uma sensibilidade de 63
· Diminuição do nível de haptoglobina com aumento da contagem de reticulócitos, diminuição da contagem de hemácias, da hemoglobina e do hematócrito indicam anemia hemolítica.
· Curva de fragilidade osmóstica (menos sensível a soluções hipertônica) 
· Perfil de espectrina
TRATAMENTO
Medidas suporte (transfusão)
Suplementação de folato 1-5mg/dia
Imunização (Hepatite B, HIB e pneumococo)
Esplenectomia.
2- ELIPTOSE HEREDITÁRIA
Hemáceas elípticas e anemia hemolítica de gravidade variável;
 Pode ser um achado laboratorial;
Casos de anemia, icterícia, esplenomegalia reticulocitose e redução de haptoglobina;
ETIOPATOLOGIA
Alteração da espectrina, proteína 4.1 e glicoforina C.
DIAGNÓSTICO
Análise da morfologia e eritrócito
ANEMIAS HEMOLÍTICAS IMUNES
• O indivíduo é absolutamente normal, sem problema de base
• Mais frequentes em mulheres de idade jovem
• Anemia de evolução rápida que cursa com palidez, icterícia e esplenomegalia, e os reflexos de uma anemia de instalação rápida (repercussões hemodinâmicas) → semelhante às anemias hereditárias, exceto pelo fato que a esplenomegalia já existe previamente
• Mediadas por anticorpos, que podem ser de classe IgG (imensa maioria) ou IgM
CLASSIFICAÇÃ0
I. IgG (60-70%) → auto-anticorpos a quente = ação efetiva máxima a 36 ºC
- Mais comuns!!!!
• Primária ou idiopática
• Secundária: linfomas, leucemia crônica, lúpus eritematoso sistêmico
II. IgM → auto-anticorpos a frio (crioaglutininas) = representam a minoria dos casos, atuam mais a baixas temperaturas. Processo hemolítico mais frequente nas estações de baixas temperaturas, e acontece principalmente nas Extremidades (mãos, pés, ponta denariz), onde a gente atinge temperaturas mais críticas nas estações frias.
Ativadores de complemento, levam a lise de hemácia, indutores de hemólise intravascular
- Primária ou idiopática
- Secundária → linfomas, Pneumonia atípica por Mycoplasma, mononucleose (indução de aglutinina a frio pelo Epstein-Barr vírus)
III. Hemoglobinúria paroxísita a frio (IgG) → 1% dos casos
- Primeira ou idiopática
- Secundária → sífilis e infecções virais
IV. Mista (causada por auto-anticorpos quentes e frios) → muito excepcional
- Primeira ou idiopática
- Secundária a linfomas e lúpus
Quando falo de anticorpos a quente (IgG), esses anticorpos se ligam na superfície da hemácia e funcionam como opsonina, induzindo fagocitose esplênica → hemólise extravascular (anemia de evolução rápida, icterícia, esplenomegalia)
Já os anticorpos frios (classe IgM) são ativadores de complemento, levando a lise da hemácia, sendo indutores de hemólise intravascular
V. Anemia hemolítica imune induzida por droga
- Adsorção da droga (penicilina, cefalosporina)
- Formação de imunocomplexos (quinina, cefalosporina)
- Adsorção não imunológica de proteínas (cefalotina)
- Indução de auto-imunidade (metildopa*, procainamida) = mais comum. Metildopa faz processo de hemólise extravascular clássico de anemias hemolítica por anticorpos quentes (IgG)
VI. Anemia hemolítica aloimune
• Doença hemolítica perinatal → mediada por um anticorpo produzido pela mãe e não reconhecido pelo feto.
ou
• Reação transfusional hemolítica → em geral acontece nas transfusões incompatíveis (erro de classificação). Exposição a um aloantígeno que induz a um aloanticorpo
FISIOPATOLOGIA
I. IgG (a quente)
• Hemácia com antígeno eritrocitário I na superfície, ao qual se liga um auto- anticorpo (IgG) = forma um complexo antígeno-anticorpo identificado pelo macrófago do baço
• No baço, esse conjunto funcionará como opsonina, sendo fagocitado pelo macrófago esplênico e levando a hemólise extravascular
• Soro de Coombs (anti-IgG) = permite a visualização do anticorpo IgG a partir da aglutinação. No teste de laboratório, vai enxergar a aglutinação induzido pelo anti-IgG, possibilitando detectar a presença do auto-anticorpo IgG
• É chamado de teste de Coombs direto porque pesquisa o anticorpo diretamente ligado na hemácia
II. Crioaglutinina (auto-anticorpo IgM)
• Hemácia com antígeno de superfície (antígeno eritrocitário I) ligado a auto- anticorpo IgM (crioaglutinina) → ocorre a fixação de complemento → hemólise intravascular (tem características distintas da hemólise extravascular, não levando a icterícia ou esplenomegalia, e sim à hemoglobinúria)
• Como esse auto-anticorpo age em temperaturas mais baixas (28ºC), então quando submetido a temperatura corporal (36-37oC), ocorre o desligamento do anticorpo e não ocorre hemólise. A hemólise no anticorpo a frio é reversível em alguns aspectos
• Por isso o processo hemolítico acontece principalmente nas extremidades, onde a temperatura é mais baixa
• Quando a hemácia migra para a região central, onde a temperatura é mais quente, portanto, ocorre a reversão da ligação do anticorpo e o processo hemolítico não acontece• No teste de Coombs INDIRETO, pesquisa os anticorpos em suspensão no plasma usando o soro de Coombs e hemácias padronizadas em laboratório com antígenos comuns à maior parte da população
• Adiciona as hemácias à esse plasma, aquecer a 37oC se o anticorpo é quente ou incubar a 4o se o anticorpo é frio e depois usar o soro de Coombs (globulina anti- IgG ou IgM), observando a mesma aglutinação
QUADRO CLÍNICO
• Anemia aguda = ou sangra ou hemolisa, não tem outro mecanismo
• Quadro clínico é uma anemia de evolução rápida, acompanhada de: 
1) Palidez, icterícia e esplenomegalia → hemólise extravascular (anticorpo IgG)
2) Hemoglobinúria, sem icterícia, sem esplenomegalia → hemólise intravascular (anticorpo IgM)
- Teste de Coombs incubando amostra a 37ºC se suspeitar de anemia por anticorpo IgG (quadro clínico de palidez, icterícia, esplenomegalia/uso de metildopa)
- Se suspeita de anticorpo frio (crioaglutinina), solicita Teste de Coombs incubado a 4ºC
Pode ter sinais e sintomas de doença de base
• Linfonodomegalia
• Esplenomegalia mais importante do que seria esperado → paciente com baço grande cheio de linfonodos, é provável que ele tenha uma doença linfoproliferativa como causa
• Anemia hemolítica numa mulher, jovem, que tem artrite, lesão em asa de borboleta no rosto, nefrose → provavelmente é uma anemia hemolítica como manifestação clínica de um Lupus
DIAGNÓSTICO
• Hemograma
• Reticulócitos = resposta fisiológica da medula óssea normal produz mais células (jovens) diante de uma anemia aguda, com produção de reticulócitos = reticulocitose (anemia macrocítica). Dependendo da intensidade do processo hemolítico, pode ter até eritroblastos.
• Hiperbilirrubinemia indireta por Icterícia
• DHL = elevada. Produto de lise celular, ajuda a fechar critérios para hemólise
• Teste de Coombs (direto e indireto) = idealmente se faz o direto. Ajuda a identificar o auto-anticorpo.
• Haptoglobina = pode estar diminuída. Ajuda mais na hemólise intravascular porque ela se liga na molécula de IgM
• Crioaglutininas = teste de Coombs direto incubado a 4oC
• Investigação etiológica → doenças infecciosas crônicas podem levar a anemias hemolíticas
• Sorologia para hepatite B, hepatite C, HIV
• Pesquisa por uma autoimunidade maior, principalmente LES
• A investigação de doenças linfoproliferativas é importante se fazer nos idosos (leucemias crônicas, linfomas)
TRATAMENTO
(1) Imunossupressão na 1º linha
- Corticoterapia (prednisona) em dose plena
- Pulsoterapia (casos graves)
- Outros imunossupressores → azatioprina, ciclofosfamida
• Pacientes em fase aguda grave (processo hemolítico muito grave, com níveis de Hb críticos) → pode usar (2) imunoglobulina hiperimune = pool de IgG que consegue competir com o sítio de ligação do anticorpo e diminuir o processo hemolítico. Resposta transitória (2-3 semanas).
(3) Esplenectomia
- Pacientes muito refratários que não respondem aos corticoides, que mantém processo hemolítico grave, por vezes, em anemia hemolítica a quente, uma possibilidade terapêutica é a esplenectomia
- Deve-se fazer previamente vacinação contra germes encapsulados (Pneumococo, Haemophilus influenza B, Meningococo)
(4) Rituximabe
- Anticorpo monoclonal (anti-CD20)
- Pacientes muito refratários podem responder bem às infusões de rituximabe
• Não se faz transfusão em anemia hemolítica autoimune!!!!! = pacientes desenvolvem anticorpos a antígenos comuns, então raramente se consegue achar bolsas compatíveis, então há risco alto de piora do processo hemolítico fazendo uma transfusão com prova cruzada incompatível.
DOENÇA PROLIFERATIVAS AGUDAS
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA
• Doenças oncohematológicas = Neoplasias líquidas → doenças sistêmicas
• Por estarmos tratando de doença líquida, NÃO SE APLICA O CONCEITO DE METÁSTASE EM DOENÇA PROLIFERATIVA HEMATOPOIÉTICA (como nas neoplasias epiteliais)
• Não usa tanto o termo câncer e sim doença proliferativa
• Doenças proliferativas crônicas = diz respeito à natureza da célula, com presença células mais maduras → ÍNDICE PROLIFERATIVO MENOR
• Doenças proliferativas agudas = células mais imaturas → ÍNDICE PROLIFERATIVO MAIOR (5% DE BLASTOS NO SANGUE PERÍFERICO É LEUCEMIA, 20% NA MEDULA)
• Toda doença neoplásica tem um diagnóstico (cito ou histopatológico), a partir do qual se faz o estadiamento = avalia a extensão da doença
• Nas doenças agudas NÃO se faz estadiamento, porque possuem índice proliferativo alto. Nas crônicas se faz estadiamento.
DEFINIÇÃO
• Traduzem o desequilíbrio entre proliferação e diferenciação consequente a falha No mecanismo genético regulador do ciclo celular
• Já que são doenças da célula mais imatura, essa célula tem dificuldade de diferenciar para virar uma célula madura, e se prolifera num índice mitótico muito alto
ETIOPATOGENIA
• Genes encarregados da síntese dos vários fatores de crescimento e seus receptores celulares (proto-oncogêneses) podem sofrer mutações que resultam em leucemia → células proliferantes independentes desses fatores que permanecem “cristalizadas" numa determinada fase de maturação. Célula deixa de se diferenciar e prolifera a si mesma, de maneira desordenada e muito intensa.
AGENTES LEUCEMOGÊNICOS
• Alguns retrovírus (que contém a enzima transcriptase reversa) = HTLV I → envolvido na gênese da Leucemia Linfoma de Células T do adulto
• Radiações ionizantes → grande indutor
• Agentes químicos: benzeno
• Quimioterápicos:
- Agentes alquilantes = ciclofosfamida
- Inibidores da toposiomerase II = antraciclinas. Drogas utilizadas inclusive no tratamento de doenças oncohematológicas.
• Doenças genéticas constitucionais = Síndrome de Down, Anemia de Fanconi -→ incidência aumentada de LMA.
✓ Não existe no organismo um tecido que seja tão proliferativo quanto a MO. Para repor neutrófilos que tem uma vida média de horas, esse tecido é muito ativo.
✓ Qualquer condição que possa interferir no ciclo celular desse tecido pode levar a mutações genéticas e induzir a leucemias agudas
✓ Leucemias agudas é considerada mieloide (LMA) e linfoblástica aguda (tecido linfoide)
De uma classificação maior, as leucemias são classificadas em mieloides e linfoides.
Leucemia mieloide aguda é toda a linhagem do tecido granulocítico e Leucemia linfoide aguda é do tecido linfoide
INCIDÊNCIA
 Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• Neoplasia de maior incidência nas CRIANÇAS
• 75-80% dos casos (até 15 anos)
• Pico de incidência = 2 a 4 anos
• Mais frequente em indivíduos brancos do sexo masculino
• 80% são LLA de linhagem B, que possuem melhor prognóstico (as doenças de linhagem T são mais difíceis, respostas terapêuticas mais erráticas, prognóstico não tão bom)
• Potencialmente curável com quimioterapia
• Os indices de cura alto são com as doenças de linhagem B
• 20% das leucemias do adulto
LMA (Leucemia Mieloide Aguda)
• 15-20% dos casos até 15 anos
• 80% dos casos em ADULTO (maioria)
• Os índices de cura com QT já são menores em relação ao LLA da criança
CLASSIFICAÇÃO
• Bloqueio de diferenciação → célula prolifera sem diferenciar
• Existem vários pontos em que isso pode acontecer
• Por isso existem várias LMAs e várias LLAs, cada uma com seu prognóstico e tratamento ideal
ficaram mais confiáveis 
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA
• LMA = doença clonal do tecido hematopoético caracterizada pela proliferação anormal de células progenitoras da linhagem mieloide, ocasionando produção insuficiente de células sanguíneas maduras normais
• Caracteriza-se por infiltração medular por células anormais imaturas e graus variados de citopenias (por ter uma MO insuficiente)
• Célula tronco (célula mais indiferenciada da MO), com seus marcadores DR e CD34, de onde sai a célula progenitora linfoide e a célula progenitora mieloide
• Leucemia na linhagem eritróide → eritroleucemia. Vai ter os marcadores específicos
• Pode ter uma neoplasia na célula M1 (mieloblástico), pode ter alguma diferenciação (M2), pode ter característica de promielócitos, que são grânulos grosseiros no citoplasma, já perdendo o marcador DR (M3 = leucemia promielocítica)
• M3 (leucemia promielocítica) =subtipo de LMA muito específico que tem tratamento quase exclusivo. As demais leucemias são tratadas com basicamente os mesmos protocolos
 
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Doença que infiltra MO e ocupa a MO e não diferencia, começa a ter sinais de insuficiência da MO, o que espera de manifestação clínica num paciente com Leucemia aguda?
• Sinais de insuficiência da MO = anemia de evolução; infecção por neutropenia progressiva (leucocitose as custa de blastos miolóides ou leucopenia), manifestações hemorrágicas devido a plaquetopenia (déficit primário ou seja sagramento mucocutaneo como epistaxe, gengivorragia, metrorragia, hemorragia digestiva, hematúria, petéquias, equimoses), febre*
- Febre = grande manifestação de infecção. Não se espera muita localização de infecção, porque o neutrófilo é a célula que localiza a infecção, ausente nesses casos.
- Criança com anemia que não se justifica + Dor óssea = muito cuidado e rigor ao avaliar (Dor óssea é uma expressão de LLA na criança).
-10% cursa com hepato/esplenomegalia
• Sintomas neurológicos = neuroleucemias 
- Manifestações extramedulares, infiltração de nervos; infiltração meníngea (meningite leucêmica), Cefaleia, vômitos, HIC, paralisia facial
• Infiltração tumoral de tecidos: Cloroma = tumor localizado (concentração de células tumorais em determinados órgãos) (M2)
• Hiperplasia gengival (M4/M5) = característica da linhagem monolítica (M5)
• Poliartrite ou algia migratória
• Adenomegalias, hepatoesplenomegalia, dores ósseas (manifestações tumorais) → mais comuns em LLA (linhagem linfoide)
• Síndrome down (M7)
• Hipertrofia testicular (nos meninos com LLA)
• Massas mediastinais (LLA-T) = Síndrome de cava superior
• Leucostasia: aumento de leucócitos nas leucemias agudas, seja pelo tamanho das células, seja pela imaturidade das células (normalmente são maiores), promovem alteração de fluxo na microcirculação semelhante a um fenômeno de hiperviscosidade e isso pode levara a sintomas neurológicos, hemorragia retiniana, rebaixamento de nível de consciência, hemorragia pulmonar, alterações respiratórias.
- Só acontece na contagem de blastos acima de 50.000.
- Esse fenômeno não acontece na leucemia crônica, pode-se haver hiperleucocitose (> 100 mil) sem grandes repercussões clínicas
Como se espera um hemograma desse indivíduo? 
• Trombocitopenia grave → plaqueta abaixo de 20.000
- Pode ter pancitopenia: vai ter anemia, trombocitopenia, leucopenia
• Anemia normo-normo ( O que produz é produzido normal, não produz mais por estar infiltrado)
- Anemia megaloblástica faz pancitopenia, diferenciando pela macrocitose
- Anemia aplástica faz exatamente o mesmo quadro: pancito com anemia normo-normo
• Pode ter leucopenia, leucocitose ou leucócitos em número normal = presença de blastos
- Habitualmente vem é neutropenia, que pode vir com qualquer um deles (leucopenia, leucocitose ou leucócitos normais)
- Blasto → célula leucêmica imatura circulante. Sua presença no sangue periférico pode fazer pensar em leucemia aguda. A ausência de blastos no sangue periférico não exclui o diagnóstico, os blastos devem estar necessariamente apenas na Medula Óssea
- O diagnóstico sempre será feita na Medula Óssea. Pode fazer o diagnóstico no sangue
• Aspirado de Medula óssea (padrão ouro)
- Citologia (morfologia)
- Citoquímico
- Imunofenotipagem = principais critérios. Levam em consideração os marcadores de superfície → Exame é chamado Citometria de fluxo = identifica os marcadores de superfície das células e fala a origem da célula (linfoide, granulocítica, monocítica, megacariocítica), permitindo caracterizar a doença
• Biópsia de MO (eventual, incomum) = quando a aspiração não é conclusiva ou o material é suficiente (material pode vir insuficiente em pacientes com fibrose na MO ou medulas muito infiltradas que não permitem aspiração)
• Outros:
- Estudos bioquímicos
- Perfil de coagulação
- Citologia do LCR (mandatório nas linhagens linfoides) = tem que saber se o LCR tem comprometimento ou não, porque pode já abrir o quadro com neuroleucemia
- Estudo radiológicos do tórax
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Artrite Reumatóide Juvenil = doença inflamatória sistêmica que pode fazer hepatoespleno, linfonodomegalia, rash cutâneo, exantema
• PTI (Púrpura trombocitopênica imune)
• Mononucleose infecciosa = infecção viral pelo Epstein-barr, que bloqueia a função da Mo e induz quadro semelhante a leucemia aguda. Mas vão ter mononucleoses atípicos circulantes, que são células reativas, não são blastos.
• Anemia aplástica → cloroma, hiperplasia de gengiva, adenomegalia, hepatoesplenomegalia = são manifestações tumorais, não estão presentes na anemia aplástica
Leucemias agudas = urgências médicas
• Pacientes muito suscetíveis
• Normalmente fazem sepse por bactérias do próprio organismo: Pseudomonas (axila), Staphylo (pele)
• Perda da barreira inicial de defesa contra a agressão desses agentes devido a neutropenia (maior fator de risco)
• Necessitam de suporte hemoterápico adequado, principalmente plaquetas (risco de hemorragias do SNC em pacientes criticamente trombocitopênico)
TRATAMENTO
(1) Medida de suporte geral (para tratamento quimioterápico) = hospitalares (não se trata leucemia aguda ambulatorialmente)
(2) Hidratação
(3) Profilaxia de síndrome de lise tumoral = manejados antes do inicio de QT para prevenção. Está diante de doença com ciclo celular acelerado que se reproduz muito intensamente, podendo liberar na circulação substâncias resíduos de lise celular (quando inicia a quimio), como o ácido úrico (produto de morte celular), que pode levar à precipitação renal que leva a IRA.
- A IRA pode induzir a elevação de K e diminuição de Ca (hipocalcemia), levando a arritmias cardíacas (hipercalemia), IC, EAP (oligoanúria).
- Pacientes devem ser previamente preparados para receber QT para que essas alterações não aconteçam
- O ácido úrico pode precipitar no glomérulo e levar a uma acidose
Além disso a morte celular produz:
- Lactato = acidose metabólica
- Substância vasoativas → vasoconstrição
- Potássio → Hipercalema → Parada cardíaca (por arritmias)
- Falência renal = oligúria/anúria → sobrecarga de volume → congestão pulmonar (edema pulmonar, arritmias cardíacas)
(3) PROFILAXIA = Uso de quelantes de ácido úrico (alopurionol) e Hiperhidratação. Aalopurinol se liga ao ácido úrico e facilita seu
eliminação pelos túbulos renais.
(3) Fatores estimuladores de colônias = fase de recuperação pós QT. Minimizar o tempo de aplasia e permitir trazer maior segurança, minimizando riscos desses pacientes.
(4) Profilaxia contra pneumocistose usando a sulfa profilática
TRATAMENTO ESPECÍFICO
Objetivo do tratamento da Leucemia aguda?
• Medula óssea muito substituída por células leucêmicas, por blastos, com resíduos de células normais
• Objetivo então é induzir aplasia de MO. Tanto vai eliminar as células plásticas, quanto o resíduo de células normais
• O que espero é que isso sobreviva a célula normal e repovoe a MO
• Antes que se tenha a remissão, tem-se fundamentalmente a destruição, inclusive de células normais
• O suporte hemoterápico é importante com plaquetas e hemácias torna-se, portanto, muito importante
LMA
1- Quimioterapia
• Agentes combinados - Citarabina/Daunomicina = terapia de indução de remissão, consolidação e manutenção
- Remissão = sem evidência citológica de leucemia. Quando após a primeira fase se consegue atingir a remissão, passa para a consolidação.
Se não atingir remissão no primeiro tratamento, deve-se fazer terapia de reinação de remissão
- Consolidação = o primeiro resultado que teve e que foi bom
- Manutenção = não é regular em LMA, depende-se do tipo. É mais regular em LLA
• O termo cura só se usa em tempo prolongada
LMA M3 (Promielocítica) - Papel do ATRA (Ácido transretinóico na indução de remissão (induz maturação da célula leucemia)
• Bastos são pró-mielócitos leucêmicos, tendo algum grau de diferenciação
• Grande quantidade de grânulos = grânulos dos pró-mielócitos induzem fibrinólise. Muito risco de morte por hemorragias graves, principalmenteno SNC, mesmo com uma contagem de plaquetas não tão críticas
• Descobriu-se que o ATRA consegue induzir a maturação do pró-mielócito leucêmico = o prognóstico dessa leucemia, desse subtipo de LMA, que era muito crítico por conta da hemorragia, foi transformado, sendo hoje um dos maiores índices de cura com QT desde que se prepare o paciente com ATRA antes da QT
• Hoje é uma das doenças de LMA com maior índice de cura com o tratamento
• Profilaxia de doença hemorrágica grave induzida por fibrinólise
• Prolongada,
• Fase mais intensiva de tratamento são os primeiros 6 meses
• Desenhado em ciclos de QT que vai modificando a exposição a drogas
• Esquema com várias drogas na forma de ciclos (blocos) = incluindo Dexametasona, Vincristina, L-asparaginase, MTX
• 1 ano a 1,5 ano de manutenção
Santuários (identificar órgãos ou tecidos que tenham barreira a QT) -> Testículos/SNC = particularmente no SNC, nos pacientes que não tenham comprometimento, deve ser feita a profilaxia. Quando existe já a doença, deve ser tratado separadamente (QT intratecal)
• Profilaxia e tratamento da neuroleucemia = pode ser representada por meningite leucemia ou infiltração de pares cranianos por leucemia
• Quimioterapia intratecal = punção lombar, QT dentro da raqui. Quando é profilático, usa uma droga só (MTX). Para tratamento, usa 3 drogas = MTX, ARA-C, dexametasona
2- Transplante de medula óssea na LMA = Fatores prognósticos
• LMA M3 em remissão completa
• Em primeira remissão, não se indica transplante a não ser que tenha fatores de mau prognóstico, principalmente mutações genéticas muito complexas, que mostra a instabilidade gênica (leucemia de megacariócito tem que ser consolidado com transplante de MO)
• Se ocorre recidiva, o transplante tem que ser sempre pensado
LLA = FATORES PROGNÓSTICO FAVORÁVEIS (> 85% DE REMISSÃO COMPLETA)
• Idade = 2-10 anos
• Menor contagem leucocitária
• Hiperploidia
• Sexo feminino
• LLA = L1 em crianças
• Recidivas
• Adultos
Duas condições especiais
• Leucemias congênitas = aparece no 1o ano de vida habitualmente LMA. Iniciadas intraútero.
• Leucemia bifenotípica = guarda aspectos marcadores fenotípicos da LMA e de LLA. Extremamente raras, mas existem. Define Dx por imunotipagem, que define perfil fenotípico com ambas as linhagens. Serão tratadas com o perfil de doença de maior gravidade (LMA)