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ALICE IRIS MED TXV 1 Esôfago de Berrett (EB) consiste na substituição do epitélio estratificado escamoso (ou pavimentoso) normal do terço distal do esôfago por epitélio colunar metaplásico do tipo intestinal. A lesão, que é mais comum em homens e acima dos 50 anos, em geral associa-se a esofagite de refluxo de longa duração, podendo ser encontrada em até 20% desses pacientes. A principal hipótese patogenética baseia-se em alterações na diferenciação de células- tronco da camada basal do epitélio escamoso do esôfago distal, que originam glândulas intestinais metaplásicas. Envolvimento do epitélio da cárdia e da junção esofagogástrica na gênese do processo tem sido também considerado. Na base de tudo isso, acredita-se que o refluxo gastroesofágico seja o gatilho responsável pelo aparecimento e desenvolvimento das lesões que ocorrem no esôfago e que favorecem o aparecimento da metaplasia colunar. Reforçando essa tese, estudos epidemiológicos mostram que os pacientes com início mais precoce dos sintomas de esofagite de refluxo desenvolvem esôfago de Barret mais frequentemente. A importância maior do EB reside nas suas complicações: Úlcera péptica: muitas vezes profunda e cuja evolução pode ser semelhante à da úlcera péptica gástrica, com fibrose da parede e estenose da luz do órgão. Refluxo de secreção duodenal (inclusive bile e secreção pancreática) parece ter papel relevante na ulceração e na estenose; Risco de malignização: É de consenso que o esôfago de Barrett apresenta com frequência displasia do epitélio colunar metaplásico, lesão precursora do adenocarcinoma do esôfago. As lesões displásicas nem sempre são sintomáticas e, quando descobertas, já podem estar associadas ao adenocarcinoma infiltrante da submucosa. Histologicamente, o achado característico são áreas de metaplasia intestinal em substituição ao epitélio escamoso. Como as glândulas metaplásicas nem sempre são bem diferenciadas ou são escassas nas pequenas amostras de biópsias endoscópicas, muitos patologistas consideram importante o achado de células caliciformes para confirmação do diagnóstico histopatológico. O epitélio metaplásico, de aspecto viloso, é representado por metaplasia intestinal incompleta, cujo fenótipo é misto (intestinal e gástrico), são encontradas: 1. Células caliciformes positivas para MUC2 (marcador de mucina intestinal) 2. Células mucossecretoras positivas para MUSC5AC (marcador de mucina gástrica) 3. Células que secretam mucina ácida, geralmente sulfatada 4. Epitélio de vilosidades, com borda em escova, raramente é observado A lesão pode ser constituída somente por metaplasia intestinal ou conter glândulas mucossecretoras de padrão gástrico. O epitélio metaplásico pode apresentar displasia de baixo ou alto grau, de acordo com a intensidade das atipias celulares e arquiteturais, como proliferação desordenada, pseudoestratificação do epitélio, justaposição de glândulas, hipercromasia nuclear, perda de células caliciformes e nucléolos. Esôfago de barrett longo. Aspecto endoscópico da região distal do esôfago mostrando extensa área de cor salmão, típica de epitélio colunar que se projeta por mais de 3 cm proximalmente à junção esofagogástrica, em substituição ao epitélio escamoso normal . ALICE IRIS MED TXV 2 Esôfago de Barrett; mucosa escamosa do esôfago substituída em parte por epitélio metaplásico intestinal, contendo numerosas células caliciformes; na base da lesão há glândulas mucossecretoras de padrão gástrico e epitélio escamoso, à direita na figura Características da metaplasia intestinal: células caliciformes coradas em azul (azul de alciano) e célula mucossecretoras de padrão gástrico (mucinas neutras) coradas de cor magenta Pacientes com EB apresentariam três tipos de epitélio colunar revestindo o esôfago distal: 1. Tipo juncional (com células colunares e glândulas mucosas) 2. Tipo fúndico gástrico (com células parietais e principais) 3. Tipo especializado ou metaplasia intestinal (com células caliciformes) O processo que ocorre a partir de situações de refluxo gastresofágico patológico, gera um aumento na acidez local e lesa o epitélio. No caso de o período de exposição ao refluxo ser estendido, pode ocorrer uma expansão proximal desse epitélio cárdico, aumentando o risco de transformação em epitélio do tipo intestinal, o qual apresenta células caliciformes, assinalando o EB. A metaplasia intestinal aumenta a resistência do epitélio e está associada à diminuição da inflamação. No entanto, consiste no tipo de epitélio esofágico com maior associação ao desenvolvimento de câncer. Esôfago de barrett com displasia. Túbulos glandulares cm alterações arquiteturais e atipias citológicas. ALICE IRIS MED TXV 3 Pavimentoso = escamoso Colunar = prismático Disfagia: dificuldade em deglutir Disfagia apenas para alimentos sólidos normalmente indica um problema estrutura, enquanto disfagia tanto para líquidos como sólidos indica problemas de motilidade Epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado + Lâmina própria (tecido conjuntivo, com vasos sanguíneos) + muscular da mucosa = mucosa do esôfago É possível ver glândulas na submucosa (túnica; tecido conjuntivo denso) Camada muscular: Músculo liso na camada circular mais interna e longitudinal na camada mais externa, por último, túnica adventícia Terço médio do esôfago: mistura de músculo liso e músculo estriado esquelético Terço superior: músculo estriado esquelético Terço inferior: músculo liso ALICE IRIS MED TXV 4 O desenvolvimento de metaplasia no EB parece ser uma adaptação da mucosa à inflamação crônica do tecido causada pelo pH ácido no refluxo gastresofágico crônico, visto que o novo epitélio apresenta uma maior resistência ao refluxo. ALICE IRIS MED TXV 5 Ao microscópio o epitélio no EB pode se apresentar como diferentes tipos histológicos Displasia no Esôfago de Barrett Como o EB é condição pré-maligna, o papel do patologista no acompanhamento dos pacientes com EB é identificar a presença de displasia, que é o principal marcador biológico preditivo de evolução para adenocarcinoma. A displasia é o atributo que orienta a conduta clínica nos pacientes com EB. Caracteriza-se por atipias celulares confinadas ao epitélio, sem invasão da membrana basal. O diagnóstico de displasia é baseado em alterações citológicas e estruturais. O algoritmo proposto por Montgomery se baseia nas principais características histológicas encontradas no EB; deve ser aplicado a biópsias que apresentam os atributos morfológicos do EB, ou seja, o epitélio colunar com metaplasia intestinal. 1. A mucosa com arquitetura preservada exibe glândulas redondas ou ovais, sem ramificações, dispostas em meio a estroma abundante de tecido conjuntivo frouxo. A mucosa com maturação preservada exibe, nas porções profundas, células imaturas com núcleos volumosos, hipercromáticos, por vezes pseudoestratificados. 2. As atipias citológicas encontradas no EB podem corresponder à displasia ou à reatividade epitelial induzida pela inflamação. As células displásicas apresentam núcleos volumosos, hipercromáticos, com aumento da relação núcleo/citoplasma 3. A presença de inflamação, erosões e úlceras, que induzem alterações citológicas e/ou estruturais exuberantes, sugestivas de displasia de baixo ou de alto grau, dificultando a interpretação diagnóstica Metaplasia Intestinal A metaplasia intestinal pode estar presente tanto no esôfago, devido ao refluxo crônico quanto no estômago, por ação da Helicobacter pylori. Sendo que no segundo local, o potencial de malignidade é menor. Pode ser classificada em tipos I e II ▪ Tipo I: apresenta criptas retas e regulares, as quais são revestidas por células colunas absortivas maduras com bordas em escova não secretoras de muco, por células caliciformes secretoras de sialomucinas e por célulasde Paneth na base das criptas. Também denominada MI completa. ▪ Tipo II: apresenta criptas irregulares com células caliciformes produtoras de sialomucinas e se subdivide em IIA e IIB. No tipo IIA, além das células caliciformes, há células produtoras de mucinas neutras e raras células de Paneth. Ao contrário, no tipo IIB, existem células colunares secretoras de sulfomucinas As mucinas fazem parte do muco produzido no trato gastrintestinal e possuem utilização como marcadores tumorais, visto que estão geralmente modificadas no processo de carcinogênese. EB não displásico O epitélio do EB é caracterizado por uma miscelânea de tipos celulares, entre eles estão as células caliciformes e células colunares azuis. As células caliciformes apresentam, citologicamente, citoplasma distendido lateralmente preenchido por mucinas ácidas. Entre as células caliciformes, estão tipos celulares colunares relacionados à ALICE IRIS MED TXV 6 metaplasia intestinal completa e incompleta. As células colunares azuis são semelhantes às células da superfície gástrica e se localizam apenas na superfície epitelial. O epitélio metaplásico pode apresentar leve distorção da arquitetura na sua base, como atrofia, irregularidade e atividade mitótica limitada à zona basal das criptas, no entanto, não costuma exibir características expressivas de atipia citológica ou arquitetural. No epitélio não displásico pode ser observada maturação da superfície, indicando regeneração epitelial, quando comparamos suas características morfológicas na base da cripta e na superfície do epitélio. Displasia significa a presença de epitélio neoplásico restrito à membrana basal, sendo, portanto, uma lesão pré- maligna e que também pode ser chamada de neoplasia intraepitelial. EB com presença de displasia e Adenocarcinoma Após a identificação na biópsia de células características do EB, é importante determinar se há ou não a presença de displasia ou neoplasia. A extensão do EB tem uma associação íntima com a probabilidade de se identificar displasia e progredir para adenocarcinoma. O conceito de displasia, ou neoplasia intraepitelial, consiste num diagnóstico histológico baseado na observação de alterações citológicas e morfológicas, e representa alterações do tipo pré-malignas as quais não ultrapassam a membrana basal. As alterações citológicas importantes no diagnóstico e classificação da displasia incluem: depleção de mucinas, perda das células caliciformes, perda da polaridade nuclear, nucleomegalia, aumento na razão núcleo/citoplasma, irregularidade da membrana nuclear, mitoses atípicas e múltiplos nucléolos. O ACE invasivo traduz uma infiltração do tumor na submucosa ou outras demais camadas profundas, sendo que o aprofundamento da invasão aumenta os riscos de metástases em linfonodos Características presentes favoráveis ao carcinoma - Proliferação glandular confluente com arranjo consecutivo se expandindo e substituindo a lâmina própria - Glândulas altamente displásicas aleatoriamente dispostas em lâmina própria - Necrose no lúmen glandular Distinção entre EB e metaplasia da cárdia A identificação de EB, em detrimento da metaplasia intestinal da cárdia, pode ser realizada macroscopicamente, caso sejam visualizadas prolongações digitiformes (linguetas) ou envolvimento circunferencial da mucosa colunar que se desdobram cranialmente desde a JGE. No entanto, esse método pode apresentar falhas. Existe uma semelhança histológica da metaplasia intestinal do esôfago distal e da região da cárdia (estômago proximal), sendo que uma amostra obtida na região próxima a junção gastresofágica pode ser na verdade tecido gástrico com metaplasia na cárdia. Isso ocorre já que esse último tecido pode conter células foveolares distendidas com uma configuração caliciforme (células “pseudo-caliciformes”). Outra forma estudada para discernir EB de metaplasia intestinal da cárdia seria através de análises imunoistoquímicas Clinicamente, o EB apresenta importância pela sua predisposição à malignidade: o risco de desenvolvimento de adenocarcinoma é aumentado em aproximadamente 30 a 50 vezes e, anualmente, a incidência de adenocarcinoma chega a 0,5% ao ano em pacientes com EB. ALICE IRIS MED TXV 7 O EB tem sua prevalência bastante variável na literatura, devido principalmente a diferentes critérios diagnósticos já utilizados, bem como à diversidade dos grupos analisados. Cerca de 15 a 30% das pessoas apresentam refluxo gastroesofágico regularmente, dos quais 5-10% poderão desenvolver EB. Portanto, até 3% da população ocidental pode desenvolver EB. O adenocarcinoma de esôfago (ACE) tem apresentado incidência crescente no mundo ocidental e se tornado o tipo mais comum das neoplasias de esôfago em algumas populações. O esôfago de Barrett nos países ocidentais é identificado a partir de análise endoscópica e posterior confirmação histológica. Além disso, deve-se também avaliar a presença de células displásicas ou neoplásicas. Na transformação maligna do epitélio metaplásico do EB, as displasias têm papel de destaque. Por esse motivo, o exame de biópsias endoscópicas deve ser cuidadoso no sentido de se afirmar ou descartar a presença de displasia nas amostras. Para maior uniformidade na avaliação, tem sido adotada a classificação histopatológica de Viena: 1. Amostrar negativas para displasia 2. Amostras com lesões indefinidas para displasias 3. Amostras com lesões positivas para displasia 4. Amostras positivas para carcinoma intramucoso Diversos protocolos de acompanhamento e intervenção em pacientes com EB têm sido propostos, mas não há ainda um consenso quanto à periodicidade dos exames endoscópicos, ao número e à localização das biópsias. No entanto, o diagnóstico de displasia de alto grau requer retirada da lesão por cirurgia ou mucosectomia. A importância de diagnosticas o EB: adenocarcinoma do esôfago tem prognóstico ruim, com taxa de sobrevida abaixo de 20% em 5 anos. E o aparecimento de displasia no EB está associado a maior risco de aparecimento de ACE. Assim, o grau de displasia é o principal fator preditivo de progressão para o câncer Risco de progressão para adenocarcinoma • EB sem displasia: 0,3 por 100 pacientes-ano • EB com displasia de baixo grau (DBG): 0,5 por 100 pacientes-ano • EB com displasia de alto grau (DAG): 6,6 por 100 pacientes-ano Endoscopia Visualizar a mucosa do esôfago; tem fibra óptica que gera um vídeo ao vivo. Por meio do exame endoscópico é possível analisar as características macroscópicas do EB e classificá-lo. A substituição da mucosa escamosa (mais espessa, que garante uma maior distância entre os capilares e a superfície) para uma mucosa colunar (menor espessura e capilares mais superficiais) pode ser observada pela coloração rosa-salmão típica do EB e o aspecto aveludado da nova mucosa. A endoscopia deve ser feita com calma. O tratamento endoscópico não indicado na suspeita de lesão que invade profundamente a submucosa. Na endoscopia, dois pontos de referência são de extrema importância: a junção gastresofágica (JGE) e a junção escamocolunar (Linha Z). A primeira pode ser identificada pelo ponto mais proximal das pregas gástricas e a segunda caracteriza-se pela união do epitélio escamoso pálido e brilhante encontra o epitélio colunar, vermelho aveludado e forma uma linha em zig-zag na porção distal esofágica. ALICE IRIS MED TXV 8 O diagnóstico endoscópico de EB baseia-se no encontro de mucosa com aspecto aveludado e de cor salmão ou rosa-claro que forma pequenas projeções digitiformes ou linguetas acima da junção esofagogástrica. O EB é classificado nos tipos: 1. Segmento longo, quando excede 3cm acima da JGE 2. Segmento curto, quando é menor que 3cm 3. Segmento ultracurto, quando são muito pequenas na JGE Classificação de Praga: orienta o reconhecimento endoscópico do EB e permite a classificar a sua extensão. É um método rápido e fácil, mas para sua realização é importante saberlocalizar exatamente a transição esofagogástrica. ▪ Letra C: extensão máxima circunferencial do epitélio colunar ▪ Letra M: extensão máxima do epitélio colunar em forma de linguetas Esôfago de Barrett circunferencial por 5cm de extensão. Extensão máxima do Barrett de 7cm. Praga C5M7 Esôfago de Barrett não circunferencial. Extensão máxima de 1cm. Praga C0M1 É importante ressaltar que movimentos peristálticos e inspiratórios podem modificar a localização JGE por alterar seu ponto de referência, o que pode dificultar as medidas de extensão do EB. Outra classificação para o padrão do EB por Tytgat: para ele, existem dois padrões de EB dependendo do aspecto da linha Z I. Tipo I (circunferencial): linha Z se apresenta regular e o esôfago distal se encontra revestido completamente por epitélio colunar II. Tipo II (com ilhas ou linguetas): linha Z irregular com linguetas do epitélio escamoso no meio do epitélio colunar ALICE IRIS MED TXV 9 Detecção da displasia no EB – Métodos de Investigação ▪ Protocolo de Seattle: EDA com luz branca de alta resolução com biópsias seriadas nos 4 quadrantes a cada 2 cm. Desvantagem: alto número de biópsias necessária ▪ EDA de luz branca com alta resolução associada a cromoscopia com lugol (lugol cora o glicogênio da mucosa normal, pois a mucosa do EB não tem glicogênio) ▪ EDA de luz branca com alta resolução associada a cromoscopia com ácido acético (1,5 a 3%) e magnificação. É simples e barato. A mucosa fica mais branca, e as áreas que voltam a ficar vermelho primeiro são provavelmente as que de displasia. Manometria Mostra a pressão dentro do esôfago; teste obrigatório quando há suspeita de disfunção de motilidade Monitorização do pH Usada em casos de Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) Esofagograma Paciente deglute solução de bário para visualizar a anatomia Tratamento está indicado no paciente com barrett com displasia ou com adenocarcinoma intramucoso. ▪ Após encontrar EB, a conduta dependerá do grau do EB, da presença ou ausência de displasia e de fatores de risco do próprio pacientes (risco maior em homens brancos, com mais de 50 anos e obesos) ▪ EB sem displasia: indicado o acompanhamento por endoscopia com biópsias – há vários protocolos preconizados por diferentes sociedades. Raramente é indicada a ablação -reservada para os casos especiais (ex: Barrett longo em paciente jovem) O EB é uma resposta ao refluxo crônico ácido ou alcalino – necessário o controle rígido do refluxo em todos os casos (medicamentoso ou cirúrgico). EB com displasia de baixo grau ▪ Estima-se que 25% dos pacientes com DBG em acompanhamento endoscópico terão o diagnóstico de câncer após 1 ano ▪ O acompanhamento endoscópico não reduziu a mortalidade nos pacientes que foram diagnosticados com câncer ▪ Tendência atual é recomendar algum tipo de terapia – a conduta de apenas acompanhar já é questionada Tipos de tratamento endoscópico da displasia no EB Técnicas de ablação – destruição do tecido por meios físicos ou químicos (não há como fazer avaliação histológica) - Radiofrequência - Plasma de argônio - Crioablação - Terapia fotodinâmica Ressecção endoscópica da mucosa: permite avaliação histológica - Mucosectomia - Ressecção endoscópica de submucosa (ESD) ALICE IRIS MED TXV 10 EB com displasia de alto grau (DAG) ▪ Indicada a ressecção das lesões suspeitas visíveis ▪ Mucosectomia é boa opção nas lesões pequenas ▪ ESD mais indicada nas lesões maiores ▪ Se optar por tratamento por ablação, a radiofrequência é atualmente a preferida ▪ Na suspeita de invasão de camada profunda da submucosa – indicada a cirurgia Ablação por Radiofrequência O sucesso da terapia ablativa é definido pela erradicação completa da displasia, bem como da metaplasia intestinal, no esôfago tubular. Com estudos demonstrando taxas de sucesso de 98% após 1 ano do tratamento de pacientes com Barrett com displasia e/ou adenocarcinoma intramucoso. A ablação por radiofrequência (ARF) permite a destruição do tecido-alvo desejado pelo calor. É um tratamento amplamente utilizado para a arritmia cardíaca, câncer, varizes e sangramento uterino. Quando disponível, a ARF tornou-se o tratamento padrão para o esôfago de Barrett displásico. → Obtida por injúria térmica circunferencial ou focal que é uniforme e em menor profundidade, não ultrapassando a muscular da mucosa → Pode ser combinada a mucosectomia ou ESD em lesões elevadas → Índices relatados de erradicação completa do EB de até 98% após 2 anos → Técnica segura, com baixo índice de complicação - Dor torácica: 3,8% geralmente de fácil tratamento - Estenose: 5-10% geralmente de fácil tratamento - Complicações graves raríssimas: sangramento (1%) e perfuração (0,6%) - Poucas contraindicações: gravidez, radioterapia prévia, varizes, esofagite eosinofílica → Resultados de revisão sistemáticas e metanálise (18 estudos abrangendo 3802 pacientes) - 78% de erradicação do EB - 91% de erradicação da displasia - 13% de recorrência do EB - 0,7% de progressão para câncer - 5% de estenose Além de tratar a doença, melhora a qualidade de vida: pacientes menos preocupados com a doença, se sentem menos ameaçados e menos sintomas ALICE IRIS MED TXV 11 Terapia fotodinâmica A terapia fotodinâmica usa um químico (hematoporfirina geralmente) que é ativado pela luz, um endoscópio e um laser, para destruir as células pré-cancerosas do esôfago. Quando a hematoporfirina é exposta à luz do laser, produz uma forma de oxigênio que mata as células vizinhas. A hematoporfirina é injetada na veia, e a pessoa retorna 24 a 72 horas mais tarde para concluir o procedimento. A luz do laser passa através do endoscópio e ativa a hematoporfirina para destruir o tecido de Barrett no esôfago. As complicações da terapia fotodinâmica são foto- sensibilidade da pele e dos olhos por cerca de 6 semanas após o procedimento; queimaduras, inchaço, dor e cicatrizes no tecido saudável próximo à aplicação; tosse, dificuldade para engolir, dor de estômago, respiração dolorosa e falta de ar. Medicamentos Pessoas com esôfago de Barrett, portadoras de DRGE, são tratadas com medicamentos ácido-supressores, chamados inibidores da bomba de prótons. Estes medicamentos são utilizados para evitar maiores danos ao esôfago e, em alguns casos, curar lesões já existentes. Fazem parte dos inibidores da bomba de prótons o omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol e esomeprazol, que estão disponíveis sob prescrição. O omeprazol também está disponível na rede pública de saúde. A cirurgia anti-refluxo pode ser considerada para pessoas com sintomas de DRGE que não respondem aos medicamentos Ressecção Endoscópica da Mucosa Envolve o levantamento da parede mais superficial de Barrett injetando uma solução abaixo dela ou aplicando sucção, seguida de sua retirada (corte). O tecido é então removido com um endoscópio. O procedimento é realizado por um endoscopista em determinados centros hospitalares ou ambulatoriais. Se a ressecção endoscópica da mucosa é realizada para tratar o câncer, um ultrassom endoscópico é realizado inicialmente para se ter certeza de que o câncer envolve apenas a camada superior de células do esôfago. A ressecção endoscópica da mucosa é por vezes utilizada em combinação com a terapia fotodinâmica. Cirurgia A cirurgia do esôfago de Barrett é uma alternativa de tratamento; no entanto, as terapias endoscópicas são preferidas pela maioria dos médicos devido a menores complicações após o procedimento. Esofagectomia é a remoção cirúrgica da área afetada do esôfago. Após a remoção, o esôfago é reconstruído a partir de parte do estômago ou do intestino grosso. A cirurgia pode não ser uma opção para pessoas com esôfago de Barrett e que apresentam outros problemas médicos. Para essas pessoas, tratamentos endoscópicos menos invasivos ou vigilânciaintensiva contínua deveriam ser considerados. alimentação, dieta, nutrição Alimentação As pessoas podem fazer mudanças na dieta para reduzir seu risco de esôfago de Barrett. Uma alta ingestão de frutas, verduras e vitaminas pode ajudar a prevenir a doença. Além disso, para pessoas que têm excesso de peso, perder peso pode reduzir o risco. As pessoas devem falar com o seu médico sobre alterações na dieta que podem ajudar a prevenir o esôfago de Barrett.
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