TCC AHAI - WEDER - revisado profa Aline

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ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE: UMA REVISÃO DA LITERATURA
Autoimmunehemolytic anemia: a literature review
Weder Junior Pereira de Macedo1, Aline Preve da Silva2
1Acadêmico Weder Junior Pereira de Macedo, estudante Bacharel em Biomedicina no Instituto de Ensino Superior Foz do Iguaçu – IESFI; 2Orientadora Aline Preve da Silva, no curso de Biomedicina do Centro de Ensino Superior Foz do Iguaçu – CESUFOZ.
Resumo
A anemia hemolítica autoimune consiste em uma doença autolimitante que incide sobre a população brasileira que tem como característica principal a produção de autoanticorpos que vão de encontro aos antígenos presentes na membrana das hemácias. O trabalho tem como objetivo destacar a incidência da enfermidade, comparar os tipos de AHAI, seu diagnóstico, fatores predisponentes, suas características clínicas e tratamento.6,11Por meio de uma revisão bibliográfica narrativa acerca da AHAI com artigos pesquisados na biblioteca virtual em saúde (BVS), biblioteca eletrônica Scientific eletronic library online (SciElo) e google acadêmico, bem como sites de universidades federais e particulares, nos idiomas inglês, português e espanhol. Há evidências de que, o que caracteriza a enfermidade é a presença de propriedade térmicas dos anticorpos que é o fator primordial para a diferenciação entre os tipos de anemias hemolíticas autoimunes. No entanto, sua complexidade vem da maneira como se manifesta, podendo ser assintomática e fruto de variadas etiologias.2Algumas vezes a causa da enfermidade pode ser idiopática, entretanto tem sua aparição secundária a outras doenças autoimunes. Conclui-se que o diagnóstico da AHAI não é exclusivo de laboratórios imuno-hematológicos, se preza por um diagnóstico precoce e eficaz para uma abordagem terapêutica eficiente.5Alguns dos meios mais utilizados são a citometria de fluxo e a espectrofotometria. Ao mesmo tempo que, o tratamento de primeira linha nesse caso tem como base o uso de corticosteroides enquanto as terapias de segunda linha variam de acordo com os tipos de AHAI.8,12
Descritores:Anemia hemolítica autoimune; Diagnóstico AHAI; Autoanticorpos.
Abstract
Autoimmunehemolytic anemia is a self-limitingdiseasethataffectstheBrazilianpopulation, whosemaincharacteristicistheproductionofautoantibodiesthat go againsttheantigenspresent in theredbloodcellmembrane. Thisarticleaimstohighlighttheincidenceofthedisease, compare thetypesof AIHA, its diagnosis, predisposingfactors, its clinicalcharacteristicsandtreatment.6,11Through a narrativebibliographic review about AHAI witharticlesresearched in the virtual healthlibrary (VHL), Scientificelectroniclibrary online (SciElo) andacademic google, as well as websites of federal andprivateuniversities, in English, Portugueseand Spanish. Thereisevidencethatwhatcharacterizesthediseaseisthepresenceofthethermalpropertyoftheantibodies, whichistheprimaryfactor for differentiatingbetweenthetypesofautoimmunehemolytic anemias. However, its complexity comes fromtheway it manifestsitself, and it canbeasymptomaticandtheresultofdifferent etiologies.16Sometimesthe cause ofthediseasecanbeidiopathic, however it appearssecondarytootherautoimmunediseases. It isconcludedthatthediagnosisof AHAI isnot exclusive toimmunohematologicallaboratories, it valuesanearlyandeffectivediagnosis for anefficienttherapeutic approach.5 Some ofthemostusedmeans are flowcytometryandspectrophotometry. At thesame time, first-linetreatment in this case isbasedonthe use ofcorticosteroidswhilesecond-linetherapiesvaryaccordingtothetypesof AIHA.8,12
Descriptors: Autoimmunehemolytic anemia; Diagnosis AHAI; Autoantibodies.
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Introdução
A anemia hemolítica autoimune (AHAI) é uma enfermidade decorrente da reação imunitária do organismo contra seus próprios eritrócitos. O diagnóstico é feito mediante a sinais clínicos e laboratoriais, tais como os testes de Antiglobulina direto (TAD) ou teste de Coombs direto positivo. Entretanto, o teste de Antiglobulina direto positivo não é suficiente para diagnosticar o paciente uma vez que, há possibilidade de TAD positivo em paciente que não são anêmicos ou, em raros casos, de pacientes que apresentam anemia e teste de Coombs direto negativo.3,7
Conhecer a fisiopatologia da AHAI direciona o estudo de casos, além de ser um requisito para a compreensão dos mecanismos patológicos, realização de um diagnóstico e consequente tratamento adequado. Ademais, existem fatores importantes para a classificação da AHAI, os quais podem influenciar na maneira com que evolui a enfermidade e o tratamento utilizado. Estes padrões levam em conta a história clínica do paciente, a presença ou ausência de doenças subjacentes (anemia hemolítica autoimune primaria ou secundaria), as características térmicas do funcionamento dos autoanticorpos mediante ao processo de lises celular (quentes e frios) e o padrão das globulinas presentes no teste de Coombs positivo.12,14
O índice de remissão induzida por tratamento ou espontânea dessa enfermidade é muito baixo. Contudo, também é limitado o índice de mortalidade por AHAI. Existem estudos não conclusivos a respeito de marcadores genéticos hereditários, mas se observa uma tendência familiar. A AHAI primária afeta frequentemente a mulheres e crianças, contudo, a forma secundária da doença prevalece em ambos os sexos em enfermos com lúpus eritematoso sistêmico e baixa relação entres os sexos em pacientes com leucemia linfóide crônica.8
A presença de características térmicas dos anticorpos é o que diferencia esse tipo de anemia hemolítica. Para classificar os mecanismos imunoquímicos dos anticorpos é realizado um estudo de suas reações em temperaturas entre 37°C e 4°C, dessa forma eles se dividem em anticorpos quentes e anticorpos frios respectivamente.9
Quando os autoanticorpos reagem a temperaturas próximas dos 37°C e provocam hemólise primordial extravascular, estes anticorpos se classificam como quentes na anemia hemolítica autoimune. Em sua maioria esses anticorpos são de classe IgG e em menor quantidade IgM e IgA. Uma vez diagnosticada a AHAI por anticorpo quente o tratamento deve ser iniciado imediatamente, nestes casos é necessário entrar com recurso terapêutico para as enfermidades subjacentes, se existem, e o uso de esteroides que cerca de 80% dos casos alcançam a remissão da patologia. Nos casos em que os pacientes com AHAI por anticorpo quente não respondem ao tratamento por esteroide, é iniciado um tratamento de segunda linha, consiste na administração de fármacos e imunossupressores ou imunomoduladores, podendo até mesmo recorrer a umas esplenectomia.11,14
A AHAI por anticorpos frios pode se apresentar principalmente de duas maneiras, como uma hemoglobinúria paroxística ao frio (HPF) ou como síndrome de aglutininas frias (síndrome de Evans ou SAF). As HPF muitas vezes se apresentam de forma secundaria a uma infecção aguda além de ser um dos principais causadores de hemólises aguda em crianças. Em sua forma agudizada as HPF são normalmente severas e podem retroceder em dias, contudo, podem apresentar-se de forma crônica em adultos.11 Uma vez que a AHAI por anticorpos frios se apresenta como SAF, pode se expressar de forma aguda ou crônica. A primeira forma normalmente se manifesta após infecção por Mycoplasma pneumoniae ou secundário a enfermidades linfo proliferativas, entretanto sua forma crônica pode ser observada principalmente em pacientes de idade avançada com manifestações de anemia leve ou moderada. Ainda que a temperaturas baixas uma SAF possa relacionar com perfeição, nesta manifestação especificamente os anticorpos frios relacionam temperaturas de até 30°C.1
Nos quadros de AHAI por anticorpos frios os esteróides têm pouco ou nenhum efeito terapêutico e nos poucos casos em que o organismo responde a esse tratamento são necessárias altas doses. A esplenectomia também não é uma indicação nesse caso. Quando esse tipo de AHAI é causada por anemia moderada estável, o único tratamento indicado é evitar a exposição ao frio. Os critérios necessários para iniciar uma terapia com fármacos nas AHAI por aglutininasfrias são sintomas circulatórios importantes, dependência de transfusões sanguíneas ou a presença de anemia sintomática. As drogas mais eficientes nesse quadro é o fármaco Rituximabe com resposta média de 11 meses.Existem ainda dois tipos mais de AHAI, as secundarias a drogas e as de tipo misto.3 Anemia hemolítica autoimune causada por drogas são tratadas normalmente suspendendo o medicamento, nos casos em que o paciente requer tratamento adicional se aplica as recomendações para AHAI por anticorpos quentes. Pacientes que manifestam AHAI de tipo misto normalmente respondem bem ao tratamento com esteroides e normalmente não precisão receber transfusões de eritrócitos, este tipo de AHAI se aproxima bastante as produzidas por anticorpos quentes.12,15
Outro tipo mais raro de anemia hemolítica é o não imunitário que aparece em cerca de 5% dos casos de pacientes tratados com cefalosporinas e outros fármacos como a oxaliplatina e a cisplatina, sua causa frequente é a absorção inespecífica de proteínas plasmáticas pela superfície plasmática dos eritrócitos. Ainda que o mecanismo pelo qual produzem a enfermidade não esteja bem delimitado, sabe-se que estes medicamentos causam danos imunológicos a traves de mecanismo hapteno.8
Portanto, os fatos anteriormente expostos trazem para a pesquisa uma base de dados científicos atualizados acerca dos tipos de AHAI, as maneiras como se manifesta, diagnóstico e tratamento.3,2
Objetivos
Objetivo Geral
Realizar uma revisão bibliográfica narrativa acerca da anemia hemolítica autoimune, e destacar sua incidência, seu diagnóstico laboratorial, suas características clínicas e seu tratamento.
Objetivos Específicos
- Descrever os sinais e sintomas mais comum na anemia hemolítica autoimune;
- Classificar os possíveis fatores que promovem o desenvolvimento da anemia autoimune;
- Comparar os tipos de anemias hemolíticas autoimune de maior importância clínica; 
Metodologia
Caracterização da Pesquisa
A presente pesquisa teve por objetivo realizar uma revisão bibliográfica do tipo narrativa de materiais científicos publicados nos últimos 10 anos relacionados ao tema proposto.
Ambiente Investigado
O levantamento do material para o presente estudo teve como base os descritores ou palavras-chaves “anemia hemolítica autoimune”, “anemia hemolítica autoimune e diagnóstico”, “anemia hemolítica autoimune e tratamento”.
As fontes bibliográficas utilizadas na presente pesquisa foram de origem primária e principalmente secundárias levando em consideração a facilitação de obras primárias e didática utilizadas nesta segunda origem. 
As bases de dados utilizadas foram: biblioteca virtual em saúde (BVS), biblioteca eletrônica Scientific eletronic library online (SciElo) e google acadêmico, bem como sites de universidades federais e particulares, nos idiomas inglês, português e espanhol.
Critérios para inclusão de documentos
 	Para critério de inclusão foram estabelecidos parâmetros como uso de artigos científicos e estudos de casos clínicos, retirados de plataformas confiáveis, contudo devidamente traduzidos. Também como critério de inclusão as datas de publicação destes estudos foram levadas em conta, com o objetivo de ser o mais atual possível (com datas de publicação entre 2012 e 2021). 
Critérios para exclusão de documento
 Como critério de exclusão, artigos, resumos, e textos com pouco ou nenhum crédito, ou que não ofereceram suporte suficiente para sustentar tema e hipótese estabelecidos foram descartados. Ademais, fontes, autores e universidades já conhecidas e confiáveis tiveram preferência visando o critério de exclusão dos artigos. 
Benefícios aos Participantes da Pesquisa, Pesquisador e Ambiente
Levando em conta que a pesquisa se trata de uma revisão bibliográfica, de fácil acesso e com ganhos em questão de tempo. Por si só a metodologia escolhida (qualitativa) já é um benefício, uma vez que, os gastos são menores, o tempo é maior e o pesquisador não tem que submeter-se a um conselho para a aprovação de tal revisão ou disponibilizar de recursos maiores para tais pesquisas. Tendo assim , tempo hábil para executar um trabalho exímio.
Riscos aos Participantes da Pesquisa, Pesquisador e Ambiente
Pesquisas que não são de trabalho em campo e sim uma revisão bibliográfica, não expõem ao pesquisador a nenhum risco físico, químico, biológico, desconforto local ou até mesmo risco de vida. Desta forma fica a cargo do pesquisador em questão, manter um padrão postural para que não danifique sua ergonomia por exemplo, e cuidar-se para evitar estresse e danos à saúde mental.
Procedimento da pesquisa
Para o levantamento dos artigos na literatura, será realizado uma busca nas seguintes bases de dados: Google Acadêmico, bibliotecas virtuais, Pubmed, ScientificElectronic Library Online (SciElo).
Para a busca dos artigos, foram utilizados os seguintes descritores e suas combinações nas línguas português e inglês: “anemia hemolítica autoimune” and/or “anemia hemolítica autoimune e tratamento”; “anemia hemolítica autoimune e diagnóstico”.
Tratamento dos dados
Após a busca e seleção dos artigos que contemplaram a pesquisa, foi elaborado um quadro com os principais achados sobre o assunto como meio de comparação entre resultado de seus autores e suas conclusões na expectativa de responder ao problema e hipótese temática.
Revisão Teórica 
 Para realizar o estudo da revisão bibliográfica foi preciso uma investigação completa sobre Anemia Hemolítica Autoimune. A incidência da enfermidade, seu desenvolvimento no organismo, peculiaridades clínicas, diagnóstico laboratorial, e seu tratamento. Com o propósito de investigar e constatar diversos aspectos sobre a AHAI e reuni-los no artigo. Alguns dos temas abordados foram faixa etária e gênero mais afetado pela doença, os sinais e sintomas mais comuns, investigar os possíveis fatores que promovem o desenvolvimento da anemia autoimune, observações e orientações acerca do tratamento e manifestações laboratoriais comuns e específicas.
Anemia hemolítica autoimune
	As hemoglobinopatias são caracterizadas por alterações da hemoglobina, derivadas de diferentes etiologias disseminadas por todo o globo. Os transtornos de hemoglobina são resultado de mutações genéticas que prejudica a síntese de cadeias de globina e tendem a seguir um modelo de herança autossômica recessiva.6,12
 Estas disfunções da hemoglobina (Hb) com frequência desencadeiam enfermidades por falha quantitativa ou qualitativa. Sendo assim, as doenças hematológicas terminam causando quadro de anemia hemolítica, o qual da origem a outras formas da patologia como α-talassemia, β-talassemia, anemia falciforme, esferocitose hereditária, deficiência de G6PD, anemia microangiopática e anemia hemolítica autoimune.3,11
A anemia hemolítica autoimune (AHAI) é uma enfermidade que tem como princípio a diminuição eritrocitária por morte precoce das hemácias causada pela resposta imune alterada contra o organismo. A AHAI é classificada de acordo com seu tipo. Os dois principais tipos são as causadas por anticorpos frios, que atuam a baixas temperaturas e as anemias causadas por anticorpos quentes, atuantes em temperaturas próximas dos 37°C. O tratamento das AHAI tem como premissa justamente essas características imunoquímicas dos anticorpos e a avaliação clínica de cada paciente.3,6
A anemia hemolítica autoimune (AHAI) é resultado da destruição dos eritrócitos pelos autoanticorpos, os quais, se ligam aos antígenos de membrana eritrocitária e impedem que o sistema imunológico seja capaz de distinguir o que é próprio do organismo. Com isso, a sobrevida das hemácias é prejudicada e é reduzida em ampla escala. A AHAI pode ser classificada de muitas formas, entre elas está a mais usada baseada no anticorpo. O WAHAI (anticorpos quentes) mediadas por IgG que reagem a 37°C e CAHAI (anticorpos frios – crioglutinina) na grande maioria dos casos sendo mediada por IgM que reagem a 4°C. Cada um desses mecanismos que a classificam irão influenciar diretamente na abordagem terapêutica da enfermidade.15
Os sintomas da AHAIsão relativos e algumas pessoas podem não apresentar sintomas, especialmente se a destruição dos glóbulos vermelhos for menor. Inclusive, podem manifestar sinais e sintomas parecidos com outros tipos de anemias, mascarando a AHAI. Neste caso, a destruição dos glóbulos vermelhos ocorre de forma mais rápida e severa. O diagnóstico precoce é o ideal para o tratamento mais adequado e eficaz. A Anemia hemolítica autoimune precisa ser relatada de forma precisa e com exatidão para que assim a abordagem terapêutica que será eleita seja a mais eficiente para o caso específico de AHAI.13
O tratamento da Anemia Hemolítica depende de fatores como o agente patológico causador e do estágio em que foi descoberta. Na AHAI gerada por anticorpos a primeira linha de tratamento são os esteroides, iniciando com a dose alta e diminuindo gradualmente para obter o resultado requirido.8
Etiopatogenia da anemia hemolítica autoimune
A anemia hemolítica autoimune (AHAI) está caracterizada pela afetação e destruição de eritrócitos. Essa destruição é ocasionada pelo próprio sistema imunitário do paciente, estes anticorpos são nomeados como “autoanticorpos”. A AHAI pode ser classificada de acordo com seus tipos de anticorpos, sendo eles: anticorpos quentes, frios e mistos. De acordo com a classificação da AHAI se desenvolvem diagnósticos e tratamentos da enfermidade. A AHAI causada por anticorpos quentes, tendem a reagir melhor quando a temperatura está mais próxima dos 37°C. Sendo assim, provocam hemólise primordial extravascular.9 Na maioria dos casos, anticorpos quentes estão majoritariamente na classe IgG e em quantidades menores em IgM e IgA. Depois de ser identificado a Anemia por anticorpo quente o tratamento é iniciado de imediato, os esteroides são frequentemente utilizados e em sua maioria controlamaenfermidade.10,15
 A AHAI por anticorpos frios se caracteriza pela destruição de glóbulos vermelhos em temperaturas entre 4°C e 18°C. Possui duas formas de se apresentar, como hemoglobinúria paroxística ao frio (HPF) ou como síndrome de aglutininas frias (síndrome de Evans ou SAF). A primeira é presente em infecções agudas e uma das principais formas que causa a AHAI em crianças. Normalmente, as HPF são agressivas e podem ser apresentadas de forma crônica em adultos.9 Já, a segunda forma, pode ser expressa tanto de forma aguda ou cônica, tanto em pacientes com idade avançada quanto secundariamente a outras patologias.3,6
Nos tratamentos realizados para AHAI de anticorpos frios se observa que os esteroides têm poco efeito terapêutico, os quais são observados apenas a doses altas, assim, o recomendado em esses casos é evitar a exposição ao frio. A Anemia hemolítica autoimune mista é caracterizada pela resposta aos dois anticorpos, tanto quente quanto frio. Em sua patologia o plasma possuirá os autoanticorpos quentes (IgG) e os frios (IgM), dessa forma irá reagir em ambas as temperaturas.12
Além dos autoanticorpos as anemias hemolíticas autoimunes se dividem em primárias (idiopáticas) e em secundárias. As AHAI secundárias são decorrentes de diversas causas como o uso de fármacos específicos, neoplasia, distúrbios linfo proliferativos, reumatológicos ou infecciosos.11
Sintomatologia
	Os sintomas da AIHA são relativos e algumas pessoas podem não apresentar sintomas, especialmente se a destruição dos glóbulos vermelhos for menor. Inclusive, podem apresentar sintomas semelhantes a outras anemias, mascarando a anemia hemolítica autoimune. Neste caso, a destruição dos glóbulos vermelhos ocorre de forma mais rápida e severa. Amarelamento da pele e do branco dos olhos, dor no peito, febre, desmaio, sintomas de insuficiência cardíaca como a falta de ar, sensação de inchaço abdominal, todos são sintomas frequentes da AHAI. Nos casos em que a AHAI se torna crônica, pode acabar gerando uma esplenomegalia o que provoca desconforto e inchaço abdominal.8,9
De modo geral os sintomas da AHAI estão interligados com os sinais que o paciente apresenta, provenientes de desordens fisiológicas significativas que serão analisadas na clínica de atenção médica. É importante lembrar que fatores nutricionais, fatores genéticos, toxicológicos e outras enfermidades, também estão diretamente relacionados com os sintomas e sinais que o paciente irá manifestar.16
Pacientes que apresentam AHAI acumulam ferro em excesso no organismo devido a destruição das hemácias, assim, quando se mantem uma dieta nutricional de alimentos ricos em ferro ou fórmulas com ferro, contribui para um sintoma mais marcante e intensificado da doença. Ou seja, o ferro acaba lesionando alguns tecidos e órgãos, como por exemplo o miocárdio, hepatócito e glândulas endócrinas.3
Sabe se que a AHAI está inclusa em um grupo de enfermidades genéticas, em que o paciente pode ser portador de um gene, no qual, as hemácias possuem um rompimento prematuro de sua membrana. Os sintomas que acompanham essa anemia podem ser relativos aos sinais comuns que acompanham a AHAI, não são necessariamente agravados pela herança genética. Segundo alguns estudos, existe ainda certa predisposição em crianças. No entanto, não se tem identificado o marcador genético hereditário. Sabe-se que a forma primária da AHAI é mais constante em mulheres e crianças, a secundária em homens e mulheres e em pacientes que apresentam lúpus, com baixa de imunidade e com leucemia.7,15
Uma especificidade da AHAI é a capacidade de causar como sinal tardio a acentuada fluidez sanguínea. Já que, com a redução considerável no teor celular na circulação a viscosidade é diretamente afetada o que resulta na alteração do fluxo e pressão sanguínea. Com isso, pode se observar um aumento do débito cardíaco e vasoconstrição. Isso leva o paciente a apresentar sintomas como dispneia, letargia, palpitações e cefaleia, em pacientes idosos um sinal que pode surgir é a insuficiência cardíaca.4
A AHAI está presente em todo mundo, possui um amplo aspecto de causas, idade e sexo que levam ao organismo desenvolver a doença. Sabe-se que de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a AHAI atinge 71% dos países e contribuem em 3,4% para as taxas de mortalidade em crianças com menos de cinco anos de idade. Dentre os sintomas mais comuns da doença se encontram: dispneia, palpitações, fatiga, dor de cabeça, palidez e icterícia.6,9
O paciente com AHAI quando apresenta dispneia irá descrever o sintoma como uma falta de ar.Pode também, ser descrita de outras formas como uma sensação de aperto torácico ou de sufocamento, mas na sua fisiopatologia em si, é fruto de uma intensa e complexa interação entre a estimulação de receptores eferentes pulmonares e extrapulmonares que transmitem informação para o córtex cerebral, onde é percebida como desconfortável ou desagradável. Na AHAI esse processo ocorre pela falta de oxigenação adequada que sofre o organismo.8
Com a falta de oxigênio, vários outros sistemas e órgãos do corpo acabam gravemente prejudicados causando outros sintomas e sinais. A palpitação por exemplo, que também é uma das principais manifestações clínicas da AHAI, é fruto da falha do ritmo sinusal, ou seja, uma alteração na frequência e ritmo cardíaco levados por uma insuficiência de aporte de oxigênio. 9
Não apenas a palpitação citada anteriormente, mas também, a letargia, cefaleia e dor de cabeça, são sintomas ocasionados pela escassez de oxigênio. A letargia é o estado em que o paciente se encontra em sua capacidade mínima de energia, tanto suas capacidades mentais quanto físicas são reduzidas. A cefaleia é desencadeada pelo déficit de oxigênio para os neurônios, apenar de que o cérebro é um dos principais órgãos que o organismo tende a preservar em caso de falta.5,11
Dentre os sintomas específicos da AHAI pode ser citada a icterícia. Isso se deve ao aumento da bilirrubina de forma indireta no sangue através da resposta exagerada do catabolismo hemoglobínico, o que resulta na superação da capacidade hepática de conjugação. Além disso, a palidez é frequente como resultado da diminuição acentuada de glóbulos vermelhos no sangue. Assim sendo,pode se concluir que os sintomas e sinais da anemia hemolítica autoimune são específicos e muitas vezes interligados entre si. A destruição dos eritrócitos é o que dá início aos sinais e desencadeiam os sintomas. A AHAI afeta todas as idades e sexo, e é uma patologia que apresenta uma clínica marcada por dispneia, náuseas, palidez, amarelamento da pele e do branco dos olhos, dor no peito, e está frequentemente associada a outras enfermidades autoimunes como LES.7,13
A anemia hemolítica autoimune pode ser um fator agravante em doenças que já possuem um curso clínico complicado ou ser uma manifestação primária aos seus sintomas. Além disso, o diagnóstico da AHAI deve vir acompanhado sempre da pesquisa de uma doença de base como desencadeante.3,11
AHAI como enfermidade secundária
	 Uma AHAI pode ser estimulada pela presença de autoanticorpos que possuem variadas etiologias e, por causa disso, alteram características de apresentação do quadro clínico, bem como o caminho que deve ser tomado para o tratamento adequado.4
 Enfermidades que possuem agentes infecciosos como a causa de origem, geralmente tem como característica a presença de crioaglutininas, que é um fator desencadeante da hemólise. Visto que, estas aglutininas frias são normalmente do tipo IgM, se deve levar em consideração que os anticorpos responsáveis por atuar no período agudo do processo infeccioso podem ser também parte da causa do desenvolvimento da destruição eritrocitária.5
Distúrbios crónicos, como é o caso da leucemia linfocítica crónica (LLC) e do Lúpus eritematoso sistémico, normalmente tem como característica básica a ação de anticorpos IgG. Esses anticorpos, que são considerados tardios no curso patológico, são as aglutininas quentes, responsáveis pela anemia nesses casos. Por tanto, as características da enfermidade de base possuem influência direta na classe de anticorpos que irão desencadear a anemia.3
A genética está intimamente relacionada com o desenvolvimento da autoimunidade, como é o caso do Lúpus eritematoso sistémico (LES), em que foi descrito como a deficiência genética de proteínas CD55 e CD59 interferindo diretamente na autorregulação do sistema complemento, ou seja, elas são mecanismos eficientes para que antígenos próprios não sejam destruídos pela ação do próprio organismo. A carga genética também é um fator importante no desenvolvimento na autoimunidade em portadores da LLC.2,12
Outras características importantes também têm um papel efetivo no desenvolvimento da anemia. Por exemplo, nas doenças infecciosas como na sífilis, na mononucleose e na infecção por Mycoplasma pneumoniae, a habilidade do antígeno do antígeno em alterar as proteínas eritrocitárias de superfície, além da parecença entre os receptores dos antígenos infecciosos e da membrana das hemácias, exercem um papel de importância na aparição da autoimunidade.9,10
A anemia hemolítica autoimune desencadeada pela infecção por Mycoplasma pneumoniae normalmente não possui caráter severo e se dá em decorrência da ação de crioaglutininas. Entretanto, esses anticorpos frios estão presentes em aproximadamente cinquenta porcento dos casos infecciosos com hemólise subclínica, além de discreta reticulocitose.11
Ademais, o defeito na formação das células de defesa também pode ser responsável por desencadear o processo autoimune, como no caso de uma LLC. Os clones malignos de linfócitos B, que em seu estado de funcionamento normal tem a função de apresentar antígenos nocivos, passam a apresentar antígenos próprios, isso ocorre pelo déficit da autotolerância, que é propriedade de células sadias com o intuito de diferenciar o que é próprio do organismo e o que é externo.4
Em casos em que a AHAI pode ser o sintoma inicial da patologia, como é o caso do LES, exames periódicos podem vir a ser um indicativo de alerta. A baixa dosagem de hemoglobina, sem que haja uma explicação evidente para a causa da anemia, deve ser investigada para que se possa afastar o diagnóstico da autoimunidade. Contudo, em caso confirmatório da presença de autoanticorpos e exames complementares para diagnóstico do Lúpus podem ajudar a melhorar o prognóstico da doença, antes que esta cause danos graves ou até mesmo irreversíveis.3
Além disso, medicamentos administrados para o tratamento de algumas patologias, como no caso da LLC, devem ser aplicados criteriosamente. O uso da Fludabrina, com seus possíveis malefícios, precisa de extremo cuidado para que a manifestação da anemia não venha com decorrência medicamentosa.9 
Para isso, o monitoramento cauteloso do portador e até mesmo a troca de terapia são parâmetros importantes visando mitigar os danos e o bem-estar do paciente em tratamento.Patologias, como as citadas neste estudo, que podem ter como parte de seu curso clínico a da AHAI devem ser monitoradas criteriosamente para o melhor prognóstico da doença de base.15
O conhecimento a respeito dos subtipos da anemia hemolítica autoimune e da atuação exata dos seus anticorpos, pode auxiliar no diagnóstico de doenças que podem ser agravadas pela sua presença e no tratamento de forma mais eficiente, contribuindo, assim, para o bem-estar ou para maior conforto do portador das patologias citadas.13,14
Discussão
Existem vários tipos de anemias hemolíticas, porém todas têm como denominador comum a destruição do eritrócito. É importante ressaltar seu amplo espectro de apresentação, relação com processos tóxicos, neoplásicos e hereditários. Quanto à sua classificação, pode ser dividida em intracorpuscular, em que a causa da hemólise está nos eritrócitos e geralmente são hereditárias; e anemias hemolíticas extracorpusculares, nas quais a causa do processo hemolítico é diferente das hemácias.1
Quando anticorpos dirigidos contra estruturas próprias são produzidos, surgem doenças autoimunes. A imunopatologia das doenças autoimunes é desencadeada pela presença de anticorpos autorreativos ou pela ativação de células T que secretam citocinas do tipo Th1 que levam à ativação de fagócitos. Uma dessas doenças é a anemia hemolítica autoimune (AIHA), neste caso, os autoanticorpos são direcionados contra as próprias hemácias do organismo.7,9
A AIHA é resultado da destruição de hemácias em pacientes cujo organismo formou anticorpos específicos contra antígenos de suas próprias hemácias. Este tipo de anemia representa 5% de todas as anemias, com incidência que varia entre 0,4 e 2,0 por 100.000 habitantes, sendo mais frequente em pacientes do sexo feminino. Pode apresentar-se em qualquer idade; entretanto, observa-se que dois terços dos pacientes com a patologia têm mais de 50 anos.12,13
As causas pelas quais esse tipo de anemia pode ocorrer são diversas e vão desde causas fisiológicas como gravidez (incidência 1/50.000) ou até mesmo o uso de algum medicamento; entretanto, a grande maioria dos casos ocorre secundariamente a alguma patologia. Os sintomas na grande maioria dos pacientes são mascarados pela doença de base, tornando suas manifestações clínicas inespecíficas. Estes podem variar de ausência de sintomas, se a destruição dos glóbulos vermelhos for leve e se desenvolver gradualmente; apresentar sintomas semelhantes a qualquer anemia, se o a hemólise é grave ou rápida; ou casos em que a destruição de glóbulos vermelhos persiste por vários meses, manifesta icterícia e esplenomegalia. Os próprios mecanismos fisiopatológicos de destruição das hemácias são diferentes e dependem do anticorpo ou imunoglobulina envolvidos, que podem ser do isótopo IgG ou IgM, causando hemólise extra ou intravascular, respectivamente.7
O reconhecimento das formas mais comuns de AIHA foi alcançado graças ao desenvolvimento do teste de Coombs direto e indireto em 1945, hoje denominado teste de antiglobulina direto (DAT) e teste de antiglobulina indireto (PAI). Principalmente, o PAD é usado para determinar se os glóbulos vermelhos têm imunoglobulina G (IgG) ligada à superfície e/ou complemento, primeiro usando soro antiglobulinapoliespecífico contendo anticorpos anti-IgG e anti-complemento. Se a reação for positiva, as hemácias são desafiadascom soro antiglobulinamonoespecífico para detectar individualmente IgG e complemento, que contém anticorpos anti-IgG e anticomplemento. Diferentes técnicas têm sido descritas para a realização deste teste, como hemaglutinação em fase líquida (tubo), aglutinação em coluna (teste do gel), citometria de fluxo e técnicas moleculares, como em munoblotting.8,9
Na AIHA, os anticorpos produzidos geralmente são direcionados contra sistemas antigênicos eritrocitários e reagem em diferentes temperaturas, permitindo classifica-los de acordo com o isotipo do autoanticorpo formado em: anemia hemolítica por anticorpos quentes, quando se trata de uma imunoglobulina G (IgG); por anticorpos frios, se a imunoglobulina for M (IgM); anemia por anticorpos bifásicos, capazes de se ligar ao eritrócito em baixas temperaturas (4°C) e causar lise eritrocitária quando o sangue retorna do circulação capilar para a circulação venosa (37°C); tipo misto, onde tanto anticorpos quentes quanto frios podem estar presentes como responsáveis pelo quadro hemolítico e o grupo de AIHA causados pelo uso de alguns medicamentos. 4
A AHAI provocada por anticorpos quentes corresponde a 80% dos casos. É mais frequente em mulheres, entre a terceira e quarta década de vida. Pode ser idiopática em 50% dos casos, ou secundária a doenças: síndromes linfoproliferativas, lúpus eritematoso sistêmico, leucemia linfocítica crônica, entre outras. O curso pode ser agudo ou crônico, com remissões e exacerbações.16
A subclasse predominante de IgG formada é a IgG1 e, em menor grau, a IgG3, sendo as duas subclasses de imunoglobulina G as que fixam o complemento com maior avidez; A IgG3 acaba sendo mais eficiente, pois necessita de algumas centenas de moléculas, comparada à IgG1, que necessita de 10.000 moléculas para produzir o mesmo efeito.1,2
 A sensibilização eritrocitária ocorre a 37°C, podendo causar hemólise extravascular por fagocitose em: células reticuloendoteliais em sinusóides do baço, quando a quantidade de IgG ligada ao eritrócito é baixa, ou fagocitose por macrófagos no fígado, se a quantidade de IgG cobrindo os eritrócitos é alta e a ativação do complemento ocorreu até C3b, o que contribui para a opsonização. Também já foi descrito que eritrócitos opsonizados com IgG podem se ligar ao receptor Fc dos macrófagos, causando danos à membrana celular e originando microesferócitos, que também serão removidos nos seios do baço. Quando a AHAI se desenvolve com púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) simultânea ou sequencial, é conhecida como Síndrome de Evans.5,8
 Conhecida como síndrome da aglutinina fria, a AIHA produzida por anticorpos frios é rara. O isotipo de imunoglobulina formado é o IgM e representa 10-20% da AIHA. Sua incidência é maior em idosos. 7,14
A hemólise produzida por esses anticorpos atua mais eficientemente entre 0 e 20°C. Diferem dos anticorpos naturais irregulares do frio porque nesta patologia o anticorpo tem maior faixa térmica e títulos elevados (> 1:1000). Pode apresentar-se de forma idiopática, mas geralmente está associada a infecções, principalmente infecção por pneumonia por Mycoplasma e presença de anticorpos contra o antígeno I (sistema I ISBT 027).3 Também foram descritos casos de mononucleose infecciosa, HIV, hepatite C, influenza, citomegalovírus, rubéola, varicela, sarampo, sífilis, malária, endocardite bacteriana, entre outros. Mais raramente, em casos associados a síndromes linfoproliferativas, onde a aglutinina fria é monoclonal.14
 A hemólise que ocorre nesses casos é intravascular, pois a IgM é eficiente em ativar o complemento até atingir o complexo ataque de membrana (C9) e o sistema reticuloendotelial que também está envolvido. O anticorpo IgM se liga aos glóbulos vermelhos em temperaturas abaixo de 37°C. À medida que os glóbulos vermelhos retornam à temperatura corporal, a IgM se dissocia, deixando apenas C3b ligado à superfície dos glóbulos vermelhos. O IgM liberado pode então se ligar a outras células em baixas temperaturas. Já a hemácia revestida com C3b é detectada por receptores específicos dos macrófagos do sistema reticuloendotelial (principalmente fígado) em fagocitose. Esse processo costuma ser autolimitado, pois com o passar do tempo os componentes do C3b são hidrolisados até sua forma inativa (C3d), pela inativação do C3, impedindo que sejam reconhecidos pelos macrófagos. Embora a síndrome geralmente tenha um curso leve, em alguns casos pode ser fatal. A manifestação clínica característica desta síndrome é a acrocianose.3
A AHAI provocada por anticorpos bifásicos, também é conhecida como hemoglobinúria paroxística fria. Nesse tipo, os autoanticorpos produzidos são do tipo IgG, com especificidade para o antígeno P (sistema sanguíneo P ISBT 003). É rara (2%) e geralmente ocorre em crianças, secundária a infecções. Seu curso clínico é crônico e apresenta-se com hemoglobinúria após exposição ao frio, calafrios, vômitos, febre, dores renais, abdominais e nos membros inferiores. O anticorpo se liga ao eritrócito frio, então o complexo antígeno-anticorpo se separa, portanto não há fagocitose e ocorre hemólise a 37°C, com destruição aguda em nível intravascular pela ativação do complemento.8 Essa característica é chamada de anticorpos Dona th-Landsteiner. No caso da AHAI induzida por drogas foram identificados diversos medicamentos que podem causar AIHA e PAD positivos, devido a diferentes mecanismos, podendo classificá-los de acordo com o mecanismo de ação do medicamento. Além disso, eles são responsáveis por 16 a 18% das anemias hemolíticas autoimunes.11
Mecanismo tipo hapteno: neste tipo, o fármaco se liga à membrana eritrocitária de forma covalente sem causar danos aos eritrócitos. Essa etapa lhe confere a antigenicidade necessária para a síntese de anticorpos direcionados contra os epítopos da droga que reveste essas células. Os anticorpos formados contra o hapteno são predominantemente do isotipo IgG, o que explica porque a maioria dos eritrócitos revestidos com a droga são removidos da circulação pelos macrófagos do baço, fazendo com que a hemólise predominante seja extravascular. A droga classicamente descrita na literatura para esse mecanismo é a penicilina.5,8
Mecanismo do tipo imunocomplexo: inicia-se com a formação de anticorpos antidrogas predominantemente do isotipoIgM, que reconhecerão o fármaco no plasma, para finalmente se ligarem de forma não específica à membrana das hemácias formando um tri- molécula ou também chamado complexo ternário, fazendo com que a destruição das hemácias seja mediada pela ativação do sistema complemento até C9, resultando em lise intravascular das hemácias, podendo levar o paciente à insuficiência renal, coagulação intravascular disseminada e /ou morte. Esse mecanismo pode ser desenvolvido com pequenas doses da droga.7,9
É importante ressaltar que o termo "autoimune" é inadequado para designar anemias hemolíticas induzidas por medicamentos que causam hemólise pelos mecanismos descritos acima, devido ao fato de os anticorpos produzidos serem específicos para um componente exógeno (o medicamento) e não contra os próprios componentes do eritrócito.1
Mecanismo do tipo de formação de anticorpos: neste caso, diferentemente dos descritos acima, os anticorpos formados são verdadeiros autoanticorpos anti-eritrócitos. Dois mecanismos foram descritos para explicar sua formação, o primeiro supõe que a droga interfere na função dos linfócitos T suprimidos, auxiliando na proliferação de células B; enquanto um segundo mecanismo estabelece que a droga provoca uma alteração nos antígenos das hemácias, criando epítopos, que não são reconhecidos como seus. O isotipo de autoanticorpo formado é principalmente IgG, que se liga aos eritrócitos, para ser removido da circulação por fagocitose.5
O anti-hipertensivo alfa-metildopa (Aldomet) é o que mais frequentemente induz esse tipo de mecanismo de hemólise imune e tem a particularidade de que a suspensão da administração do medicamento não garante a remissão do processo hemolítico, o que corrobora o conceito de que a transtorno ocorreem nível central. Foi visto que o desenvolvimento de anticorpos é dependente da dose e do tempo de administração do fármaco. Cerca de 30% dos pacientes tratados com alfa-metildopa desenvolvem PAD positiva, variando de 11% a 40% dependendo da dose diária; entretanto, menos de 1% desenvolve anemia hemolítica significativa.11,13
 Mecanismos de adesão não específicos: usados para descrever como alguns fármacos parecem ser capazes de modificar a membrana eritrocitária, causando diminuição da meia-vida, sem mediar a formação de anticorpos.4
Em 1971, demonstrou-se que, quando o plasma normal era confrontado com hemácias tratadas com cefalotina, estas eram capazes de adsorver IgG, C3, albumina, fibrinogênio, entre outros, dando um PAD positivo. Posteriormente, foi demonstrado que a ligação do fármaco modifica a membrana das hemácias, fazendo com que essas proteínas se liguem de forma não específica. Essa ligação não causa hemólise das hemácias; entretanto, uma meia-vida mais curta destes tem sido demonstrada em pacientes em tratamento com drogas contendo inibidores de ÿ-lactamase e cefalosporina, aparentemente mediada por macrófagos.2
 As AIHA, na prática clínica, são geralmente de difícil diagnóstico e tratamento e dependem de uma adequada compreensão da fisiopatologia e dos exames laboratoriais realizados, que incluem a combinação de sinais de hemólise nas hemácias com autodetecção de anticorpos e/ ou complemento. A primeira evidência de AIHA é a PAD, que costuma ser positiva; entretanto, um resultado negativo não exclui o diagnóstico de AIHA. Nos exames laboratoriais se pode encontrar níveis elevados de lactato desidrogenase (LDH), hiperbilirrubinemia indireta, diminuição da haptoglobina, hemoglobinúria e reticulocitose e/ou esferocitose nos esfregaços sanguíneos, refletindo o aumento da destruição das hemácias, seja por hemólise intra ou extravascular.8
 Diagnóstico imuno-hematológico: seu objetivo é detectar autoanticorpos contra hemácias, por meio do DBP, que será positivo em 90% dos casos de AIHA por anticorpos quentes; porém, se esse teste for negativo, a presença de esferócitos no sangue periférico pode corroborar o diagnóstico. Caso o PAD seja positivo ao utilizar um reagente poliespecífico, deve-se realizar um PAD diferencial, utilizando reagentes monoespecíficos (anti IgG, anti IgA, antiIgM, anti C3c, anti C3d, anti C4b), com a finalidade de discriminar o tipo de imunoglobulinas ou a fração do complemento que cobre as hemácias. De 20 a 66% dos casos são devidos apenas a IgG, de 24 a 63% serão tanto IgG quanto C3, de 7 a 14% serão apenas C3 e de 1 a 4% serão negativos.10
Em 10% das AIHA do tipo quente, a PAD é negativa. Três razões principais explicam a ausência de um teste de antiglobulina direto positivo nestes casos: em primeiro lugar a sensibilização IgG abaixo do limiar de detecção pelo reagente antiglobulina comercial, depois um IgG de baixa afinidade, eliminada por lavagens preparativas não realizadas a 4ºC ou com força iônica baixa e por fim a sensibilização eritrocitária por IgA, ou rara por IgM monomérica , mas não acompanhada de fixação do complemento e, portanto, não detectável por um reagente antiglobulina comercial contendo anti-IgG e anti-C3d.5,7
A opsonização de hemácias com anticorpos pode ser confirmada por meio de um método alternativo para detectar baixos níveis de imunoglobulinas, como o uso de lavagens de baixa força iônica a 4°C para preparar as células, antes de adicionar antiglobulina sérica, se deve usar testes com anti-IgA e, se necessário, um reagente anti-IgM. Uma alternativa é a citometria de fluxo, que é utilizada para detectar hemácias revestidas com autoanticorpos ou complemento.12
Antes do surgimento dos corticoides, a AIHA era tratada exclusivamente com transfusão sanguínea e procedimento de esplenectomia. Atualmente, a transfusão deve ser evitada, se possível, pois há risco significativo de formação de aloanticorpos e, além disso, a hemólise em curso pode ser agravada pela transfusão, pois os autoanticorpos também reagem com hemácias transfundidas.9
Os tratamentos atuais buscam interromper ou atenuar o processo hemolítico inibindo a produção de autoanticorpos ou inibindo a destruição das hemácias. A disponibilidade de terapias direcionadas às células B também questiona a importância da esplenectomia. Estudos avaliando a eficácia dos tratamentos são escassos, pois a AIHA é uma doença rara e acomete uma população heterogênea de pacientes. Além disso, a interpretação da eficácia do tratamento é difícil, pois não há definições uniformes para resposta à terapia, seja remissão completa ou parcial. O tratamento específico da AIHA varia de acordo com a origem idiopática ou secundária da doença e o tipo de autoanticorpo presente.1,15
Tratamento AIHA para anticorpos do tipo IgG, a terapia neste tipo de anemia dependerá da gravidade da doença. No tratamento de primeira linha são usados os corticosteroides quando o grau de hemólise é tal que a anemia é considerável. O mais comumente usado é a prednisona. Com seu uso, obtém-se remissão parcial em 60 a 70% dos pacientes e remissão completa em 10 a 15%. Se não houver remissão com corticosteroides, ou eles causarem efeitos colaterais (alteração dos níveis de colesterol, hiperglicemia, hipertensão, glaucoma, osteoporose, entre outros), o tratamento de segunda linha é realizado. O tratamento de segunda linha se baseia em esplenectomia, anticorpos monoclonais anti-CD20 e drogas citotóxicas. Os anticorpos monoclonais anti-CD20 podem ser: 
Rituximab: corresponde a um anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20, molécula expressa em todas as células B. Sua administração reduz a produção de autoanticorpos através da destruição seletiva dessas células. Hoje é considerado substituto da esplenectomia quando o paciente apresenta resistência aos corticosteroides.9 
Obinutuzumab: anticorpo monoclonal tipo 2 contra CD20. É uma IgG1 que reconhece um único epítopo e demonstrou se ligar melhor aos linfócitos B do que o rituximab, reduzindo o risco de modulação antigênica devido ao aumento da depleção de células B.9
Ofatumumab: liga-se com maior afinidade a um epítopo diferente na molécula CD20, resultando em maior citotoxicidade dependente do complemento e, portanto, depleção mais eficiente de células B. Sua característica estrutural permite que ele se ligue ao CD20 mais próximo da superfície da membrana celular. Essa característica, além de uma ligação mais ávida ao C1q e um impacto aparentemente reduzido das proteínas RAS reguladoras do complemento, contribui para a superioridade do ofatumumab em relação ao rituximab.9,8
 É comum para o tratamento o uso de drogas citotóxicas como a azatioprina e ciclofosfamida, que são as mais utilizadas nesta categoria. Seu mecanismo de ação é reduzir a produção de autoanticorpos, através de um efeito mielossupressor. Elas podem ser administradas como monoterapia ou em combinação com corticosteróides. Um tratamento alternativo é o uso do alemtuzumab, que é um anticorpo monoclonal IgG direcionado contra CD52, molécula presente na membrana de linfócitos B e linfócitos T. Tem sido utilizado em casos de AHAI refratária ao tratamento com corticosteroides, esplenectomia e rituximab. No entanto, devido à sua alta toxicidade, é considerada uma opção de "último recurso" para o tratamento dessa patologia.15
Terapia transfusional em pacientes com AIHA mediada por anticorpos quentes apresenta um problema clínico importante devido à dificuldade de obtenção de unidades de sangue compatíveis, por isso deve ser evitada. No caso do tratamento de AIHA devido a anticorpos do tipo IgM é de afecção crônica, portanto, a terapia adequada pode exigir apenas que o paciente evite baixas temperaturas. Em pacientes com sintomas graves, a terapia visa reduzir a produção de anticorpos por meio da imunossupressão, uma vez que o uso de corticosteroides ou esplenectomia não têm apresentado resultados favoráveis.6,7
 Terapia transfusional em pacientes com anticorpos do tipo IgM não é necessária para pacientes com hemólise mediada por anticorposfrios. No entanto, quando transfusões são necessárias, todos os testes pré-transfusionais devem ser realizados a 37 °C, para minimizar os efeitos dos anticorpos frios e permitir a detecção de aloanticorpos.9
Ademais, o tratamento da AIHA produzida por medicamentos é a interrupção do medicamento, enquanto o laboratório realiza os exames sorológicos para estabelecer o diagnóstico definitivo. A hemólise diminuirá dependendo do mecanismo de ação do fármaco, podendo ser rápida (imunocomplexo), ou dependente da concentração do fármaco no plasma (tipo hapteno), e gradual no caso de produção de autoanticorpos, uma vez que o fármaco não precisa estar presente para que o anticorpo se ligue aos glóbulos vermelhos. Vale ressaltar que a PAD pode permanecer positiva por muitos meses.3
Conclusões 
	A anemia hemolítica autoimune (AHAI) está caracterizada pela destruição eritocitária ocasionada por autoanticorpos dos tipos quente, frio e misto. Se torna de grande importância um diagnóstico precoce para um melhor índice de sobrevida e escolha do protocolo de tratamento. Na AHAI por anticorpos quentes os achados hematológicos são esferocitose, esquizócitos e policromatocitose proeminentes no sangue periférico e há elevação do VCM. No caso da AHAI por anticorpos frios os exames são parecidos aos de AHAI por anticorpos quentes.No diagnóstico da AHAI deve haver sinergia entre a clínica, os achados laboratoriais que mostram hemólise e testes imunológicos. A base do teste antiglobulina, com inovação nas técnicas para sua realização, é o principal teste para seu estudo, o que comprova sua eficácia.
No tratamento, embora o foco inicial das terapias fosse corrigir a anemia e reduzir a hemólise através do uso de corticoide, transfusão e esplenectomia, a presença de aloanticorpos com autoanticorpos concomitantes e o risco de infecções dos pacientes esplenectomia tornam o uso de hemotransfusão e esplenectomia polêmico hoje. Os corticosteroides continuam sendo o tratamento de primeira linha e surgiram diretrizes de tratamento, apoiadas por estudos de caso, que mostram a eficácia dos anticorpos monoclonais anti-CD20, transformando os em agentes terapêuticos de segunda linha.
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