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PEDIATRIA Carolina Ferreira -Hebiatria: é a especialidade da pediatria que acompanha o adolescente, um período único da vida que se caracteriza por uma série de transformações físicas e psicossociais -Adolescência: segundo a OMS é o período compreendido entre os 10 a 20 anos incompletos. Já segundo o ECA, é o período entre 12 e 18 anos incompletos. Esse é um período importante de transição e amadurecimento, caracterizado por importantes transformações físicas (puberdade), mentais e psicossociais -Início da puberdade: meninas: oito a 13 anos // meninos: nove a 14 anos. -1º característica da puberdade: meninas: broto mamário (M2) // meninos: do volume testicular ≥ 4 mililitros (G2). -Adolescência é dividida em 3 fases: ▪ Inicial: dez aos 13 anos. Rápido crescimento e entrada na puberdade ▪ Média: 14 aos 16 anos. Desenvolvimento intelectual e > valorização do grupo ▪ Tardia: 17 aos 20 anos. Consolidação das modificações anteriores e preparação do adolescente p/ assumir a vida adulta -Consulta c/ o adolescente: no início da puberdade, as consultas podem acontecer a cada 3 ou 4 meses, objetiva acompanhar o crescimento e as modificações físicas. Na fase de desaceleração do crescimento, as consultas podem ser espaçadas p/ 1x ano. Em geral, a 1º consulta é sempre feita c/ a presença dos pais, que fornecem informações importantes quanto aos antecedentes pessoais do adolescente e, por vezes, trazem queixas orgânicas pertinentes. Principalmente após os 14 anos, deve-se sempre reservar um momento da consulta a sós c/ o adolescente, p/ discussão de questões relativas a sexualidade, experimentação de drogas, projetos futuros. O exame físico pode ou ñ ser feito na presença dos pais, de acordo c/ o desejo do adolescente, mas na ausência destes é importante a presença na sala de exame de um outro profissional apenas p/ acompanhamento. A genitália deve ser avaliada ao final do exame físico, sempre c/ a autorização do paciente e evitando exposição excessiva, p/ observação dos sinais de maturação sexual de acordo c/ os critérios de Tanner e c/ medição do volume testicular por meio do orquidômetro. -Abordagem HEEADSSS: em 1971, Berman criou um sistema de avaliação da história psicossocial do adolescente por meio de questões estruturadas e abertas, com o objetivo de maximizar a comunicação e diminuir o estresse durante a consulta médica. Cada letra da sigla corresponde a uma área a ser avaliada. Recomenda-se que a entrevista seja feita pelo menos 1x ano c/ o adolescente ou sempre que houver indícios de algum fato estressante recente. -Aspectos éticos: o adolescente é considerado autônomo, responsável e capaz de avaliar seus problemas e até optar por procedimentos médicos diagnósticos, terapêuticos e profiláticos. O artigo 74 do capítulo IX do Código de Ética Médica diz que: “é vedado ao médico revelar sigilo profissional relacionado a paciente < de idade, até a seus pais ou representantes legais, desde que o < tenha capacidade de discernimento, salvo quando a ñ revelação possa acarretar dano ao paciente”. Portanto, desde que o paciente tenha capacidade de avaliar e lidar c/ seus problemas sem dano pessoal ou a terceiros, ñ poderá haver quebra de sigilo, nem mesmo por insistência dos pais ou responsáveis legais. PUBERDADE -Telarca: início do desenvolvimento mamário c/ aparecimento do broto mamário ocorre no estádio M2 de Tanner -Pubarca: início do desenvolvimento dos pelos pubianos -Menarca: 1º menstruação -Estirão puberal: pico da velocidade de crescimento, é de cerca de 8-9 cm/ano em meninas e 10-11 cm/ano em meninos -Puberdade: é o processo biológico por meio do qual a criança se torna um adulto com funções reprodutivas. Caracteriza-se pelo desenvolvimento dos caracteres sexuais 2º e pela aceleração do crescimento, c/ a aquisição de capacidade reprodutiva. Deve se iniciar em meninas entre 8 e 13 anos e, em meninos, entre 9 e 14 anos de idade, obedecendo a uma sequência cronológica de desenvolvimento puberal -São 3 os processos fisiológicos envolvidos na puberdade: adrenarca, ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e gonadarca PEDIATRIA Carolina Ferreira -Eixo hipotálamo-hipófise-gonadal: ao nascimento este eixo está ativado, c/ níveis elevados do hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH) e dos esteroides sexuais. É por isso que nos 1º 2 anos de vida podemos dizer que o lactente está em uma “minipuberdade”, sendo os níveis de testosterona de meninos de 2 a 4 meses de vida comparáveis aos níveis de homens adultos. Já em meninas, a produção gonadotrófica pode permanecer elevada até os 2 anos de idade. Durante a infância ocorre uma queda dos esteroides sexuais e, devido à grande sensibilidade da hipófise ao feedback negativo, inicia-se a fase de quiescência, que dura até os 6 e 8 anos de idade. Na adolescência, ocorre a desinibição dos neurônios hipotalâmicos secretores do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), os pulsos noturnos de GnRH pelo hipotálamo e, c/ isso, a produção hipofisária de LH e FSH. Os hormônios hipofisários, por sua vez, ativam a produção de esteroides sexuais pelas gônadas. O LH no ovário estimula a produção de andrógenos pelas células da teca, que são aromatizados em estrógenos por ação da aromatase estimulada pelo FSH nas células da granulosa. No sexo masculino, o LH estimula a síntese e a secreção de testosterona pelas células de Leydig, enquanto o FSH atua na espermogênese. A produção estrogênica é principalmente de estradiol, que atua sobre o útero e as mamas, progressivamente seu tamanho, e produz uma redistribuição de gordura em quadris e mamas. Além disso, o estrógeno é o responsável, tanto em meninas quanto em meninos, pela maturação óssea e pelo fechamento das epífises de crescimento, responsável pela estatura final. A testosterona é responsável pela virilização caracterizada pelo aumento de volume testicular, pênis, próstata, vesículas seminais e epidídimo, além de alterações corporais como pelos pubianos, axilares, barba, bigode e aumento da laringe (que ocasiona a mudança de voz nos meninos). Ñ se sabe ao certo o que desencadeia a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal -Adrenarca: é o início da produção de androgênios pelas suprarrenais, ocorre entre 6 e 8 anos, decorre do da secreção de andrógenos adrenais (DHEA e SDHEA) pela zona reticular do córtex da adrenal. Parece ser independente da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Os andrógenos adrenais são responsáveis pelo aparecimento dos pelos pubianos e axilares, do odor axilar e da acne. -Gonadarca: maturação do eixo hipotálamohipófise-gonadal c/ início da produção dos esteroides sexuais -Estirão puberal: ocorre no início da puberdade em meninas e ao final em meninos, na menina o estirão puberal pode preceder o > desenvolvimento das mamas, enquanto a menarca ocorre em uma fase de desaceleração do crescimento, cerca de 2 anos a 2 anos e meio após o início da puberdade (telarca). Nos meninos, o estirão ocorre cerca de 2 anos após o início da puberdade, quando o volume testicular atinge cerca de nove a dez mililitros -A 1º ejaculação (espermarca) geralmente acontece quando o volume testicular é > a 12 mililitros (estágio G3 de Tanner).Em meninos, é essencial a avaliação do volume testicular, que pode ser feita de forma comparativa por meio de um orquidômetro PEDIATRIA Carolina Ferreira -Embora o início da puberdade ocorra em ambos os sexos no estágio 2 de Tanner (M2 em meninase G2 em meninos), o estirão puberal acontece em meninas entre os estágios M2 e M3 e em meninos entre os estágios G3 e G4. -O odor axilar geralmente aparece no começo do desenvolvimento dos pelos pubianos (entre P1 e P2), enquanto a acne é um achado + tardio, despontando ao redor de P3. Em meninos, os pelos faciais aparecem em média 3 anos após o início do surgimento dos pelos pubianos. Os mecanismos de regulação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal são sintonizados p/ fazer c/ que as meninas iniciem a puberdade, em média, 1 ano antes dos meninos. É por esse motivo que é incomum encontrarmos meninas c/ puberdade tardia e meninos c/ puberdade precoce. -Ginecomastia puberal: processo normal da puberdade em meninos que ocorre quando o tecido glandular é exposto a uma na relação entre androgênios e estrogênios devido a um excesso relativo de estrogênios entre os estádios G2 e G3 de Tanner. Ocorre em 70% a 80% dos meninos durante a puberdade de forma bilateral e tem regressão espontânea c/ a idade. -Variações do desenvolvimento puberal normal, podem ser de 2 tipos: o Desenvolvimento isolado de uma única característica sexual 2º, sem aceleração da velocidade de crescimento ou avanço da idade óssea. o Antecipação ou atraso puberal completo, em geral c/ antecedentes familiares positivos Telarca precoce isolada: unilateral ou bilateral das mamas sem outros sinais de secreção estrogênica que ocorre em meninas antes dos 8 anos de idade. Em 80% dos casos ocorre nos 1º 2 anos de vida, quando o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal ainda está ativo, e decorre do transitório dos níveis absolutos de estrógenos ou da sensibilidade tissular aos níveis hormonais normais. Na maioria dos casos, tem regressão espontânea e ñ se associa c/ aceleração da velocidade de crescimento e da idade óssea, sendo as dosagens hormonais pré-puberais. Quando ocorre após os 2 anos de idade, pode ñ regredir e evoluir p/ um quadro de puberdade precoce central Adrenarca ou pubarca precoce isolada: aparecimento de pelos pubianos e/ou axilares antes dos 8 anos em meninas ou antes dos 9 anos em meninos. É importante relembrar, entretanto, que a adrenarca é um evento independente da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e pode ocorrer em crianças normais entre 6 e 8 anos, associando-se ao aparecimento de pelos pubianos e axilares, da velocidade de crescimento e discreto avanço da idade óssea, porém sem comprometimento da puberdade e da estatura final. É + comum em meninas, principalmente naquelas c/ restrição de crescimento intrauterino, podendo estar associada posteriormente à síndrome dos ovários policísticos e à síndrome metabólica. Nesses casos, acredita-se que esteja associada a uma desregulação da esteroidogênese adrenal c/ elevação do SDHEA. Essas pacientes apresentam apenas produção androgênica adrenal, de forma que o restante da triagem hormonal geralmente está normal, inclusive a testosterona. Aceleração constitucional do crescimento e da puberdade: variante do desenvolvimento puberal, + comum em meninas que iniciam o desenvolvimento mamário antes dos 8 anos de idade por ativação hipofisária parcial. Nesses casos, ocorre aceleração da velocidade de crescimento e avanço da idade óssea, mas sem comprometimento da estatura final. Os níveis de androgênios são normais e não ocorre virilização, mas apenas uma antecipação da puberdade normal. Esses pacientes geralmente possuem história familiar positiva, c/ os pais também relatando uma puberdade + precoce Atraso constitucional do crescimento e da puberdade: Também chamado de atraso puberal simples ou primário, é considerado uma variante da normalidade, já que o paciente completa seu desenvolvimento sexual 2 a 4 anos após a média da população, sem prejuízo na estatura final. Ocorre em cerca de 65% dos meninos e 30% das meninas c/ puberdade atrasada, e em até 50 a 70% dos casos existe história familiar positiva (pelo menos 1 dos pais c/ história de atraso puberal). É uma das causas + comuns de baixa estatura, apresentando-se c/ velocidade de crescimento normal e idade óssea atrasada em relação à idade cronológica, c/ bom prognóstico estatural final. Cursa também c/ atraso da adrenarca e c/ dosagens de gonadotrofinas (LH e FSH) em níveis pré-puberais, de forma que a certeza do diagnóstico só é obtida ao longo do acompanhamento pelo aparecimento dos caracteres sexuais secundários e evolução da puberdade. PUBERDADE PRECOCE -Puberdade precoce: é definida pelo aparecimento dos caracteres sexuais secundários em idade abaixo de 2 desvios- padrão da média populacional, ou seja, antes dos 8 anos em meninas e antes dos 9 anos em meninos -Pode ser classificada de acordo c/ a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, em: o Central: dependente de gonadotrofinas, decorrente da ativação precoce do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal c/ elevação do FSH e do LH. Manifesta-se por maturação sexual completa e que segue a sequência normal do desenvolvimento puberal, c/ caracteres sexuais secundários sempre concordantes c/ o sexo (isossexual). Pode ser chamada também de puberdade precoce completa ou verdadeira. o Periférica: independente de gonadotrofinas, decorrente da produção autônoma dos esteroides sexuais de forma independente da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Apresenta maturação sexual incompleta (sem desenvolvimento mamário ou testicular) e ñ obedece à sequência habitual do desenvolvimento puberal. Os caracteres sexuais secundários podem ser concordantes c/ o sexo (isossexual) ou não (heterossexual c/ feminização nos meninos e virilização nas meninas). Também pode ser chamada de puberdade precoce incompleta ou pseudo-puberdade precoce. PEDIATRIA Carolina Ferreira o Mista: inicialmente é independente de gonadotrofinas, decorrente da produção autônoma de esteroides sexuais, mas depois evolui c/ ativação do eixo-hipotálamo-hipófise-gonadal com a produção de FSH e LH. Nesses casos, a maturação sexual é inicialmente incompleta e depois retorna p/ a sequência habitual do desenvolvimento e se completa. -Puberdade precoce central: é dependente de gonadotrofinas, é + frequente no sexo feminino, na proporção de 3:1. Tem origem idiopática em + de 80% das meninas e em menos de 40% dos meninos. No sexo masculino, as anormalidades neurológicas são responsáveis por 2/3 dos casos, sendo que, destes, 50% têm tumores de SNC. O hamartoma hipotalâmico é a causa orgânica + comum de puberdade precoce central, é uma malformação congênita constituída por uma massa heterotópica de tecido hipotalâmico c/ neurônios produtores de GnRH localizada na base do cérebro, + comum na região entre os corpos mamilares e o quiasma óptico (chamada de tuber cinereum). Pode se manifestar c/ convulsões gelásticas (paroxismos de risos incontroláveis), principalmente quando o hamartoma for do tipo intra- hipotalâmico. RM identifica uma lesão iso a hipointensa em T1 e iso a hiperintensa em T2, sem calcificações intralesionais e sem reforço do sinal após o uso de gadolínio. Os pcts c/ puberdade precoce central se apresentam c/ maturação sexual precoce e completa (inclusive com desenvolvimento mamário ou testicular) que segue a sequência habitual do desenvolvimento puberal. Os caracteres sexuais secundários são concordantes c/ o sexo (isossexual) e existe uma aceleração da velocidade do crescimento e da idade óssea. Toda vez que estivermos diante de um menino c/ suspeita de puberdade precoce central devemos investigar SNC p/ tumores ou outras lesões por meio de exames de imagem como a RM de crânio e hipófise. -Causas de puberdade precoce central: idiopática; hamartoma hipotalâmico; tumores de SNC (astrocitoma, craniofaringioma, glioma óptico ou hipotalâmico, adenoma secretor de LH, pinealoma, neurofibroma, disgerminoma); outras lesões de SNC (abscessos,encefalite, trauma, hidrocefalia, cisto aracnoideo, radiação, quimioterapia); genética (mutações ativadoras da proteína GPR54 e mutações do KISS-1 e KISS1R) -Puberdade precoce periférica: ocorre na ausência da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, decorrente de uma produção independente de esteroides sexuais ou andrógenos e, por isso, cursa c/ maturação sexual incompleta que ñ obedece à sequência habitual da puberdade, apresentando caracteres sexuais secundários que podem ser iso ou heterossexuais, o que permite classificar suas diferentes etiologias. Uma das causas + comuns de puberdade precoce periférica em ambos os sexos é a hiperplasia adrenal congênita, que produz de forma independente andrógenos adrenais, desencadeando a adrenarca e o aparecimento de caracteres sexuais secundários. Note-se que o excesso de andrógenos levará a uma puberdade precoce periférica isossexual em meninos (que, embora apresentem grande desenvolvimento peniano e de pelos pubianos, ñ apresentam desenvolvimento testicular compatível, já que ñ existe ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e estímulo gonadal pelas gonadotrofinas) e puberdade precoce periférica heterossexual em meninas (devido à ação virilizante dos andrógenos, c/ pilificação e até hipertrofia de clitóris, novamente nesses casos, sem desenvolvimento mamário acompanhando a pubarca). Nas meninas, a causa + comum de puberdade precoce periférica isossexual é a presença de cistos foliculares ovarianos autônomos, que secretam estrógenos de forma flutuante, causando desenvolvimento mamário e sangramento vaginal. O hipotireoidismo primário é causa de puberdade precoce periférica isossexual quando ñ tratado adequadamente, o que pode ser explicado por 2 teorias. A 1º delas explica que a falha da tireoide em produzir hormônios tireoidianos leva à ausência de feedback negativo tanto para a hipófise quanto p/ o hipotálamo, o que eleva os níveis de TRH, que estimula a produção de FSH pela hipófise. O FSH, por sua vez, estimula a produção de esteroides sexuais. Já a 2º teoria explica que o TSH produzido em excesso pela ausência do feedback negativo em hipófise atua nos receptores gonadais de FSH em decorrência de sua similitude estrutural, desencadeando também a produção dos esteroides sexuais. Nesses casos, além do quadro clínico de puberdade precoce periférica isossexual, o pct também se apresenta c/ sintomas de hipotireoidismo e alterações laboratoriais compatíveis, como elevação do TSH e da prolactina (+ um efeito PEDIATRIA Carolina Ferreira secundário a elevação do TRH), que pode originar galactorreia. Lembre-se de que o hipotireoidismo primário ñ tratado é a única causa de puberdade precoce que leva ao atraso da idade óssea. -Puberdade precoce mista: decorre inicialmente de uma produção independente de esteroides sexuais, que, com o tempo, acaba ativando o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. A maturação sexual é incompleta no começo e depois se torna completa. -Causas de puberdade precoce mista: tumores produtores de esteroides sexuais c/ diagnóstico tardio; hiperplasia adrenal congênita ñ tratada ou c/ tto inadequado; testotoxicose ñ tratada ou c/ tto inadequado; síndrome de McCune-Albright -Síndrome de McCune-Albright: é uma síndrome de disfunção endócrina que resulta de uma mutação ativadora do gene GNAS1, que codifica a subunidade alfa da proteína G estimulatória, levando à hiperfunção autônoma de diversas glândulas (adrenal, tireoide, gônadas). A tríade clássica é composta por: manchas da cor de café c/ leite, displasia fibrosa poliostótica e puberdade precoce periférica isossexual. É comum também a fosfatúria, levando ao raquitismo ou à osteomalácia. A realização de cintilografia óssea auxilia na detecção da displasia fibrosa óssea -Testotoxicose: é uma doença autossômica dominante limitada ao sexo masculino e decorrente de uma mutação ativadora do gene do receptor de LH nas células de Leydig. Os sinais puberais aparecem em torno de 1 a 4 anos, c/ virilização progressiva, avanço da idade óssea e peniano e testicular bilateral, embora os testículos sejam < do que seria o esperado para o peniano (como acontece em todas as formas de puberdade precoce periférica em meninos). -Investigação clínica: devemos avaliar a HF de início da puberdade, uso de medicações que contenham esteroides e os antecedentes pessoais quanto a doenças prévias, velocidade de crescimento e relação da idade cronológica c/ a idade óssea. Se ela acompanha a sequência habitual de desenvolvimento puberal e cursa c/ caracteres sexuais secundários concordantes c/ o sexo genético, provavelmente estamos diante de uma puberdade precoce central. Por outro lado, se o paciente apresenta maturação sexual incompleta, apenas c/ desenvolvimento de pelos pubianos, por exemplo, sem desenvolvimento testicular ou mamário, ou cursa com caracteres sexuais secundários que não são concordantes com o sexo genético (virilização em meninas, por exemplo), provavelmente estamos diante de uma puberdade precoce periférica. Para confirmar essa suspeita clínica, devemos proceder com a dosagem das gonadotrofinas, buscando identificar a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal por meio de um dos seguintes exames laboratoriais: ✓ Dosagem de LH basal: LH acima de 0,6 U/L pelo método imunofluorométrico em ambos os sexos é diagnóstico de ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, sendo dispensada nesses casos a realização do teste de estímulo com GnRH. ✓ Dosagem de gonadotrofinas após estímulo com GnRH exógeno (dose 100 mcg via endovenosa, com coletas de LH e FSH nos tempos 0, 15, 30, 45 e 60 minutos): um pico de LH acima de 9,6 U/L em meninos e acima de 6,9 U/L em meninas indica ativação do eixo. ✓ Dosagem de LH após duas horas da aplicação de análogo do GnRH de ação prolongada (acetato de leuprolide depot 3,75 mg): valores de LH acima de 10 U/L são indicativos de puberdade precoce central -A confirmação de ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal confirma o diagnóstico de puberdade precoce central e deve desencadear uma investigação etiológica, principalmente em meninos, que apresentam alta chance de desenvolver lesões orgânicas de sistema nervoso central. O melhor exame para essa investigação seria a RM de crânio e hipófise. • Testosterona: é um bom marcador de precocidade sexual em meninos, uma vez que valores pré-puberais desse hormônio excluem puberdade precoce isossexual. Já o estradiol tem aplicação limitada p/ o diagnóstico de puberdade precoce em meninas, pois níveis pré-púberes podem ser encontrados mesmo em meninas c/ puberdade precoce dependente de gonadotrofinas. O encontro de concentrações elevadas de estradiol na vigência de níveis reduzidos ou até suprimidos de gonadotrofinas é fortemente sugestivo de puberdade precoce periférica. • US pélvica: em meninas é um exame útil, que permite avaliar a dimensão do útero e dos ovários e rastrear cistos e processos neoplásicos ovarianos. Em meninas pré-púberes, o útero é tubular, c/ volume < que 4 cm3, o endométrio é fino e os ovários, < que 2 cm3. • Rx de mão e punho esquerdos: permite a avaliação da idade óssea e, c/ isso, dos efeitos dos esteroides sexuais, associados à maturação óssea e ao fechamento das epífises. A idade óssea é considerada compatível se estiver até 2 anos, acima ou abaixo, da idade cronológica o paciente. Na puberdade precoce, independentemente da etiologia, existe avanço da idade óssea, sendo a única exceção o hipotireoidismo primário. PEDIATRIA Carolina Ferreira -Tratamento da puberdade precoce central: tem 2 frentes: o diagnóstico e tto das lesões tumorais intracranianas (geralmentec/ remoção cirúrgica) e a interrupção da maturação sexual até a idade normal p/ o início da puberdade. O sucesso terapêutico está atrelado à idade do diagnóstico e do início do tratamento, sendo os resultados melhores nos < de 6 anos. Em crianças entre 6 e 8 anos c/ rápido avanço da idade óssea deve-se considerar também a instituição de tto. Já nas crianças c/ progressão lenta da puberdade e sem perda do potencial de estatura final, o tto ñ está indicado. A medicação de escolha é a classe dos análogos de GnRH de ação prolongada, que competem pelos receptores de GnRH, realizando um feedback negativo na hipófise c/redução da produção de LH. O análogo de GnRH mais utilizado é o acetato de leuprolide, que pode ser aplicado via IM ou SC a cada 28 dias. A idade de suspensão do tto deve ser avaliada de acordo c/ a idade óssea e o perfil dos familiares. Os melhores resultados são obtidos c/ a suspensão do tratamento na idade óssea entre 12 anos e 12 anos e meio em meninas e 13 anos e 13 anos e meio em meninos. Pode ser necessária a associação c/ tto com hormônio de crescimento (GH) naqueles c/ baixa velocidade de crescimento e comprometimento da estatura final. -Tratamento puberdade precoce periférica: deve ser direcionado p/ a causa de base, sendo o tto cirúrgico indicado p/ os casos de tumores, cuja remoção resulta em regressão da maturação sexual. O tto clínico consiste no uso de medicamentos que bloqueiam a síntese ou a ação dos esteroides sexuais (agentes progestágenos, cetoconazol, antiandrogênico – espironolactona, moduladores do receptor de estrógeno – tamoxifeno ou inibidores da aromatase – letrozol).
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