Puberdade precoce - Ginecologia

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PUBERDADE PRECOCE 
PUBERDADE FISIOLÓGICA 
• A puberdade compreende o período entre a infância e a vida adulta, consistindo em uma fase de 
crescimento e desenvolvimento na qual há modificações físicas e psicológicas que levam à maturidade 
sexual e capacidade reprodutiva. 
• É resultado da associação de fatores genéticos e ambientais, porém os fatores que determinam seu início 
ainda não são totalmente conhecidos. 
• A puberdade está intimamente relacionada com o eixo hipotálamo-hipófise-gônada (HHG). O núcleo 
arqueado do hipotálamo e seus neurônios liberam o GnRH, que é transportado para a hipófise anterior e 
estimula a liberação do hormônio luteinizante (LH) e do folículo-estimulante (FSH). 
• Estes últimos influenciam as gônadas para a produção dos hormônios sexuais: nos meninos, o LH estimula 
a síntese de testosterona, enquanto o FSH, a espermatogênese; já nas meninas, o LH e o FSH estimulam a 
síntese de esteroides e a ovulação, 
respectivamente. 
• As mudanças hormonais da 
puberdade têm início na vida fetal, 
quando a hipófise fetal secreta LH e FSH 
(com predomínio deste último). Durante 
os 6 primeiros meses de vida, a secreção 
de testosterona pelos testículos e de 
estradiol pelos ovários se torna 
importante. 
• Após esse período, no entanto, a 
secreção hormonal diminui, 
permanecendo baixa durante toda a 
infância, até que retorne na puberdade. 
• Existem dois eventos principais na 
puberdade: a adrenarca e a gonadarca. 
• A adrenarca ocorre pela 
estimulação do eixo hipotálamo-
hipófise-suprarrenal, com crescimento 
da camada reticular da suprarrenal e 
aumento na produção de androgênios. 
• Este evento é responsável pelo 
aparecimento dos pelos púbicos e 
axilares, caracterizado pelo aumento da 
dosagem de de-hidroepiandrosterona 
(DHEA) ou sua forma sulfatada (S-
DHEA). 
• A gonadarca, por sua vez, leva à 
ativação do eixo HHG, com o 
desenvolvimento das mamas nas 
meninas e dos testículos nos meninos. 
Caracteriza-se pelo aumento dos 
níveis de LH e FSH, além da 
testosterona e estrogênio. 
• Como avaliar a normalidade do 
desenvolvimento? Isso é feito de forma 
objetiva pela observação das mudanças 
físicas, com seu início e o ritmo de 
evolução, através da classificação de 
Tanner. 
• Essa classificação se refere ao 
desenvolvimento de mamas (M) e 
pelos (P) nas meninas e genitália (G) e 
pelos (P) nos meninos. 
 
 
 
 
• Nas meninas, a menarca geralmente está relacionada com o T4 no desenvolvimento das mamas, no 
qual há crescimento das aréolas. 
• Nas meninas, os estrogênios levam ao desenvolvimento das mamas, aumento dos grandes e pequenos 
lábios, aumento e redistribuição da gordura corporal (predomínio no quadril), crescimento do útero, 
estrogenização do epitélio vaginal (acidificação do pH e aparecimento de leucorreia). 
• O aparecimento de pelos púbicos, como dito anteriormente, têm sua origem na produção de hormônio 
suprarrenal. 
• O estirão puberal é consequência da ação conjunta dos esteroides sexuais, hormônio de crescimento 
e fatores de crescimento (como o IGF-1). 
• Os hormônios sexuais influenciam de forma importante a maturação óssea e o fechamento das epífises 
de crescimento, assim como a aquisição de massa óssea. 
• Para identificar e analisar os distúrbios puerperais, é importante conhecer a cronologia normal dos eventos 
puberais. 
• Nas meninas, o primeiro sinal é a aceleração do crescimento, porém o aspecto mais marcante é a telarca 
(desenvolvimento das mamas); alguns meses depois, os pelos púbicos começam a aparecer. 
• A menarca ocorre geralmente após 2 anos do início do desenvolvimento das mamas e, após esse 
momento, se inicia a desaceleração do crescimento. 
• A puberdade nas meninas ocorre entre 8 e 13 anos de idade, porém existem variabilidades étnicas e 
regionais da época de início e ritmo de evolução. 
 
 
 
PUBERDADE PRECOCE 
• A puberdade precoce (PP) é definida como o aparecimento de caracteres sexuais secundários antes 
dos 8 anos nas meninas e antes dos 9 anos nos meninos. 
• No entanto, a idade não deve ser utilizada como critério isolado: deve-se analisar a progressão dos 
caracteres sexuais, a velocidade de crescimento e ritmo de maturação óssea. 
• O desenvolvimento precoce da puberdade causa problemas como estatura final inferior ao esperado 
(para o padrão genético familiar), além de inadequação psicossocial. 
• Os caracteres sexuais secundários podem ser classificados em dois tipos: os heterossexuais e os 
isossexuais. 
• Os heterossexuais são discordantes com o sexo genético da criança, como é o caso da feminilização 
nos meninos e virilização nas meninas. 
• Os isossexuais, por sua vez, são concordantes com o sexo genético. 
• Quanto à etiologia, a puberdade precoce pode ser classificada de acordo com a atividade do eixo HHG 
em: 
1. Central (GnRH-dependente) – secundária à ativação do eixo HHG, também chamada de PP 
verdadeira. 
2. Periférica (GnRH-independente) – secundária à produção autônoma de esteroides sexuais pelas 
suprarrenais ou gônadas, independente do controle ou ativação do eixo HHG; chamada de 
pseudo-puberdade precoce. 
3. Combinada ou mista – compreende doenças com produção exacerbada de esteroides sexuais, que induz 
ao amadurecimento precoce do eixo HHG. 
• Algumas condições levam a manifestações puberais isoladas, como o desenvolvimento isolado das mamas, 
dos pelos púbicos ou da menarca, chamadas respectivamente de telarca, adrenarca e menarca isoladas. Essas 
condições são chamadas de desenvolvimento prematuro benigno. 
• Como é a fisiopatologia da puberdade precoce? O aumento dos esteroides sexuais (seja por produção 
autônoma ou ativação do eixo HHG) leva a uma aceleração na velocidade de crescimento do paciente, 
associado ao avanço da idade óssea (IO). 
• Com isso, há o fechamento precoce das epífises ósseas e, consequentemente, o comprometimento da 
estatura final da criança, geralmente resultando em baixa estatura. 
• O hipotireoidismo é uma causa de puberdade precoce que cursa também com baixa estatura, porém apresenta 
atraso na idade óssea. 
 
PUBERDADE PRECOCE CENTRAL 
• Nesse tipo de PP, que depende da ativação do eixo HHG (dependente de gonadotrofinas), o desenvolvimento 
sexual ocorre na sequência da puberdade fisiológica, com a maturação sexual completa, porém com 
início precoce. 
• Devido à produção normal dos esteroides sexuais, 
os caracteres sexuais são sempre isossexuais, ou 
seja, concordantes com o sexo genético da criança. 
• Tem incidência de 1 caso a cada 5.000-10.000 crianças, 
é mais comum no sexo feminino (3:1) e tem três 
principais causas: idiopática, genética e 
neurogênica. 
• A causa idiopática é a mais comum nas meninas, 
estando presente em mais de 80% dos casos e é 
caracterizada por ser uma PP sem causa orgânica 
definida. 
• A causa genética inclui mutações em genes específicos, 
como nos KISS-1 e KISS-1R e na proteína GPR54. 
• Já a etiologia neurogênica é a mais frequente em 
meninos e é consequência de doenças que acometem 
o Sistema Nervoso Central (SNC). Os tumores do SNC 
correspondem a 50% dos casos de PP central com 
etiologia neurogênica. 
• Outras causas de acometimento do SNC incluem 
hamartoma hipotalâmico, anomalias congênitas, cistos, 
lesões vasculares, infecções, entre outros. 
 
PUBERDADE PRECOCE PERIFÉRICA 
• Nesse grupo de condições, o desenvolvimento 
puberal ocorre de forma independente do controle 
do eixo HHG, ou seja, há uma produção autônoma de esteroides sexuais. Dessa forma, estes casos não 
obedecem à cronologia dos eventos puberais normais e a maturação sexual é incompleta. 
• Outro aspecto importante é que os caracteres sexuais podem ser iso ou heterossexuais. Ou seja, meninas 
podem apresentar caracteres sexuais secundários masculinos, diante de um tumor da suprarrenal, por 
exemplo. 
 
• Para identificar a causa da PP periférica, deve-se avaliar 
inicialmente os caracteres sexuais (se são iso ou 
heterossexuais), para então direcionar aprocura por alguma 
etiologia possível. 
• Para as meninas, são possíveis causas de PP periférica 
isossexual: hipotireoidismo primário não-tratado; cistos 
ovarianos foliculares (produtores de estrógenos); tumor de 
células granulosas; síndrome de McCune-Albright; 
exposição a esteroides sexuais ou interferentes endócrinos 
(substâncias que atuam como se fossem hormônios). 
• Já as causas heterossexuais, ou seja, que levam à 
virilização das meninas, são: resistência periférica a 
glicocorticoides (como a Síndrome dos Ovários 
Policísticos); tumor ovariano ou adrenal virilizante; 
exposição a andrógenos. 
PUBERDADE PRECOCE MISTA 
• Esse tipo de distúrbio se inicia como uma PP periférica, com a produção autônoma de esteroides sexuais, 
porém, com o passar do tempo essa produção acaba ativando o eixo HHG. 
• Dessa forma, manifesta-se inicialmente com uma maturação sexual incompleta, tornando-se 
posteriormente completa e com a sequência cronológica normal, após a ativação do eixo HHG. 
• As causas são as mesmas causas da PP periférica, que não tenham sido tratadas ou que o tratamento tenha 
sido inadequado. 
 
DIAGNÓSTICO 
AVALIAÇÃO CLÍNICA 
• Na avaliação dos pacientes com distúrbios puberais deve-se atentar para diferenciar as condições benignas 
daquelas causadas por doenças, como os tumores. 
• Pacientes com as características a seguir devem ser avaliados para afastar um possível distúrbio puberal: 
1. Aparecimento precoce e/ou evolução acelerada dos caracteres sexuais secundários; 
2. Sinais clínicos de virilização; 
3. Estatura acima do padrão genético familiar; 
4. Velocidade de crescimento acima do esperado para o sexo e idade. 
• Deve-se investigar a história clínica, como as condições de nascimento, antecedentes perinatais de 
infecções, uso de medicamentos e uso prévio de hormônios, antecedentes de doença neurológica, 
ritmo de evolução e idade do aparecimento dos caracteres sexuais, dados anteriores de crescimento, 
além da história familiar puberal, como a menarca materna e o período da mudança de voz paterna. 
• O exame físico deve incluir os dados de estatura e peso, o estadiamento puberal, de acordo com a 
classificação de Tanner, verificando se há caracteres heterossexuais associados, além do exame 
neurológico. 
• No momento do exame físico das meninas, é importante investigar possíveis alterações decorrentes do 
estrogênio e dos androgênios. 
 
• A presença de manifestações androgênicas 
deve orientar o profissional a excluir a presença 
de alteração suprarrenal, sendo os diagnósticos 
diferenciais a adrenarca precoce, o tumor de 
suprarrenal e a hiperplasia congênita da 
suprarrenal (forma tardia). 
Avaliação laboratorial 
• O diagnóstico é basicamente clínico, no 
entanto, a dosagem das gonadotrofinas é 
importante para classificar a puberdade 
precoce, uma vez que o tratamento varia entre 
a PP central e periférica. 
• Deve-se realizar a dosagem de FSH e LH (para 
avaliar ativação do eixo), além dos esteroides 
sexuais (estradiol e testosterona) e adrenais (DHEA e SDHEA). 
• Se houver dúvida se há ou não participação do eixo, deve-se realizar o teste de estímulo com GnRH ou um 
análogo do GnRH para posterior dosagem das gonadotrofinas. 
• Se a dosagem de LH basal for > 0,6 U/L, há ativação comprovada do eixo HHG. 
• Se o LH for normal, deve-se realizar um teste de estímulo com GnRH (administrar 100mcg, EV), com nova 
dosagem do LH em 15, 30, 45 e 60 minutos após a administração. 
• Se o pico de LH for > 9,6 U/L em meninos ou > 6,9 U/L em meninas, há evidência de ativação do eixo. 
• Caso o estímulo seja feito com um análogo do GnRH, a dosagem posterior de LH deve ser feita em 30 e 120 
minutos: se LH > 10 U/L, há ativação do eixo. 
Avaliação por imagem 
• Todas as crianças em avaliação dos distúrbios puberais devem realizar uma radiografia de mão e punho 
para determinar a idade óssea (IO). 
• Este é um índice útil na avaliação da progressão dos efeitos hormonais, já que os esteroides aceleram a 
maturação óssea. 
• Considera-se uma idade óssea normal 2 anos acima ou abaixo da idade cronológica do paciente. 
• A determinação da idade óssea pode ser feita através de alguns métodos. O mais conhecido e difundido é o 
método de Greulich-Pyle, que consiste em um Atlas com fotos de radiografias da mão e punho, com o qual o 
médico compara a radiografia do paciente em questão, considerando a imagem que mais se aproxima com a 
investigada. 
 
• A ultrassonografia pélvica/abdominal 
permite avaliar as gônadas e suprarrenais, 
descartando a presença de tumores. 
• Além disso, permite avaliar sinais da ação 
estrogênica, como aumento do volume 
uterino e ovariano para a idade, presença de 
cistos foliculares (secundário à ativação do 
eixo HHG) e presença de endométrio. 
• A RM de crânio e hipófise avalia 
anormalidades hipotalâmicas-hipofisárias e 
deve ser sempre considerada nos casos de 
meninos com suspeita de puberdade precoce 
central. 
• O hamartoma hipotalâmico, por exemplo, 
consiste em uma imagem iso a hipointensa em 
T1 e iso a hiperintensa em T2; não apresenta calcificações dentro da lesão e não evidencia aumento do sinal 
após uso do contraste. 
 
 
 
 
TRATAMENTO 
• O tratamento da puberdade precoce possui alguns objetivos principais, que são: suprimir o eixo HHG, a 
secreção de gonadotrofinas e de esteroides gonadais; regredir os caracteres sexuais secundários até 
a idade cronológica vigente, inclusive menstruações; desacelerar o ritmo de avanço da maturação 
óssea; recuperar a velocidade de crescimento normal; e normalizar os problemas psicossociais 
advindos desta condição. 
• Apesar disso, o sucesso terapêutico depende da idade do diagnóstico e do início do tratamento: nos meninos, 
os melhores prognósticos consistem em tratamentos em menores de 6 anos de idade. 
• Quando houver causa anatômica identificada (exemplo: tumores do SNC), independente da 
classificação da PP (central, periférica ou mista), o caso deve ser manejado por especialista da área. 
Nesses casos, o tratamento pode consistir em remoção cirúrgica do tumor. 
• O tratamento clínico da PP central, na qual há ativação das gonadotrofinas, baseia-se no uso de análogos 
do GnRH de ação prolongada, como o acetato de leuprolide (3,75mg a cada 28 a 28 dias, via IM ou SC). 
• Esses medicamentos competem com os receptores de GnRH na hipófise, realizando um feedback negativo 
para a secreção das gonadotrofinas (LH e FSH), bloqueando o eixo. 
• No geral são usados até alcançar uma idade óssea de 12 a 13 anos. Em alguns casos, pode ser necessária a 
associação com o GH, quando a criança tem baixa estatura devido à aceleração do crescimento precoce. 
• Algumas reações adversas dos análogos de GnRH devem ser conhecidas e orientadas à família e ao paciente, 
como: cefaleia, vômitos, sangramento vaginal, sintomas vasomotores e abscesso no local de aplicação da 
medicação. Existe, ainda, uma fraca associação de análogos de GnRH com obesidade e redução mineral 
óssea. 
• Já o tratamento da PP periférica consiste basicamente no manejo da doença de base. Pode ser feito um 
tratamento clínico com o bloqueio da síntese ou da ação dos esteroides sexuais, através de agentes 
progestágenos, moduladores dos receptores de estrógenos (como o tamoxifeno), espironolactona 
(antiandrogênico) ou inibidores da aromatase.