Diabetes Mellitus. GLUT-4. Sinalização. Diferença entre tipo 1 e tipo 2. Resistência insulínica. Tratamento e classes de medicamentos.

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DIABETES
Distúrbio metabólico por hiperglicemia persistente (crônico)
Receptores de Glicose
GLUT1: sangue, coração, barreira hematoencefálica – INSULINO-INDEPENDENTE
GLUT2: fígado, pâncreas e intestino – INSULINO-INDEPENDENTE
GLUT3: cérebro, neurônios, esperma – INSULINO-INDEPENDENTE
GLUT4: músculo esquelético, tecido adiposo, coração – INSULINO-DEPENDENTE
AÇÕES DE INSULINA
Tecido adiposo
- Capitação de glicose
- Menor lipólise
- Maior lipogênese
Músculo esquelético
- Maior capitação de glicose
- Maior síntese de glicogênio e proteínas
Fígado
- Menor gliconeogênese
- Maior glicogênese (síntese de glicogênio)
- Maior lipogênese
SECREÇÃO DE INSULINA – CÉLULA BETA PANCREÁTICA
1. Entrada de glicose por GLUT-2
2. Metabolização de glicose em ATP
3. Bloqueio de canais de K+ ATP-sensíveis
4. Despolarização de membrana
5. Abertura de canais de Ca++ > influxo de cálcio
6. Secreção de insulina
SINALIZAÇÃO DE INSULINA – TRANSLOCAÇÃO GLUT-4
1. Receptor de insulina liga-se a porção alfa e ativa a beta
2. Porção beta fosforila a IRS
3. IRS fosforila PI3-cinase e a MAP-cinase
4. PI3 cinase
- Síntese de proteínas e glicogênio
4.1. Ativação da PKB
4.2. Deposição de vesículas de GLUT-4 na membrana
4.3. Entrada de glicose
5. MAP-cinase
- Crescimento celular
- Diferenciação celular
- Ações anti-apoptóticas
AÇÕES INSULÍNICAS
	DM 1
	DM 2
	Autoimunes
	Insulino-resistência
	Destruição de células
	Defeito de secreção
	Deficiência absoluta
	
	<20 anos
	>40 anos
	Agudo
	Crônico
	Indivíduos magros
	Indivíduos idosos
*Diabetes afetam mais as mulheres > estrogênio e progesterona aumentam a lipogênese
	SINTOMAS DA TIPO 1
	SINTOMAS DA TIPO 2
	Poliúria, polidipsia (sede) e polifagia (fome)
	> Oligossintomáticos
	Emagrecimento e diminuição de gordura
	Doença silenciosa
	Fadiga, cansaço, fraqueza
	Cetoacidose diabética
	Aumento do apetite
	
	Visão borrada
	
SÍNDROME DA RESISTÊNCIA INSULÍNICA
- Causada pela obesidade
1. Adipócitos com muita gordura liberam fatores infamatórios
2. Diminuição da eficácia da ligação insulina-receptor
3. Alteração de sinalização
4. Compensação de células beta do pâncreas produzindo insulina
5. Insulina aumenta a fome e a síntese de gordura
6. Hiperinsulinemia compensatória
7. esgotamento da meia vida de células beta > apoptose
7.1. Com anos, pode evoluir para uma deficiência crônica de insulina > uso de insulina obrigatório
Patogenia
1. Células alfa pancreáticas produzem mais glucagon
2. Adipócitos fazem lipólise acelerada
3. Produção de glicose no fígado
4. Reabsorção no rim
5. Resistência crescente em outros tipos celulares (ex. cérebro)
INVESTIGAÇÃO
- Obesidade
- Histórico familiar (mais diretamente no tipo 2)
- Idade ≥40 anos
- Raça/etnia (negros, hispânicos, índios)
- Dislipidemia
- HAS
- Tabagismo
- Acantose nigrans – estímulo em melanócitos
- Excesso de gordura – 20% homens e 28% mulheres
DIAGNÓSTICO
	
	GLICEMIA EM JEJUM
	CURVA GLICÊMICA
	GLICOSE AO ACASO
	HEMOGLOBINA GLICADA (HbA1c)
	PEPTÍDEO C
	
	
	Indicado para pré-diabéticos após a glicemia em jejum.
75g de glicose > 2 horas > reexaminar.
Confirmar jejum.
	Se tem sintomas de hiperglicemia.
	Mais usada no controle do diabetes. Percepção de 3 meses > meia vida da hemoglobina.
	Cadeia curta de aminoácidos produzido junto com a insulina. Meia vida maior.
	NORMAL
	
<100
	
<140
	
	
<5,7
	Indica a produção de insulina
Se baixo: pouca produção de insulina endógena
	PRÉ-DIABETES
	
≥100
<126
	
≥140
<200
	
	
≥5,7
<6,5
	
VN >1,5ml/dL
	DIABETES
	
≥126
	
	
≥200 + sintomas
De hiperglicemia
	
≥6,5
	
*Diabetes deve ser diagnosticada com PELO MENOS 2 EXAMES (exceto a glicemia ao acaso)
PEPTÍDEO C: SECREÇÃO DE INSULINA
1. Retículo endoplasmático rugoso secreta a pré-pró-insulina
2. No RER acontece a clivagem da sequência sinal > pró-insulina
3. Pró-insulina é armazenada em vesículas revestidas de clatrina com proteases específicas
4. Protease cliva o peptídeo C das cadeias A e B
5. Maturação de insulina e perda, necessariamente, da clatrina
6. Vesículas contém insulina, peptídeo C e um pouco de pró-insulina
MEDICAMENTOS
- Metas de Controle
	Glicemia em jejum
	100-130g
	Pós-prandial
	<180g
	Hemoglobina glicada
Novos
Típicos
Idosos
end-stage
	<7%
<6,5%
<7%
<8%
<8,5%
DM1 – insulinoterapia
DM2
Monoterapia – retorno em 3 meses
Terapia dupla – retorno em 3 meses
Terapia tripla – analisar possível descontrole > indicação para uso de Insulina!
ANTIDIABÉTICOS ORAIS
1. REDUÇÃO DA RESISTÊNCIA INSULÍNICA
- Diminuição da gliconeogênese hepática
- Melhora a sensibilidade
METFORMINAS – Biguanidas
Primeira escolha
ativação da AMP-cinase
Início de 850 – 1000mg/dia
Uso em gestantes
Não induz ganho de peso
Efeitos gastrointestinais e doença renal crônica
Mudanças de estilo de vida tem uma redução maior (27% de diferença)
Uso em pré-diabéticos quando:
- Obesos
- HAS
- Dislipidemia
- Familiares
- Acantose nigrans
GLITAZONAS – Tiozolidinedionas
EX. Pioglitazona
Fator de transcrição nuclear PPAR-Gama > estímulo de GLUT
· Análogo a insulina
Melhora na sensibilidade
Não induz hipoglicemia e dura
Fator age nos adipócitos com ganho de peso e edemas
2. ESTIMULADORES DE CÉLULAS BETA
SULFUNILUREIAS
EX. Gliclazida MR
Fecham canais de K-ATP dependentes > gera despolarização e liberação de insulina
Estimula a secreção
1-2x ao dia
Menor risco microvascular
Ganho de peso
Hipoglicemia
3. REDUÇÃO/RETARDAMENTO DA ABSORÇÃO DE GLICOSE INTESTINAL
 INIBIDORES DE ALFA-GLICOSIDASES > fazem a hidrólise de sacarídeos
EX. Acarbose, miglitol
- Redução da glicemia pós-prandial
- Efeitos gastrointestinais negativos (flatulência, diarreia, dor abdominal)
4. DROGAS INCRETINOMIMÉTICAS
- Imitam as incretinas > hormônios intestinais > estimulam a secreção de insulina
INIBIDORES DE DPP-4
EX. Linagliptina
Aumento da secreção de insulina e inibição do glucagon
Não age no peso
Tolerados
Redução de apenas 0,8-1% da hemoglobina glicada
Efeitos colaterais: dores e cefaleia
ANÁLOGOS A GLP-1
EX. Liraglutida
Aumenta a insulina
Retarda o esvaziamento gástrico
Baixo risco de hipoglicemia
Redução de peso
Diário-semanal
 5. ATUAM NO TÚBULO RENAL
INIBIDORES DE SGLT-2: GLIFLOZINAS
EX. Dapaglifosina
Maior excreção renal de glicose
Redução de peso
Redução da PA em 4-6mmHg
Risco de infecções geniturinárias
 6. INSULINOTERAPIA
Falência dos antibiabéticos orais após 3 classes
Emagrecimento progressivo > descompensação avançada
Hiperglicemia >300 mg/dL
Gestação – orais contraindicados
Estresse agudo – AVE, infecções agudas e cirurgias
1. Iniciar insulina NPH 0,2 ui/kg/dia antes da ceia (bedtime)
2. associação a anti-hipoglicemiantes
3. Ajuste de dose de acordo com a glicemia em jejum