metabolismo dos lipídeos

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Metabolismo dos Lipídeos
 
Bioquímica facilitada
Introdução
As células podem obter ácidos graxos de 3 fontes: gorduras ingeridas na alimentação; gorduras
armazenadas nas células na forma de gotículas gordurosas; gorduras sintetizadas em um órgão para
serem exportadas para outros tecidos/órgãos. Alguns organismos usam todas as 3 fontes em várias
circunstancias, enquanto outro obtêm ácidos graxos de apenas uma ou duas dessas fontes. 
Profa Dra. Ana Paula Boleti
Quando ocorre síntese e degradação? 
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As gorduras da dieta são absorvidas no intestino delgado. Nos vertebrados, antes que possam ser
absorvidos através da parede intestinal, os triacilgliceróis ingeridos precisam ser convertidos em micelas
microscópicas. Essa solubilização é realizada por sais biliares, como o taurocolato, sintetizados no fígado a
partir do colesterol, estocados na vesícula biliar e liberados no intestino delgado depois da ingestão de
uma refeição gordurosa. 
Lipases intestinais degradam os triacilgliceróis (TG) em monoacilgliceróis, diacilgliceróis, ácidos graxos
livres e glicerol. Em seguida os produtos da ação das lipases difundem-se para o interior das células
epiteliais que recobrem a superfície intestinal interna (mucosa intestinal), onde são convertidos
novamente em triacilgliceróis. Os triacilgliceróis são então incorporados com o colesterol da dieta e
apoliproteinas (ApoC-II), formando agregados lipoproteicos chamados quilomícrons.
Os triacilgliceróis da dieta então são transportados pelos quilomícrons pelo sistema linfático e pela
corrente sanguínea para os tecidos. Nos Capilares a lipase lipoproteica, ativada pela ApoC II, converte os
triacilgliceróis em glicerol e ácidos graxos, que se tornam, assim, disponíveis para as células. 
O fígado é outra fonte de triacilgliceróis no estado alimentado. Ácidos graxos são sintetizados nesse tecido
a partir do excesso de carboidratos e aminoácidos. Esses ácidos graxos estão ligados em triacilgliceróis e
acondicionados em lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), uma segunda lipoproteína rica em
triacilgliceróis, que é secretada na corrente sanguínea.
A lipoproteína lipase está presente no tecido adiposo, no musculo cardíaco e musculo esquelético. No
tecido adiposo, os produtos da lipoproteína lipase são captados e ligados a triacilgliceróis, permitindo
deposição de combustível. No musculo, os ácidos graxos produzidos pela ação da lipase são captados e
usados para gerar energia, embora alguma síntese de triacilglicerol ocorra nesse tecido.
Digestão e absorção dos lipídeos
Digestão e a absorção dos lipídeos da dieta ocorrem
no intestino delgado
 
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Os ácidos graxos são sintetizados por um sistema extramitocondrial, que é responsável pela síntese
completa do palmitato a partir de acetil-CoA no citosol. Na maioria dos mamíferos, a glicose constitui o
principal substrato para a lipogênese, ao passo que, nos ruminantes, é o acetato que desempenha esse
papel e representa o principal combustível produzido pela dieta.
Esse sistema é encontrado em muitos tecidos, incluindo o fígado, os rins, o cérebro, os pulmões, as
glândulas mamárias e o tecido adiposo. Os cofatores necessários incluem NADPH, ATP, Mn2+, biotina e
HCO3- (como fonte de CO2). A acetil-CoA é o substrato imediato, e o palmitato livre é o produto final.
LIPOGÊNESE - SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
Fonte: Lehninger et al./ Princípios de Bioquímicai. -6ed.-São Paulo: Sarvier, 2014.
A produção de malonil-CoA constitui a etapa inicial e de controle na
síntese de ácidos graxos
A síntese de ácidos graxos consiste na união sequencial de unidades de dois carbonos: a primeira unidade
é proveniente de acetil-CoA, e todas as subsequentes, de malonil-CoA. A malonil-CoA é formada por
carboxilação de acetil-CoA, em uma reação irreversível catalisada pela acetil-CoA carboxilase, biotina-
dependentes. 
A síntese de ácidos graxos é catalisada por um sistema enzimático denominado sintase de ácidos graxos.
Faz parte da sintase uma pequena proteína não-enzimática, designada proteína carregadora de acila ou
ACP (Mr 8,860), a qual está sempre ligada a cadeia do ácido graxo em crescimento. O ACP tem como
grupo prostético um derivado do ácido pantotênico, a 4’-fosfopanteteína, também componente da
coenzima A. 
a) A síntese inicia-se com a transferência do grupo acetila da acetil-CoA para o ACP, catalisada pela
acetil-CoA-ACP transacilase (enzima 1); 
b) Em seguida, a acetila é transferida para o grupo SH de um resíduo de cisteína de outra enzima da
sintase, a β-cetoacil-ACP sintase (enzima 3);
c) O ACP, agora livre, pode receber o grupo malonila da malonil-CoA, formando malonil-ACP, por ação da
malonil-CoA-ACP transacilase (enzima 2). 
d) Segue-se uma condensação dos grupos acetila e malonila, catalisada pela β-cetoacil-ACP sintase ou
enzima de condensação (enzima 3), originando um β-cetoacil-ACP de 4 carbonos, com liberação de CO2.
Este CO2 é exatamente aquele utilizado na carboxilação de acetil-CoA a malonil-CoA;
e) O β-cetoacil-ACP de 4 carbonos formado sofre redução, desidratação e nova redução, catalisadas,
respectivamente, por β-cetoacil-ACP redutase (enzima 4), β-hidroxiacil-ACP desidratase (enzima 5) e
enoil-ACP redutase (enzima 6). As duas redutase usam NADPH como doador de elétrons. Neste ponto,
termina o primeiro ciclo de síntese, com a formação de butiril-ACP.
Para prosseguir o alongamento da cadeia – por adição de unidades de dois carbonos fornecidos por
malonil-CoA - o grupo butirila é transferido para o grupo-SH da fosfopanteteína da ACP para o resíduo
Cys-SH da β-cetoacil-ACP sintase, a qual, inicialmente, carregava o grupo acetil; semelhante do que
ocorreu com o grupo acetila, liberando o ACP, que pode, então, receber outro grupo malonila. A repetição
do ciclo por mais 6 voltas, perfazendo um total de 7 voltas (7 ciclos de condensação e redução), leva a
formação de palmitoil-ACP saturado com 16 carbonos, que ainda ligado a ACP é reconhecido pela
tioesterase (enzima 7): a ligação tio éster do substrato é hidrolisada, liberando o ácido palmítico, o produto
mais usual da síntese de ácidos graxos.
Fonte: Marzzoto e Torres/ Bioquímica básica. -2ed.-Rio de Janeiro: Editora guanabara, 1999.
 Passos da síntese ácidos graxos:
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A síntese de ácido palmítico (16C), no total, requer: 1 acetil-CoA, 7 malonil-CoA, 7 ATP consumidos na
formação de 7 malonil-CoA a partir de 7 acetil-CoA e 14 NADPH utilizados nas 7 voltas da síntese.
 
A acetil-CoA é formada a partir da glicose pela oxidação do piruvato no interior das mitocôndrias.
Entretanto, ele não se difunde prontamente no citosol extramitocondrial, o principal local de síntese dos
ácidos graxos. O citrato, formado no interior das mitocôndrias após a condensação de acetil-CoA com
oxalacetato no ciclo do ácido cítrico, é translocado para o compartimento extramitocondrial pelo
transportador de tricarboxilato, onde, na presença de CoA e ATP, sofre clivagem em acetil-CoA e
oxalacetato, em reação catalisada pela ATP-citrato-liase, cuja atividade aumenta no estado alimentado. 
A acetil-CoA torna-se então disponível para a formação de malonil-CoA e para síntese até palmitato. O
oxalacetato resultante pode formar malato por meio da malato-desidrogenase ligada ao NADH, seguido de
geração de NADPH pela enzima málica. O NADPH torna-se disponível para a lipogênese, e o piruvato pode
ser usado para regenerar a acetil-CoA após transporte para a mitocôndria. Essa via representa um meio de
transferir equivalentes redutores do NADH extramitocondrial para o NADP. De modo alternativo, o próprio
malato pode ser transportado para a mitocôndria, onde tem a capacidade de formar novamente
oxalacetato.
A acetil-CoA constitui o principal bloco de construção dos ácidos
graxos
Acetil-CoA-carboxilase é a enzima mais importante na regulação
da lipogênese
A acetil-CoA-carboxilase é uma enzima alostérica ativada pelo citrato, cuja concentração aumenta no
estado de saciedade e constitui um indicadorde suprimento abundante de acetil-CoA. O citrato promove a
conversão da enzima de um dímero inativo em uma forma polimérica ativa, com massa molecular de
vários milhões. 
A inativação é promovida pela fosforilação da enzima e por moléculas de acil-CoA de cadeia longa,
fornecendo um exemplo de inibição por retroalimentação negativa por um produto da reação.
Consequentemente, se houver acúmulo de acil-CoA por não ser esterificado rapidamente o suficiente, em
consequência de um aumento da lipólise, ou ainda devido a um influxo de ácidos graxos livres no tecido,
ela automaticamente irá reduzir a síntese de novos ácidos graxos. A acil-CoA também inibe o transportador
de tricarboxilato mitocondrial, impedindo, assim, a ativação da enzima pelo efluxo de citrato das
mitocôndrias para o citosol. A acetil-CoA-carboxilase também é regulada por hormônios, como o glucacon,
a epinefrina e a insulina, por meio de alterações em seu estado de fosforilação.
Fonte: Murray, Robert K. Bioquímica ilustrada de Harper , 29. ed., Porto Alegre :
AMGH, 2014.
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Os triacilglicerois armazenados no tecido adiposo são mobilizados para uso como combustível no estado
de jejum. Esse processo é iniciado pela lipase hormônio-sensível, que está localizada nos adipócitos. Os
hormônios epinefrina e glucagon, secretados em resposta a níveis baixos de glicose no sangue, ativam a
adenilato ciclase na membrana plasmática do adipócito, aumentando a concentração intracelular de um
segundo mensageiro, o AMP cíclico. Por sua vez, uma proteína quinase dependente de cAMP fosforila a
perilipina A (proteína que recobre a superfície das gotículas de gordura), e esta proteína fosforilada faz com
que a lipase hormônio-sensível no citosol se mova até a superfície da gotícula onde ela começa a hidrolisar 
os triacilgliceróis para liberar ácidos graxos e glicerol.
O glicerol não pode ser reaproveitado pelos adipócitos, que não tem glicerol quinase, sendo então liberados
na circulação. No fígado e outros tecidos, por ação desta quinase, é convertido a glicerol 3-fosfato, que
pode ser transformado em diidroxiacetona fosfato, um intermediário da glicólise ou da gliconeogênese.
Os ácidos graxos liberados dos adipócitos são transportados pelo sangue ligados a proteína sanguínea
albumina ou soroalbumina e utilizados pelos tecidos, incluindo fígado e músculos, como fonte de energia; o
tecido nervoso e as hemácias são exceções, porque obtêm energia exclusivamente a partir da degradação
de glicose.
A oxidação dos ácidos graxos de cadeia longa em acetil-CoA é uma via central que libera energia em
muitos organismos e tecidos. Os elétrons removidos, durante a oxidação dos ácidos graxos, passam
através da cadeia respiratória e a energia assim liberada é empregada na síntese de ATP; o acetil-CoA
produzido na oxidação dos ácidos graxos pode ser completamente oxidado até CO2 pelo ciclo do ácido
cítrico, resultando na conservação de mais energia. 
Em alguns organismos e em alguns tecidos, o acetil-CoA pode ter destinos alternativos. No fígado, o
acetil-CoA pode ser convertido em corpos cetônicos-combustível hidrossolúvel exportados para o cérebro
e outros tecidos quando a glicose não está disponível. Nos vegetais superiores, o acetil-CoA serve
principalmente como precursor biossintético e apenas de forma secundária como combustível. 
LIPÓLISE – OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
Transporte de Lipídeos no Estado de Jejum
Fonte: Lehninger et al./ Princípios de Bioquímicai. -6ed.-São Paulo: Sarvier, 2014.
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 Na face externa da mitocôndria, a carnitina-acil transferase I transfere o grupo acila da coenzima A
para a carnitina, por um processo transesterificação;
 A acil-carnitina resultante é transportada através da membrana interna por uma translocase
específica, por difusão facilitada através do transportador acil-carnitina/carnitina na membrana
mitocondrial interna;
 Na face interna, a carnitina-acil transferase II (localizada na face interna da membrana mitocondrial
interna) doa a grupo acila da acil-carnitina para uma coenzima da matriz mitocondrial, liberando
carnitina;
 A carnitina retorna ao citossol pela mesma translocase (o transportador acil-carnitina/carnitina).
Deste modo, o grupo acila dos ácidos graxos atinge o interior da mitocôndria, onde ocorre a sua
oxidação.
A oxidação dos ácidos graxos ocorre na mitocôndria e para sua oxidação, os ácidos graxos são
inicialmente ativados e transportados para a matriz mitocondrial. Então o ácido graxo é primeiramente
convertido em uma forma ativada, um acil-CoA. Esta etapa prévia é catalisada pela acil-CoA sintetase,
associada a membrana externa da mitocôndria.
Nesta reação, forma-se uma ligação tio éster entre o grupo carboxila do ácido graxo e o grupo SH da
coenzima A, produzindo uma acil-CoA. Acil-CoA, como a acetil-CoA, são compostos ricos em energia. Sua
ligação tio éster é formada à custa da energia derivada de uma ligação anidrido fosfórico por clivagem
do ATP em adenosina monofosfato (AMP) e pirofosfato (HP2O7-3 ou PPi
Os ésteres dos acil-CoA graxos formados no lado citosólico da membrana mitocondrial externa podem
ser transportados para o interior da mitocôndria e oxidados para produzir ATP ou ser empregados no
citosol para sintetizar lipídios de membrana. A membrana interna da mitocôndria é impermeável a acil-
CoA, mas os grupos acila podem ser introduzidos na mitocôndria, quando ligados a carnitina. Este
composto, sintetizado a partir de aminoácidos, é amplamente distribuído nos tecidos animais e vegetais,
sendo especialmente abundante em músculos. A ligação reversível do grupo acila a carnitina é catalisada
pela carnitina-acil transferase. Existem duas isoformas da enzima, denominadas I e II, que se localizam nas
faces externa e interna da membrana interna da mitocôndria, respectivamente. O sistema utilizado para o
transporte de grupos acila consta de quatro etapas:
1.
2.
3.
4.
Fonte: Murray, Robert K. Bioquímica ilustrada de
Harper , 29. ed., Porto Alegre : AMGH, 2014.
Degradação de ácidos graxos: ativação, transporte e oxidação
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A acil-CoA presente na matriz mitocondrial é
oxidada por uma via denominada β-oxidação,
porque promove a oxidação do carbono β do
ácido graxo, ou ciclo de Lynen. Esta via consta de
uma série cíclica de quatro reações, ao final das
quais a acil-CoA é encurtada de dois carbonos,
que são liberados sob a forma de acetil-CoA,
com produção de FADH2 e NADH. As quatro
reações e as enzimas que catalisam são:
1.Oxidação da acil-CoA a uma enoil-CoA (acil-
CoA β-insaturada) de configuração trans, a
custa da conversão de FAD a FADH2, a única
reação irreversível da via- acil-CoA
desidrogenase;
 
2. No segundo passo da sequência de oxidação
do ácido graxo, uma molécula de água é
adicionada a dupla ligação do trans-D2-enoil-
CoA, produzindo o isômero L de uma β-
hidroxiacil-CoA. Essa reação, catalisada pela
enoil-CoA hidratase;
3.No terceiro passo, o L-β-hidroxil-CoA é
desidrogenado para formqr o β-cetoacil-CoA
pela ação da β-hidroxiacil-CoA desidrogenase; o
NAD+ é o receptor de elétrons. O NADH formado
nessa reação transfere seus elétrons para a
NADH desidrogenase, um transportador de
elétrons da cadeia respiratória. Essa reação
catalisada pela β-hidroxiacil-CoA desidrogenase
é análoga, de forma estreita, a reação da malato
desidrogenase do ciclo do ácido cítrico;
No quarto e último passo da via de oxidação dos
ácidos graxos é catalisada pela acil-CoA
acetiltransferase (tiolase); ela promove a cisão
da β-cetoacil-CoA por reação com uma
molécula de CoA livre, com formação de acetil-
CoA e uma acil-CoA com dois carboidratos a
menos, está acil-CoA refaz o ciclo várias vezes,
até ser totalmente convertida a acetil-CoA-
tiolase.
 Via β-oxidação, a acil-CoA é oxidada a acetil-CoA, produzindo
FADH2 e NADH
Fonte: Murray, Robert K. Bioquímica ilustrada de Harper
, 29. ed., Porto Alegre : AMGH, 2014.
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Os ácidos graxos insaturados são muito comuns em tecidos animais e vegetais, e suas duplasligações
apresentam quase sempre a configuração cis. Após a remoção de algumas unidades de dois carbonos
(como acetil-CoA) pelo ciclo de Lynen o ácido graxo insaturado pode originar dois tipos de enoil-CoA,
conforme a posição original da dupla ligação em sua molécular; se a dupla ligação for de número ímpar,
como a Δ9 do ácido oleico, forma-se uma cis-Δ3-inoil-CoA; se for de número par, como a Δ12 do ácido
linoleico, resulta uma cis-Δ4-enoil-CoA. Para a oxidação dessas acil-CoA insaturadas, são necessárias,
além das enzimas da β-oxidação, outras enzimas que as convertem em trans-Δ2-enoil-CoA, o
intermediário insaturado da β-oxidação, substrato da enoil-CoA hidratase.
No caso em que é obtida cis-Δ3-enoil-CoA, uma enoil-CoA isomerase possibilita a sua transformação em
trans-Δ2-enoil-CoA.
O segundo tipo de enoil-CoA que pode ser produzida, cis-Δ4-enoil-CoA, é reconhecida pela acil-CoA
desidrogenase do ciclo de Lynen, que a converte, porém, em uma trans-Δ2-cis-D4-dienoil-CoA, que não é
aceita pela enoil-CoA hidratase. 
Para prosseguimento de sua oxidação, é necessária a participação de um dienoil-CoA redutase, que
reduz a ligação cis-Δ4 a custa de NADPH, originando trans-Δ3-enoil-CoA. Na sequência, uma trans-
Δ3→transΔ2 isomerase transforma a dupla ligação trans-Δ3 em trans-Δ2, chegando-se, portanto, ao
intermediário insaturado da β-oxidação.
 Oxidação de ácidos graxos INSATURADOS 
A oleoil-CoA então passa três vezes pelo ciclo de
oxidação dos ácidos graxos para produzir três
moléculas de acetil-CoA e o éster de coenzima A de
um ácido graxo insaturado de 12 átomos de carbono 3,
a cis- 3-dodecenoil-CoA;
Esse produto não pode servir de substrato para a
enoil-CoA-hidratase, que atua apenas em ligações
duplas trans;
A enzima auxiliar 3, 2-enoil-CoA-isomerase
isomeriza a cis- 3-enoil-CoA a trans- 2-enoil-CoA,
que é convertida pela enoil-CoA-hidratase à L-β-
hidroxiacil-CoA correspondente trans- 2-
dodecenoil-CoA;
Esse intermediário então sofre a ação das enzimas
restantes da β-oxidação para produzir ACETIL-COA e
o éster de coenzima A de um ácido graxo saturado de
10 carbonos, o decanoil-CoA;
 
Decanoil-CoA sofre quatro passagens pela via de b-
oxidação para produzir mais cinco moléculas de
acetil-CoA
Fonte: Lehninger et al./ Princípios de Bioquímicai. -6ed.-
São Paulo: Sarvier, 2014.
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RENDIMENTO ENERGÉTICO: A oxidação do ácido palmítico produz 129 ATP: A oxidação completa de um
ácido graxo exige a cooperação entre o ciclo de Lynen, que converte o ácido graxo a acetil-CoA, e o
ciclo de Krebs, que oxida o grupo acetila a CO2.
Em cada volta do ciclo de Lynen, há produção de 1 FADH2, 1 NADH, 1 acetil-CoA e 1 acil-CoA com dois
átomos de carbono a menos que o ácido graxo original. Sempre que o número de átomos de carbono
do ácido graxo por par, a última volta do ciclo de oxidação inicia-se com uma acil-CoA de quatro
carbonos, a butiril-CoA, e, neste caso, são produzidas 2 acetil-CoA (além de FADH2 e NADH).
O número de voltas percorridas por um ácido graxo até sua conversão total a acetil-CoA dependerá,
naturalmente, do seu número de átomos de carbono. Assim sendo, para a oxidação completa de uma
molécula de ácido palmítico, que tem 16 átomos de carbono, são necessárias sete voltas no ciclo, já
que na última volta formam-se duas moléculas de acetil-CoA, com a produção de 8 acetil-CoA. 
A oxidação de cada acetil-CoA no ciclo de Krebs origina 3 NADH, 1 FADH2 e 1 GTP. Pela fosforilação
oxidativa, NADH e FADH2 formam, respectivamente, 3 e 2 ATP. Do total de ATP formado (131) deve ser
descontado o gasto inicial da reação de ativação do ácido graxo, onde há conversão de ATP a AMP +
2Pi e, portanto, consumo de duas ligações ricas em energia, o que equivale a um gasto de 2 ATP
(conversão de a 2ATP a 2 ADP). O rendimento final da oxidação do ácido palmítico é, então, 129 ATP.
Os peroxissomos são organelas citoplasmáticas, envoltas por uma membrana única, presentes em
praticamente todas as células eucarióticas. A via de β-oxidação peroxissômica guarda semelhanças
e diferenças com a β-oxidação mitocondrial, sendo catalisada por ações específicas.
Nos mamíferos, a oxidação de ácidos graxos ocorre nas mitocôndrias, peroxissomos e retículo
endoplasmático. As mitocôndrias são responsáveis pela β-oxidação de ácidos graxos de cadeia
linear curta, média e longa. A β-oxidação peroxissômica promove o encurtamento de ácidos graxos
de cadeia linear muito longa (com mais de 20 carbonos) de ácido graxos ramificados, ácidos graxos
dicarboxílicos e da cadeia lateral de intermediários da síntese de ácidos biliares. No reticulo
endoplasmático, encontra-se uma via de importância menos, a ω-oxidação; nesta via, catalisada
pelo sistema do citocromo P450, o carbono ω (terminal metila dos ácidos graxos) é oxidado,
originando ácidos graxos dicarboxílicos, que são substratos da β-oxidação peroxissômica.
Os ácidos graxos de cadeia muito longa são transportados por uma permease, sem auxílio da
carnitina, para o interior dos peroxissomos, onde são convertidos nas respectivas acil-CoA. A primeira
etapa de oxidação, como aquela mitocondrial, é a transformação das acil-CoA muito longas nas
respectivas trans-Δ2-enoil-CoA, com redução de FAD, catalisada por uma flavoproteína. No caso da
flavoproteína mitocondrial, a acil-CoA desidrogenase, os elétrons do FADH2 são entregues a CTE,
gerando ATP; na reação promovida pela enzima peroxissômica, a acil-CoA oxidase, os elétrons do
FADH2 são transferidos diretamente ao oxigênio, que é reduzido a água oxigenada: A água oxigenada
é decomposta em H2O e 1/2 O2 por ação da catalase presente nos peroxissomos.
A trans-Δ2-enoil-CoA é oxidada pelas mesmas etapas da β-oxidação mitocondrial, catalisadas,
todavia, por uma enzima bifuncional, que exibe as atividades de enoil-CoA hidratase e β-hidroxiacil-
CoA desidrogenase; adicionalmente, a tiolase de peroxissomos só aceita como substrato acil-CoA
com número de carbonos maior do que oito. As moléculas resultantes da β-oxidação peroxissômica
podem ser transportadas para as mitocôndrias, onde sua degradação total.
Oxidação de ácidos graxos ocorre também nos peroxissomos
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Em condições metabólicas associadas a uma elevada taxa de oxidação nos ácidos graxos, o fígado
produz quantidades consideráveis de acetoacetato e D(-)-3-hidroxibutirato (β-hidroxibutirato). O
acetoacetato sofre descarboxilação contínua e espontânea, produzindo acetona. Essas três
substâncias são coletivamente conhecidas como corpos cetônicos.
Nessas reações uma pequena quantidade de acetil-CoA é normalmente transformada em
acetoacetato e β-hidroxibutirato nos hepatócitos de mamíferos. O acetoacetato sofre
descarboxilação espontânea, originado acetona (é exalada). Os três compostos são chamados, em
conjunto, de corpos cetônicos, e sua síntese, de cetogênese. 
CORPOS CETÔNICOS
As enzimas responsáveis pela formação dos corpos cetônicos estão associadas, principalmente, às
mitocôndrias. Duas moléculas de acetil-CoA formadas durante a β-oxidação condensam-se para
formar o acetoacetil-CoA mediante reversão da reação da tiolase. O acetoacetil-CoA, que constitui o
material inicial para a cetogênese, também se origina diretamente dos quatro carbonos terminais de
um ácido graxo durante a β-oxidação. 
A condensação do acetoacetil-CoA com outra molécula de acetil-CoA pela 3-hidroxi-3-metilglutaril-
CoA-sintase forma o 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Em seguida, a 3-hidroxi-3-
metilglutaril-CoA-liase atua na clivagem da acetil-CoA do HMG-CoA, deixando o acetoacetato livre.
Os átomos de carbono retirados da molécula de acetil-CoA provêm da molécula original de
acetoacetil-CoA. Ambas as enzimas precisam estar presentes nas mitocôndrias para que ocorra a
cetogênese. Esse processo só ocorre no fígado e no epitélio do rúmen. O D(-)-3-hidroxibutirato é a
cetona que predomina quantitativamente no sangue e na urina na presença de cetose.
O acetoacetato e o 3-hidroxibutirato sofrem interconversão pela enzima mitocondrial, a D(–)-3-
hidroxibutirato-desidrogenase;o equilíbrio é controlado pela razão [NAD]/ [NADH] mitocondrial, isto é,
pelo estado redox. A concentração total de corpos cetônicos no sangue de mamíferos bem
alimentados normalmente não ultrapassa 0,2 mmol/L, exceto nos ruminantes, nos quais ocorre
formação contínua de 3-hidroxibutirato a partir do ácido butírico (um produto da fermentação no
rúmen) na parede do rúmen.
Em animais não ruminantes, o fígado parece constituir o único órgão a adicionar quantidades
significativas de corpos cetônicos ao sangue in vivo. Os tecidos extra-hepáticos os utilizam como
substratos respiratórios. O fluxo efetivo de corpos cetônicos do fígado para os tecidos extra-hepáticos
resulta da síntese hepática ativa acoplada a uma utilização muito baixa. A situação reversa é
observada nos tecidos extra-hepáticos. 
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Em condições metabólicas associadas a uma elevada taxa de oxidação nos ácidos graxos, o fígado
produz quantidades consideráveis de acetoacetato e D(-)-3-hidroxibutirato (β-hidroxibutirato). O
acetoacetato sofre descarboxilação contínua e espontânea, produzindo acetona. Essas três
substâncias são coletivamente conhecidas como corpos cetônicos.
Nessas reações uma pequena quantidade de acetil-CoA é normalmente transformada em
acetoacetato e β-hidroxibutirato nos hepatócitos de mamíferos. O acetoacetato sofre
descarboxilação espontânea, originado acetona (é exalada). Os três compostos são chamados, em
conjunto, de corpos cetônicos, e sua síntese, de cetogênese. 
CORPOS CETÔNICOS
As enzimas responsáveis pela formação dos corpos
cetônicos estão associadas, principalmente, às
mitocôndrias. Duas moléculas de acetil-CoA formadas
durante a β-oxidação condensam-se para formar o
acetoacetil-CoA mediante reversão da reação da
tiolase. O acetoacetil-CoA, que constitui o material inicial
para a cetogênese, também se origina diretamente dos
quatro carbonos terminais de um ácido graxo durante a
β-oxidação. 
A condensação do acetoacetil-CoA com outra molécula
de acetil-CoA pela 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-sintase
forma o 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Em
seguida, a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-liase atua na
clivagem da acetil-CoA do HMG-CoA, deixando o
acetoacetato livre. Os átomos de carbono retirados da
molécula de acetil-CoA provêm da molécula original de
acetoacetil-CoA. Ambas as enzimas precisam estar
presentes nas mitocôndrias para que ocorra a
cetogênese. Esse processo só ocorre no fígado e no
epitélio do rúmen. O D(-)-3-hidroxibutirato é a cetona
que predomina quantitativamente no sangue e na urina
na presença de cetose.
O acetoacetato e o 3-hidroxibutirato sofrem
interconversão pela enzima mitocondrial, a D(–)-3-
hidroxibutirato-desidrogenase; o equilíbrio é controlado
pela razão [NAD]/ [NADH] mitocondrial, isto é, pelo
estado redox. A concentração total de corpos cetônicos
no sangue de mamíferos bem alimentados
normalmente não ultrapassa 0,2 mmol/L, exceto nos
ruminantes, nos quais ocorre formação contínua de 3-
hidroxibutirato a partir do ácido butírico (um produto da
fermentação no rúmen) na parede do rúmen.
Em animais não ruminantes, o fígado parece constituir o
único órgão a adicionar quantidades significativas de
corpos cetônicos ao sangue in vivo. Os tecidos extra-
hepáticos os utilizam como substratos respiratórios. O
fluxo efetivo de corpos cetônicos do fígado para os
tecidos extra-hepáticos resulta da síntese hepática ativa
acoplada a uma utilização muito baixa. A situação
reversa é observada nos tecidos extra-hepáticos. 
Fonte: Lehninger et al./ Princípios de
Bioquímicai. -6ed.-São Paulo: Sarvier,
2014.
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Embora o acetoacetato seja produzido por um mecanismo enzimático ativo a partir de acetoacetil-
CoA no fígado, o acetoacetato, uma vez formado, não pode ser diretamente reativado, exceto no
citosol, onde é usado em uma via muito menos ativa como precursor na síntese de colesterol. Isso
explica a produção efetiva de corpos cetônicos pelo fígado.
Nos tecidos extra-hepáticos, o acetoacetato é ativado para acetoacetil-CoA pela succinil-CoA-
acetoacetato-CoA-transferase. A CoA é transferida do succinil-CoA para formar o acetoacetil-CoA.
Com o acréscimo de uma CoA, o acetoacetil-CoA é clivado em duas acetil-CoA pela tiolase e oxidado
no ciclo do ácido cítrico. Se houver elevação dos níveis sanguíneos, a oxidação dos corpos cetônicos
aumenta até que, em uma concentração de ~12 mmol/L, o mecanismo de oxidação torna-se
saturado. Quando isso ocorre, grande parte do consumo de oxigênio pode ser atribuída à oxidação
dos corpos cetônicos. Na maioria dos casos, a cetonemia é causada pela produção aumentada de
corpos cetônicos pelo fígado, e não por uma deficiência de sua utilização pelos tecidos extra-
hepáticos. Embora o acetoacetato e o D(-)-3-hidroxibutirato sejam prontamente oxidados pelos
tecidos extra-hepáticos, a acetona é difícil de ser oxidada in vivo e, em grande parte, é volatilizada nos
pulmões. 
Fonte: Murray, Robert K. Bioquímica ilustrada de Harper , 29. ed., Porto Alegre : AMGH, 2014.
Na cetonemia moderada, a perda de corpos cetônicos pela urina corresponde apenas a um pequeno
percentual da produção total e da utilização dos corpos cetônicos. Como existem efeitos semelhantes
ao limiar renal (não há um verdadeiro limiar) que variam de acordo com as espécies e os indivíduos,
a determinação da cetonemia, e não da cetonúria, constitui o método preferido para avaliar a
gravidade da cetose.
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A mobilização da reserva de triacilgliceróis depende, primariamente, da atividade da lipase
hormônio-sensível dos adipócitos, que é regulada por modificação covalente. 
Em condições de hipoglicemia, há liberação de glucagon e, na atividade física, de epinefrina. A
interação destes hormônios com seus receptores (receptores β da epinefrina) nos adipócitos aciona
a via de transdução de sinal da proteína quinase dependente de cAMP (PKA) – a lipase é fosforilada, e
ativada, pela PKA.
A lipase também é substrato da proteína quinase dependente de AMP (AMPK), que converte
igualmente a forma ativa; nas duas situações consideradas, o dispêndio de ATP eleva a concentração
intracelular de AMP, o efetuador alostérico positivo da AMPK. 
A insulina, liberada quando a glicemia é alta, sinalizando abundância de nutriente, promove a
desfosforilação e, portanto, a inibição da lipase dos adipócitos, por mecanismos ainda controversos,
que incluem a fosfoproteína fosfatase 1 (PP1) e diminuição dos níveis de cAMP.
A via da β-oxidação não é submetida a regulação alostérica ou modificação covalente. Na realidade,
o seu funcionamento está subordinado ao suprimento de substrato, coenzima A, NAD+ e FAD; o
fornecimento das coenzimas oxidadas depende da CTE.
A disponibilidade de substrato para a β-oxidação é função da atividade de transporte de radicais
acila para o interior da mitocôndria, o compartimento celular onde ocorre a sua degradação. 
Quando a acetil-CoA carboxilase está ativada - em situações de abundância de carboidratos e níveis
altos de insulina – aumenta a concentração de malonil-CoA, que, além de ser substrato da síntese de
ácidos graxos, exerce um papel regulador na degradação destes compostos. Malonil-CoA inibe a
carnitina acil transferase I, a enzima responsável pela introdução de radicais acila na mitocôndria. No
jejum, invertem-se os resultados das regulações.
REGULAÇÃO DA SINTESE E DEGRADAÇÃO DOS ÁCIDOS
GRAXOS 
Fonte: Lehninger et al./ Princípios de Bioquímicai. -6ed.-São Paulo: Sarvier, 2014.
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 Em situações de jejum diminui a produção deacetil-CoA a partir de glicose, devido a falta do açúcar e a
inibição da glicólise e da piruvato desidrogenase - é bloqueada pela inativação da acetil-CoA
carboxilase. Como consequência, há diminuição da concentração de malonil-CoA e ativação da
carnitina acil transferase I, o que possibilita o transporte dos grupos acila dos ácidos graxos para a matriz
mitocondrial, onde podem ser oxidados.
Assim, no jejum, o ciclo da β-oxidação funciona ativamente. Adicionalmente,como a glicólise e o ciclo de
Krebs estão desativados, por falta de substrato e por todos os mecanismos inibitórios estão
desencadeados, as coenzimas oxidadas pela CTE destinam-se exclusivamente ao ciclo de Lynen.
A acetil-CoA produzida na β-oxidação é desviada para a formação de corpos cetônicos, já que não pode
ser quantitativamente oxidada pelo ciclo de Krebs, uma vez que o oxaloacetato está sendo sequestrado
pela gliconeogênese estimulada por glucagon. Desde modo, em condições de jejum, a obtenção de ATP
pelo fígado depende da oxidação parcial de ácidos graxos pelo ciclo de Lynen. O glucagon, portanto,
além de promover a manutenção da glicemia, provê o fornecimento de ácidos graxos e corpos cetônicos
para satisfazer as necessidades energéticas dos tecidos que podem oxidá-los.
Referências
Fundamentos de Bioquímica/Voet, Donalt; Voet, Judith; Pratt, Charlotte, trad. Arthur Germano Feet Neto et
al. – Porto Alegre: Artes Médicas do Sul, 2000;
Princípios de Bioquímica/ Lehninger, Albert; Nelson, David; Cox, Michael; trad. Arnaldo Antônio Simões,
Wilson Roberto Navega Lodi. -6ed.-São Paulo: Sarvier, 2014;
Bioquímica ilustrada de Harper/ Robert K. Murray .et al., 29. ed.– Porto Alegre : AMGH, 2014.