Metabolismo e Histologia do Tecido Ósseo

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APG 21
REVISAR O METABOLISMO E A HISTOLOGIA DO TECIDO ÓSSEO
HISTOLOGIA DO TECIDO ÓSSEO
Como os outros tecidos conjuntivos, o osso, ou tecido ósseo, contém uma matriz extracelular abundante entre células bem separadas. A matriz extracelular é formada por cerca de 15% de água, 30% de fibras colágenas e 55% de sais minerais cristalizados. O sal mineral mais encontrado é o fosfato de cálcio que se combina com outro sal mineral, o hidróxido de cálcio, para formar cristais de hidroxiapatita. 
Os cristais se combinam ainda com outros sais minerais, como carbonato de cálcio (CaCO3), e íons como magnésio, fluoreto, potássio e sulfato. Conforme esses sais são depositados na estrutura formada pelas fibras de colágeno da matriz extracelular, eles cristalizam e o tecido endurece. Esse processo, chamado calcificação, é iniciado por células formadoras de osso chamadas osteoblastos. Embora a solidez de um osso dependa de sais minerais inorgânicos cristalizados, sua flexibilidade depende das fibras de colágeno. Como as barras de metal de reforço em concreto, as fibras de colágeno e outras moléculas orgânicas confere resistência à tração, ou seja, resistência ao estiramento ou à separação. A imersão do osso em solução ácida, como vinagre, dissolve seus sais minerais, fazendo com que o osso fique mole e flexível. Os osteoclastos produzem enzimas e ácidos que degradam tanto os sais minerais quanto as fibras de colágeno da matriz extracelular óssea. 
MATRIZ ÓSSEA (parte orgânica e inorgânica)
PARTE ORGÂNICA
Cerca de 95% da parte orgânica da matriz é formada por fibras colágenas constituídas principalmente por colágeno do tipo I, e o restante, por proteoglicanos e glicoproteínas.
Dentre as glicoproteínas e sialoproteínas, destacam-se a osteonectina, que parece ser importante para o mecanismo de calcificação da matriz, e a osteopontina. Vários fatores de crescimento fazem parte da matriz orgânica: as proteínas morfogenéticas ósseas (BMP, bone morphogenetic proteins), o fator de crescimento de fibroblastos e o fator de crescimento derivado de plaquetas.
PARTE INORGÂNICA
Representa cerca de 50% do peso da matriz óssea. Os íons mais encontrados são o fosfato e o cálcio. Há também bicarbonato, magnésio, potássio, sódio e citrato em pequenas quantidades. Estudos de difração de raios X mostraram que os cristais que se formam pelo cálcio e pelo fosfato têm a estrutura do mineral hidroxiapatita, com a seguinte composição: Ca10(PO4)6(OH)2. No entanto, os cristais de matriz óssea mostram imperfeições e não são idênticos à hidroxiapatita encontrada em rochas. Os íons da superfície do cristal de hidroxiapatita são hidratados, existindo, portanto, uma camada de água e íons em volta dele, a qual é denominada capa de hidratação, que facilita a troca de íons entre o cristal e o líquido intersticial.
A associação de cristais de hidroxiapatita à superfície das fibras colágenas é responsável pela rigidez e pela resistência mecânica do tecido ósseo.
Não existe ainda uma explicação totalmente aceita para o mecanismo de calcificação ou mineralização. Sabe-se que a calcificação começa pela deposição de sais de cálcio sobre as fibrilas colágenas, um processo que parece ser induzido por proteoglicanos e glicoproteínas da matriz. A deposição dos sais de cálcio é também influenciada pela concentração desses minerais em vesículas que brotam do citoplasma dos osteoblastos e são expelidas para a matriz. 
Quatro tipos de células são encontrados no tecido ósseo: células osteogênicas (osteoprogenitoras), osteoblastos, osteócitos e osteoclastos.
As células osteogênicas se tornam osteoblastos. As células osteoprogenitoras são encontradas ao longo da parte interna do periósteo, no endósteo e nos canais internos ósseos que contêm vasos sanguíneos.
Os osteoblastos são células formadoras de osso. Eles sintetizam a parte orgânica da matriz óssea (colágeno tipo I, proteoglicanos e glicoproteínas) e fatores que influenciam a função de outras células ósseas. Eles são capazes de concentrar fosfato de cálcio, participando da mineralização da matriz. Após sintetizar matriz extracelular, o osteoblasto é aprisionado pela matriz orgânica recém-sintetizada e passa a ser chamado de osteócito. A matriz, então, deposita-se ao redor do corpo da célula e de seus prolongamentos e passa por deposição de cálcio, formando as lacunas que contêm os osteócitos e os canalículos – túneis compostos pelos prolongamentos celulares dos osteócitos. Os osteoblastos em fase de síntese mostram as características ultraestruturais das células produtoras de proteínas. A matriz óssea recém-formada, adjacente aos osteoblastos ativos e ainda não calcificada, recebe o nome de osteoide. 
Os osteócitos, são células achatadas encontradas no interior da matriz óssea e ocupam espaços denominados lacunas. Cada lacuna contém apenas um osteócito. Das lacunas partem vários canalículos que contêm prolongamentos dos osteócitos, os quais fazem contato com prolongamentos de osteócitos adjacentes por meio de junções comunicantes, por onde podem passar pequenas moléculas e íons de um osteócito para o outro. Não existe difusão de substâncias através da matriz calcificada do osso, pois esta é impermeável. 
Os osteoclastos são células enormes derivadas da fusão de cerca de 50 monócitos, que se concentram no endósteo. No lado da célula que faz contato com a superfície óssea, a membrana plasmática do osteoclasto apresenta dobras profundas, formando uma borda pregueada. Aqui, a célula libera poderosos ácidos e enzimas lisossômicas que digerem os componentes minerais e protéicos da matriz extracelular óssea subjacente. Essa degeneração da matriz extracelular óssea, chamada reabsorção, é parte do desenvolvimento, da manutenção e do reparo ósseos. Além disso, são as células alvo da terapia medicamentosa de osteoporose.
Os osteoclastos convivem com os osteoblastos e osteócitos, mas pertencem a uma linhagem celular bastante diferente. São células móveis, de tamanho muito grande e multinucleadas, responsáveis pela reabsorção do tecido ósseo. Têm citoplasma de aspecto granuloso (algumas vezes contendo vacúolos). Os osteoclastos situam-se na superfície do tecido ósseo ou em túneis no interior das peças ósseas.
OSSO COMPACTO E OSSO ESPONJOSO
Observando-se macroscopicamente um osso serrado, verifica-se, do ponto anatômico, que sua superfície é formada por tecido ósseo sem cavidades visíveis, o osso compacto, e, interiormente, por uma parte com muitas cavidades intercomunicantes, o osso esponjoso. Essa classificação é principalmente macroscópica e não histológica, pois os componentes do osso compacto e os tabiques que separam as cavidades do osso esponjoso têm a mesma estrutura histológica básica. 
TECIDO ÓSSEO COMPACTO
O tecido ósseo compacto apresenta poucos espaços e é a forma de tecido ósseo mais resistente. É encontrado abaixo do periósteo de todos os ossos e constitui a maior parte das diáfises dos ossos longos. 
O tecido ósseo compacto oferece proteção e suporte e resiste aos estresses produzidos pelo peso e movimento. 
O tecido ósseo compacto é composto por unidades estruturais repetidas – os ósteons ou sistemas de Havers. Cada ósteon é constituído por lamelas concêntricas distribuídas ao redor de um canal central ou canal de Havers. Lembrando os anéis de crescimento de uma árvore, as lamelas concêntricas são lâminas circulares de matriz extracelular mineralizada, de diâmetro crescente, que circundam uma pequena rede de vasos sanguíneos e nervos localizada no canal central. Essas unidades de osso similares a tubos geralmente formam uma série de cilindros paralelos que, nos ossos longos, tendem a ser paralelos ao eixo longitudinal do osso. 
Entre as lamelas concêntricas, são encontrados pequenos espaços chamados lacunas, contendo osteócitos. Irradiando para todas as direções a partir das lacunas. Os osteócitos vizinhos se comunicam por junções comunicante. Os canalículos conectam as lacunas umas às outras e aos canais centrais. Esse sistema oferece muitas rotas para os nutrientes e oxigênio chegaremaos osteócitos e para a remoção de resíduos.
Os ósteons no tecido ósseo compacto são alinhados na mesma direção e paralelos ao comprimento da diáfise. Por isso, a diáfise de um osso longo resiste à envergadura ou à fratura mesmo quando uma força considerável é aplicada nas extremidades. 
O tecido ósseo compacto tende a ser mais espesso nas partes do osso onde as tensões são aplicadas em relativamente poucas direções. Dessa forma, a organização dos ósteons não é estática e muda ao longo do tempo em resposta às demandas físicas aplicadas ao esqueleto. 
TECIDO ÓSSEO ESPONJOSO
Em contraste com o tecido ósseo compacto, o tecido ósseo esponjoso, também chamado tecido ósseo reticular ou trabecular, não contém ósteons. O tecido ósseo esponjoso está sempre localizado no interior do osso, protegido por uma camada de osso compacto. O tecido ósseo esponjoso consiste em lamelas dispostas em um padrão irregular de finas colunas chamadas trabéculas. Entre as trabéculas, é possível observar espaços a olho nu. Esses espaços macroscópicos são preenchidos por medula óssea vermelha nos ossos que produzem células sanguíneas e por medula óssea amarela (tecido adiposo) em outros ossos. Os dois tipos de medula óssea contêm numerosos e pequenos vasos sanguíneos que fornecem nutrição aos osteócitos. Cada trabécula consiste em lamelas concêntricas, osteócitos que repousam nas lacunas e canalículos que se irradiam para fora das lacunas forma uma borda estreita variável que margeia a cavidade medular da diáfise. O tecido ósseo esponjoso tende a se localizar onde os ossos não são fortemente tensionados ou onde os estresses são aplicados a partir de muitas direções. 
METABOLISMO ÓSSEO 
 
A concentração de cálcio no líquido extracelular normal em torno de 9,4 mg/dL, o que equivale a 2,4 mol de cálcio por litro. O controle preciso é essencial, já que o cálcio desempenha um papel fundamental em muitos processos fisiológicos, incluindo a contração dos músculos esqueléticos, cardíacos e lisos, a coagulação sanguínea e a transmissão de impulsos nervosos, citando apenas alguns deles. As células excitáveis, como os neurônios, são sensíveis às alterações das concentrações do cálcio iônico; assim, aumentos da concentração deste elemento iônico acima do normal (hipercalcemia) provocam depressão progressiva do sistema nervoso, enquanto a diminuição dessa concentração (hipocalcemia) causa mais excitação desse sistema. Uma característica importante da regulação extracelular do cálcio repousa no fato de que apenas 0,1% deste elemento corporal total encontra-se no líquido extracelular, cerca de 1% nas células e suas organelas, e o restante é armazenado nos ossos. Aproximadamente 85% do fosfato corporal se encontram armazenados nos ossos, 14% a 15% nas células e menos de 1% no líquido extracelular. Embora a concentração de fosfato no líquido extracelular não seja tão bem regulada como a concentração de cálcio, o fosfato desempenha diversas funções importantes, sendo controlado por muitos dos fatores reguladores do cálcio.
CÁLCIO NO PLASMA E NO LÍQUIDO INTERSTICIAL
O cálcio no plasma está presente em três formas: cerca de 41% (1 mmol/L) do cálcio encontram-se combinado às proteínas plasmáticas; (2) aproximadamente 9% do cálcio (0,2 mmol/L) são difusíveis através da membrana dos capilares, mas está combinado às substâncias aniônicas do plasma e líquidos intersticiais (p. ex., citrato e fosfato) e, desse modo, não é ionizado; e os 50% restantes do cálcio no plasma apresentam-se como difusíveis através da membrana dos capilares e ionizados. Dessa forma, os líquidos plasmáticos e intersticiais mostram concentração normal do cálcio iônico de aproximadamente 1,2 mmol/L (ou 2,4 mEq/L, por ser íon divalente), nível correspondente apenas à metade da concentração plasmática total desse elemento. Esse cálcio iônico é a forma relevante para a maior parte das funções do cálcio no corpo, incluindo seu efeito sobre o coração, o sistema nervoso e a formação óssea.
 
ABSORÇÃO E EXCREÇÃO DE CÁLCIO E FOSFATO
ABSORÇÃO INTESTINAL E EXCREÇÃO FECAL DE CÁLCIO E FOSFATO.
Os valores usuais da ingestão são em torno de 1.000 mg/dia de cálcio e fósforo, separadamente, o que corresponde às quantidades presentes em 1 litro de leite. O cálcio são mal absorvidos no intestino. Mas a vitamina D promove a absorção de cálcio pelos intestinos, e cerca de 35% (350 mg/dia) do cálcio ingerido costuma ser absorvido; o cálcio, remanescente no intestino, é excretado nas fezes. Quantidade adicional de 250 mg/dia de cálcio chega aos intestinos por meio dos sucos gastrointestinais secretados e pelas células descamadas da mucosa. Dessa forma, aproximadamente 90% (900 mg/dia) da ingestão diária de cálcio é excretada nas fezes. A absorção intestinal de fosfato ocorre com facilidade. 
EXCREÇÃO RENAL DE CÁLCIO E FOSFATO
Por volta de 10% (100 mg/dia) do cálcio ingerido são excretados na urina. Cerca de 41% do cálcio plasmático estão ligados às proteínas plasmáticas e, portanto, não é filtrado pelos capilares glomerulares. O restante é combinado aos ânions como fosfato (9%) ou ionizado (50%), sendo filtrado pelos glomérulos para os túbulos renais. Normalmente, os túbulos renais reabsorvem 99% do cálcio filtrado. A excreção renal do fosfato é controlada por um mecanismo de transbordamento. Ou seja, quando a concentração de fosfato no plasma está abaixo do valor crítico de aproximadamente 1 mmol/L, todo o fosfato no filtrado glomerular é reabsorvido, não ocorrendo qualquer perda pela urina. Entretanto, conforme será discutido mais adiante, o PTH pode aumentar intensamente a excreção do fosfato pelos rins, desempenhando papel importante no controle da concentração plasmática não só desse elemento, mas também do cálcio.
PRECIPITAÇÃO E ABSORÇÃO DE CÁLCIO E FOSFATO NO OSSO — EQUILÍBRIO COM OS LÍQUIDOS EXTRACELULARES
A Hidroxiapatita Não Precipita no Líquido Extracelular Apesar da Supersaturação dos Íons Cálcio e Fosfato. As concentrações de íons cálcio e fosfato no líquido extracelular são, consideravelmente, maiores que as necessárias para causar a precipitação da hidroxiapatita. Contudo, existem inibidores presentes em quase todos os tecidos do corpo, bem como no plasma, para evitar tal precipitação; um desses inibidores é o pirofosfato. Por isso, os cristais de hidroxiapatita não conseguem se precipitar nos tecidos normais, exceto no osso, apesar do estado de supersaturação iônica. 
O pirofosfato são inibidores que impedem a precipitação da hidroxopatita em vasos e órgãos. Apesar de supersaturado 
Mecanismo da Calcificação Óssea. O estágio inicial da produção óssea consiste na secreção de moléculas de colágeno (chamadas monômeros de colágeno) e na substância fundamental (constituída principalmente por proteoglicanos) por osteblastos. Os monômeros de colágeno passam por rápida polimerização, formando fibras colágenas; o tecido resultante, por sua vez, transforma-se em osteoide, material parecido com a cartilagem, mas distinto devido à fácil precipitação dos sais de cálcio nele. No momento em que o osteoide é formado, certa quantidade de osteoblastos vem a ser encarcerada no osteoide e fica quiescente. Nesse estágio, essas células recebem o nome de osteócitos. Dentro de alguns dias após a formação do osteoide, os sais de cálcio começam a se precipitar nas superfícies das fibras colágenas. Os precipitados aparecem primeiro espaçados ao longo de cada fibra colágena, constituindo ninhos minúsculos, que se multiplicam e se desenvolvem rapidamente no período de alguns dias a semanas, até formar o produto final, os cristais de hidroxiapatita.
Os sais iniciais de cálcio a serem depositados não são cristais de hidroxiapatita, mas, sim, compostos amorfos (não cristalinos), uma mistura de sais, como CaHPO4 × 2H2O, Ca3(PO4)2 × 3H2O e outros. Então, por meio de um processo de substituição e adição de átomos, ou reabsorção e nova precipitação, esses sais são convertidos em cristais de hidroxiapatita, em semanas ou meses. Certa porcentagem pode permanecer para sempre na forma amorfa. Isso é dado importante,visto que esses sais amorfos podem ser absorvidos com rapidez, quando houver necessidade de cálcio extra no líquido extracelular. Embora o mecanismo indutor da deposição dos sais de cálcio no osteóide não seja totalmente compreendido, a regulação desse processo parece depender, em grande medida, do pirofosfato, que inibe a cristalização da hidroxiapatita e a calcificação do osso. Por sua vez, os níveis de pirofosfato são regulados por, pelo menos, três outras moléculas. Uma das mais importantes é uma substância chamada fosfatase alcalina não específica de tecido (TNAP), que quebra o pirofosfato e mantem o controle dos seus níveis, de modo que a calcificação óssea possa ocorrer, se necessário. A TNAP é secretada pelos osteoblastos no osteoide, para neutralizar o pirofosfato. Uma vez neutralizado o pirofosfato, a afinidade natural das fibras colágenas com os sais de cálcio determina a cristalização da hidroxiapatita. A importância da TNAP na mineralização óssea é ilustrada pela descoberta de que camundongos com deficiência genética de TNAP, que provoca um aumento excessivo dos níveis de pirofosfato, nascem com ossos moles que não estão adequadamente cristalizados. 
O osteoblasto secreta ainda, pelo menos, duas outras substâncias que regulam a calcificação óssea: (1) nucleotídeo pirofosfatase fosfodiesterase 1 (NPP1), que produz pirofosfato fora das células; e (2) proteína de anquilose (ANK), que contribui para a reserva extracelular de pirofosfato mediante seu transporte do interior para a superfície celular. As deficiências de NPP1 ou ANK originam diminuição do pirofosfato extracelular e excessiva calcificação do osso, como esporões ósseos, ou ainda a calcificação de outros tecidos, como tendões e ligamentos da coluna, que ocorre em pessoas com uma forma de artrite chamada espondilite anquilosante.
REMODELAGEM DO OSSO
Deposição Óssea pelos Osteoblastos. O osso passa por deposição contínua de osteoblastos e ininterrupta absorção nos locais onde os osteoclastos estão ativos. Acredita-se que o mecanismo dessa reabsorção seja o seguinte: os osteoclastos emitem suas projeções semelhantes a vilos em direção ao osso, formando uma borda pregueada adjacente ao osso. Esses vilos secretam dois tipos de substância: (1) enzimas proteolíticas, liberadas de lisossomos dos osteoclastos; e (2) diversos ácidos, incluindo o ácido cítrico e o ácido lático, liberados das mitocôndrias e vesículas secretoras. Como discutido adiante, o PTH estimula a atividade dos osteoclastos e a ressorção óssea, mas isso ocorre por meio de mecanismo indireto. 
As células osteoclásticas de reabsorção óssea não apresentam receptores de PTH. Pelo contrário, os osteoblastos indicam aos precursores osteoclastos que formem osteoblastos maduros. Duas proteínas de osteoblastos responsáveis por essa sinalização são o ativador de receptor para o ligante B do fator nuclear k (RANKL) e o fator estimulador de colônias de macrófagos, que parecem necessários para a formação de osteoclastos maduros. 
O PTH se liga a receptores nos osteoblastos adjacentes, que estimulam a síntese de RANKL, também chamado ligante de osteoprotegerina (OPGL). O RANKL se liga aos seus receptores RANK nas células pré-osteoclastos, fazendo com que eles se diferenciem em osteoclastos multinucleados maduros. Os osteoclastos maduros, então, desenvolvem uma borda pregueada e liberam enzimas e ácidos que promovem a ressorção óssea. Os osteoblastos também produzem osteoprotegerina (OPG), por vezes denominado fator de inibição da osteoclastogênese, citocina que inibe a ressorção óssea. 
A OPG atua como um receptor “isca”, ligando-se a RANKL e impedindo-o de interagir com esse receptor, inibindo, assim, a diferenciação de pré-osteoclastos em osteoclastos maduros que ressorvem osso. A OPG se opõe à atividade da ressorção óssea do PTH, e camundongos com deficiência genética de OPG apresentam diminuição grave de massa óssea, comparados aos camundongos com formação normal de OPG. Apesar de os fatores que regulam a OPG não estarem completamente entendidos, a vitamina D e o PTH parecem estimular a produção de osteoclastos maduros através de uma dupla ação, inibindo a produção de OPG e estimulando a formação de RANKL. 
Os glicocorticoides também favorecem a atividade osteoclástica e a reabsorção óssea ao aumentar a produção de RANKL e reduzir a formação de OPG. Por outro lado, o hormônio estrogênio estimula a produção de OPG. O equilíbrio entre OPG e RANKL, produzido pelos osteoblastos, desempenha, assim, um papel importante na determinação da atividade osteoclástica e na reabsorção óssea. 
A importância terapêutica da via de OPG-RANKL está sendo explorada atualmente. Novos fármacos, que imitam a ação da OPG de bloqueio da interação de RANKL com seu receptor, parecem ser úteis no tratamento da perda óssea em mulheres pós-menopausa e em alguns pacientes com câncer ósseo.
Em primeiro lugar, o osso costuma ajustar sua resistência proporcionalmente à intensidade do estresse ósseo. Como consequência, o osso apresenta espessamento quando submetido às cargas pesadas. Em segundo lugar, até mesmo o formato do osso pode ser reajustado para sustentação apropriada das forças mecânicas por meio da deposição e ressorção ósseas, de acordo com os padrões de estresse. Em terceiro lugar, como o osso antigo fica relativamente quebradiço e frágil, há necessidade de deposição de nova matriz orgânica, uma vez que a matriz orgânica antiga se a resistência normal do osso é preservada. 
De fato, os ossos de crianças, cujas intensidades de deposição e de absorção são rápidas, mostram pouca fragilidade, em comparação aos ossos de idosos, que apresentam lentidão desses processos.
HORMÔNIOS REGULADORES DO METABOLISMO DO CÁLCIO E DO FOSFATO
O Colecalciferol (Vitamina D3) É Formado na Pele. A vitamina D3 (também denominada colecalciferol) é o mais importante desses compostos, sendo formada na pele. Portanto, a exposição adequada ao sol evita a deficiência de vitamina D. Os compostos suplementares da vitamina D ingeridos nos alimentos são idênticos ao colecalciferol formado na pele.
O Colecalciferol É Convertido em 25-Hidroxicolecalciferol no Fígado.
O primeiro passo na ativação do colecalciferol é convertê-lo em 25- hidroxicolecalciferol, o que ocorre no fígado. O processo é restrito, pois a ingestão da vitamina D3 pode aumentar muito e, ainda assim, a concentração de 25-hidroxicolecalciferol permanece quase normal. Esse alto grau de controle por feedback impede a ação excessiva da vitamina D e a conserva no fígado para uso futuro. o 25-hidroxicolecalciferol persiste no corpo por apenas algumas semanas. Na forma de vitamina D, no entanto, ela pode ficar armazenada no fígado por muitos meses. 
A conversão do 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol nos túbulos proximais dos rins. Portanto, a vitamina D perde quase toda a sua eficácia na ausência dos rins. A conversão do 25- hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol requer a presença do PTH. Na ausência desse hormônio, quase não se forma o 1,25-dihidroxicolecalciferol. Por essa razão, o PTH exerce influência potente na determinação dos efeitos funcionais da vitamina D no organismo.
 
Em concentrações de cálcio abaixo desse nível, o PTH promove a conversão de 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol nos rins. Em concentrações mais elevadas do cálcio ao suprimir o PTH, o 25-hidroxicolecalciferol é convertido em composto diferente — o 24,25 dihidroxicolecalciferol — que tem efeito quase nulo de vitamina D. 
Efeito “Hormonal” da Vitamina D para Promover a Absorção Intestinal de Cálcio. O 1,25-di-hidroxicolecalciferol atua como um tipo de “hormônio” para promover a absorção intestinal de cálcio. Favorece essa absorção, em grande parte, por meio do aumento, em torno de dois dias, da formação de calbindina, uma proteína ligante do cálcio, nas células epiteliais intestinais. Essa proteína atua na borda em escova dessas células para transportar o cálcio para o citoplasma celular. 
A Vitamina D Promove a Absorção deFosfato pelos Intestinos. Embora o fosfato geralmente seja absorvido com facilidade, o fluxo desse elemento através do epitélio gastrointestinal é intensificado pela vitamina D. Acredita-se que essa função seja o resultado de um efeito direto do 1,25-di-hidroxicolecalciferol, mas pode ser secundária à ação desse hormônio na absorção de cálcio, pois esse elemento atua como mediador de transporte para o fosfato.
A Vitamina D Diminui a Excreção Renal de Cálcio e Fosfato.
Essa vitamina também aumenta a absorção de cálcio e fosfato pelas células epiteliais dos túbulos renais e, dessa forma, tende a diminuir a excreção de tais substâncias na urina. Contudo, esse efeito é fraco e, provavelmente, sem grande importância na regulação da concentração dessas substâncias no líquido extracelular.
PARATORMÔNIO
O paratormônio representa um potente mecanismo para o controle das concentrações extracelulares de cálcio e de fosfato, mediante redução da reabsorção intestinal, da excreção renal e do intercâmbio desses íons entre o líquido extracelular e o osso. A atividade excessiva da glândula paratireoide provoca rápida liberação de sais de cálcio dos ossos, com a consequente hipercalcemia
Um deles corresponde à fase rápida que se inicia em minutos e aumento progressivo por algumas horas. Essa fase resulta da ativação das células ósseas já existentes para promover a liberação de cálcio e fosfato.
 
A segunda fase é muito mais lenta, exigindo alguns dias ou até semanas para seu pleno desenvolvimento; tal fase provém da proliferação dos osteoclastos, seguida pela reabsorção osteoclástica muito acentuada do próprio osso, e não meramente, da absorção óssea dos sais de fosfato cálcico. 
A fase rápida da mobilização de cálcio e fosfato do osso depende do processo de osteólise
Após alguns meses de níveis excessivos de PTH, a ressorção osteoclástica pode levar ao enfraquecimento ósseo e à estimulação secundária dos osteoblastos, na tentativa de corrigir a condição enfraquecida do osso. Portanto, o efeito tardio consiste, efetivamente, na intensificação das atividades osteoblástica e osteoclástica. Porém, mesmo nos estágios tardios, ocorre mais reabsorção óssea, em comparação à deposição, na presença de um excesso contínuo de PTH.
FRATURA E REPARO ÓSSEO
Fratura é qualquer perda da continuidade óssea. Em adultos saudáveis, as fraturas por estresse resultam de atividades extenuantes e repetitivas como corrida, saltos ou dança aeróbica. As fraturas por estresse são bastante dolorosas e também são resultado de processos patológicos que interrompem a calcificação óssea normal como a osteoporose. 
O reparo de uma fratura óssea envolve as seguintes fases:
Fase reativa. Fase inflamatória inicial. Os vasos sanguíneos que cruzam a linha de fratura estão rompidos. Com o extravasamento sanguíneo formando coágulos ao redor do local da fratura. Essa massa de sangue, chamada hematoma de fratura, em geral se forma 6 a 8 h depois da lesão. Visto que a circulação sanguínea no local onde o hematoma de fratura se desenvolve é interrompida, as células ósseas circunvizinhas morrem. O edema e a inflamação que ocorrem em resposta às células ósseas mortas produzem mais resíduos celulares. Os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) e osteoclastos começam a remover o tecido morto ou danificado dentro e ao redor do hematoma de fratura. Este estágio pode durar até algumas semanas.
ENTENDER A ETIOLOGIA, FATORES DE RISCO, FISIOPATOLOGIA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA OSTEOPOROSE
OSTEOPOROSE
A osteoporose (OP) é definida como um distúrbio osteometabólico de origem multifatorial, caracterizado pela diminuição da densidade mineral óssea com deterioração da microarquitetura, o que conduz a um maior risco de fraturas.
A Organização Mundial da Saúde (OMS) oferece uma definição operacional da osteoporose como uma densidade óssea que cai em 2,5 desvios-padrão (DPs) abaixo da média para adultos jovens sadios do mesmo sexo – também denominado como um escore T de –2,5. As mulheres na pós-menopausa que caem para a extremidade inferior da faixa normal dos jovens (um escore T < –1,0) são definidas como tendo densidade óssea baixa e também têm risco aumentado de osteoporose. Embora o risco seja menor nesse grupo, > 50% das fraturas entre mulheres na pós-menopausa, incluindo fraturas de quadril, ocorrem nesse grupo com baixa densidade óssea. Em consequência, a avaliação clínica evoluiu para incluir o risco absoluto de fratura, que incorpora a densidade mineral óssea (DMO) à idade, ao gênero e a outros fatores de risco clínico para calcular o risco de fraturas em 10 anos.
CLASSIFICAÇÃO
A OP pode ser classificada como primária, subdividida em tipos I e II, e secundária.
Na osteoporose primária do tipo I, também conhecida por tipo pós-menopausa, existe rápida perda óssea e ocorre na mulher recentemente menopausada. A do tipo II, ou senil, é relacionada ao envelhecimento e aparece por deficiência crônica de cálcio, aumento da atividade do paratormônio e diminuição da formação óssea.
A OP secundária pode ser decorrente de processos inflamatórios, como os produzidos pela artrite reumatoide, de alterações endócrinas, como as presentes no hipertireoidismo e em desordens adrenais; pode ainda ser provocada pelo uso de drogas como heparina, álcool, vitamina A e pelo uso de corticoides, entre outras causas
EPIDEMIOLOGIA
As mulheres apresentaram uma prevalência de OP muito maior em relação aos homens. Sabe-se que a menopausa é um fator determinante. Após a menopausa ocorre uma diminuição dos níveis do hormônio estrogênio circulante, o que leva a uma ativação nos ciclos de remodelação óssea, com predomínio nas fases de reabsorção em relação à formação, com consequente diminuição da massa óssea;
A OP acomete cerca de 30 a 50% dos pacientes com artrite reumatoide, tendo como consequência importante um aumento do número de fraturas. A patogênese da OP na artrite reumatoide é multifatorial e fatores predisponentes para o seu aparecimento incluem desde a mobilidade reduzida que esses pacientes comumente apresentam, o tempo de doença, o uso de corticosteroides e a deficiência de estrogênio na mulher ou de testosterona nos homens com mais idade25. 
A probabilidade de que um indivíduo branco com 50 anos de idade sofra uma fratura de quadril ao longo da vida é de 14% para as mulheres e de 5% para os homens; o risco para negros é cerca da metade dessas taxas, enquanto o risco para asiáticos e hispânicos não negros parece ser semelhante ao dos brancos. As fraturas de quadril estão associadas a uma alta incidência de trombose venosa profunda e embolia pulmonar e a uma taxa de mortalidade entre 5 e 20% durante o ano após a cirurgia, com taxas de mortalidade mais altas entre homens e negros. Existe também uma morbidade significativa após fratura de quadril, e cerca de 30% dos sobreviventes exigem cuidados em longo prazo (pelo menos temporariamente), e muitos nunca readquirem a independência que tinham antes da fratura.
· A osteoporose e afeta mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo e é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em idosos.
· No mundo, 1 em cada 3 mulheres com mais de 50 anos sofrerão fraturas osteoporóticas, assim, como 1 em cada 5 homens com mais de 50 anos.
· Estudo da biofarmacêuticaAmgen, mostrou que o custo anual de hospitalização por fraturas causadas pela osteoporose no Brasil, é de R$ 1,2 bilhão 
FATORES DE RISCO
O maior tempo de menopausa, autopercepção de saúde como ruim, artrose, problemas na manutenção de equilíbrio, idade avançada e tabagismo atual; histórico familiar, idade avançada, sexo feminino (com maior acometimento a OP primária do tipo I pertinente a pós-menopausa), raça caucasiana, baixa ingestão de cálcio e vitamina D.
· Tabagismo 
· Uso de glicocorticóides
· Alcoolismo 
· Nutrição deficiente de cálcio de vitamina D 
· Inatividade física 
· Quedas freqüentes
· Diminuição de estrógeno 
· Sexo feminino 
· Raça branca 
· Idade avançada 
· Demência 
· Histórico de fraturas em parentes 
· Histórico de fraturas pessoal 
Um estudo recentedo MedicareDatabase de grande porte indicou que quase 20% das mulheres terão uma segunda fratura nos 2 primeiros anos após a primeira. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
fraturas vertebrais e do quadril, embora possam ocorrer fraturas em qualquer local do esqueleto.
FISIOPATOLOGIA
Sabe-se que durante a vida, o esqueleto humano sofre um processo contínuo de reabsorção e renovação de tecido ósseo, chamado de remodelação óssea, que está diretamente relacionado à homeostasia de cálcio e fósforo. Crianças e adolescentes apresentam um incremento gradual do tecido ósseo com predomínio da formação óssea em relação à reabsorção. Por volta dos 20 anos, o balanceamento entre a perda e a formação óssea muda e as pessoas começam a perder mais massa óssea do que a formar. Na meia idade, essa velocidade de perda óssea se torna muito maior, o que contribui para o desenvolvimento da OP
Com consequência da diminuição da densidade óssea associa-se uma redução também da força muscular que deixam idosos mais vulneráveis a risco de quedas e possíveis fraturas. Essa redução da força é de maneira aproximada de 30% encontrada entre pessoas com 50 e 70 anos de idade. Tal modificação é mais costumeira acometer indivíduos do sexo feminino do que masculino; também mais comum em membros inferiores (MMII) do que em membros superiores (MMSS)
A reabsorção óssea é processo de degradação da matriz ósseo, quando esse processo é maior que a formação ocorre redução da densidade mineral óssea e isso gera a osteoporose.
Adultos jovens, o osso reabsorvido é substituído por uma quantidade igual de tecido ósseo novo. Por conseguinte, a massa do esqueleto permanece constante após ter sido alcançado o pico de massa óssea aproximadamente aos 20 anos de idade. Entretanto, após os 30 a 45 anos de idade, os processos de reabsorção e de formação sofrem um desequilíbrio, e a reabsorção supera a formação. Esse desequilíbrio pode começar em idades diferentes e varia em diferentes sítios esqueléticos, tornando-se exagerado nas mulheres após a menopausa. A perda óssea excessiva pode ser devida a um aumento na atividade osteoclástica e/ou a uma redução na atividade osteoblástica. Além disso, um aumento na frequência de ativação do remodelamento e, consequentemente, no número de locais de remodelamento pode ampliar o pequeno desequilíbrio observado em cada unidade de remodelamento. Um maior recrutamento dos locais de remodelamento ósseo produz uma redução reversível no tecido ósseo, mas também pode resultar em perda permanente de tecido e desarranjo da arquitetura esquelética.
Existem fatores que aumentam reabsorção e outros que reduzem.
Os osteoblastos possuem receptores diversos que estimulam a produção de sinalizadores como RANKL (ativador de receptor para o ligante B do fator nuclear k) e osteoprotegerina (OPG). O RAMKL estimula a diferenciação osteoclástica ao se ligar nas Unidades formadoras de colônias de macrófagos e a maturação osteoclásticas ao se ligar nos receptores RAMK nos pré-osteoclástos e estes liberam citocinas como IL-1, TNF e enzimas lisossomais que degradam a matriz óssea. 
Os osteoblastos também induz produção de OPG (osteoproterina) ao ser estimulado. Essa OPG se liga nos receptores OPGL nos pré-osteoclástos inibindo a maturação do osteoclasto e a desmineralização óssea. Assim, quem regula o processo de reabsorção são diversos fatores metabólicos e hormonais sobre os osteoblastos. 
COMPREENDER O DIAGNÓSTICO E O TRATAMENTO DA OSTEOPOROSE.
Atividade física: A inatividade, como repouso prolongado no leito ou paralisia, resulta em perda óssea significativa. Em consequência, os atletas têm maior massa óssea do que os não atletas. O risco de fratura é menor nas comunidades rurais e nos países em que a atividade física é mantida até uma idade mais avançada
Medicamentos: Os glicocorticoides são a causa mais comum de osteoporose induzida por medicação. Com frequência, não é possível determinar o grau com que a osteoporose está relacionada aos glicocorticoides ou a outros fatores, visto que os efeitos da medicação se sobrepõem aos da doença primária, que por si só pode estar associada à perda óssea (p. ex., artrite reumatoide). As doses excessivas de hormônio tireoidiano podem acelerar o remodelamento ósseo e resultar em perda óssea.
Tabagismo: O fumo produz efeitos deletérios sobre a massa óssea, mediados diretamente por efeitos tóxicos sobre os osteoblastos ou indiretamente pela modificação do metabolismo dos estrogênios. Em média, as tabagistas alcançam a menopausa 1 a 2 anos antes que a população geral. O fumo de cigarros exerce também efeitos secundários que podem modular o estado esquelético, incluindo doenças respiratórias e de outra natureza intercorrente, fragilidade, quantidade reduzida de exercício, nutrição precária e necessidade de utilizar medicações adicionais (p. ex., glicocorticoides para a doença pulmonar).
DIAGNÓSTICO 
Dispõe-se de várias técnicas não invasivas para estimar a massa esquelética ou DMO. Incluem a DEXA, a absortometria de raios X de energia única (SXA), a TC quantitativa e a ultrassonografia (US). A DEXA é uma técnica radiográfica altamente acurada que se tornou o padrão para medir a densidade óssea. Embora possa ser usada para as mensurações de qualquer área esquelética, as determinações clínicas, em geral, são feitas para a coluna lombar e o quadril. A DEXA também pode ser usada para medir a DMO do punho e a composição corporal.
 Por conseguinte, tornou-se uma prática padrão relacionar os resultados com valores “normais”, utilizando escores T (um escore T de 1 é igual a 1 DP), que comparam os resultados individuais com os de uma população jovem de raça e sexo equivalentes, atribuindo ao valor médio um escore de zero, com faixa de +2,5 a –2,5 (i.e., 2,5 DPs acima ou abaixo da média). Os escores Z (também DPs) comparam os resultados individuais com aqueles de uma população de referência de idade e gênero equivalentes. Assim sendo, uma mulher de 60 anos com um escore Z de –1 (1 DP abaixo da média para a idade) possui um escore T de –2,5 (2,5 DPs abaixo da média para um grupo controle jovem)
Um escore T < –2,5 na coluna lombar, no colo do fêmur ou no quadril foi definido como osteoporose.
Conforme assinalado anteriormente, como > 50% das fraturas ocorrem em indivíduos com massa óssea baixa (i.e., um escore T entre –1,0 e –2,5) e não com osteoporose, existem esforços contínuos para redefinir a doença como risco de fratura, em lugar de DMO específica. Para essa finalidade, o instrumento de avaliação de risco de fratura absoluto FRAX (Avaliação do Risco de Fratura) frequentemente acompanha o resultado da densidade óssea. As estimativas do FRAX incluem idade, gênero, altura, peso, história de fratura, fratura de quadril em um dos genitores, uso de esteroides, artrite reumatoide, outras causas secundárias, bem como densidade óssea do colo do fêmur. Em seguida, o programa calcula o risco estimado ao longo de um período de 10 anos para fraturas importantes relacionadas com a osteoporose (coluna vertebral, quadril, punho e parte proximal do úmero), bem como fratura de quadril.
As diretrizes da NationalOsteoporosis Foundation (NOF) recomendam que a mensuração da massa óssea deva ser considerada em todas as mulheres por volta dos 65 anos de idade, posição ratificada pela U.S. Preventive Health Services Task Force. Nos homens, a determinação da densidade óssea não é recomendada até os 70 anos de idade na ausência de múltiplos fatores de risco ou ocorrência de fratura relacionada com a osteoporose.
Os fatores de risco (idade, fratura prévia, história familiar de fratura de quadril, baixo peso corporal, tabagismo, consumo excessivo de álcool, uso de esteroides e atrite reumatoide) podem ser combinados com a DMO para avaliar a probabilidade de fratura em 10 anos.
EXAME DE IMAGEM DA COLUNA VERTEBRAL
O equipamento de DEXA também pode ser usado para obter imagens laterais da coluna torácica e lombar, uma técnica denominada avaliação de fraturas vertebrais (AFV). Embora não seja tão definitiva quanto a radiografia, é um excelente instrumentode rastreamento para mulheres e homens com base na idade e na DMO, mesmo na ausência de qualquer sintoma específico, visto que as fraturas vertebrais são, em sua maioria, assintomáticas por longo período de tempo. Além disso, a AFV pode ser usada para avaliar a perda de altura ou a dor lombar que sugerem a presença de fratura vertebral não diagnosticada.
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
· Redução dos fatores de risco: tabagismo, álcool, uso excessivo de glicocorticóides, sedentarismo.
· A redução dos fatores de risco para a ocorrência de quedas também inclui o tratamento do abuso de álcool e uma revisão do esquema terapêutico para quaisquer medicamentos que possam estar associados à hipotensão ortostática e/ou sedação, incluindo hipnóticos e ansiolíticos.
· A fonte preferida de cálcio é a alimentação, porém muitos pacientes necessitam de suplementação de cálcio para que o aporte alcance cerca de 1.200 mg/dia.
· As melhores fontes de cálcio incluem produtos lácteos (leite, iogurte e queijo), leites de origem não animal (amêndoa, arroz, soja) e alimentos enriquecidos, como certos cereais, waffles, lanches, sucos e biscoitos.
· A vitamina D é sintetizada a partir de um precursor na pele, sob a influência do calor e da luz ultravioleta (Cap. 402), porém a sua produção é bloqueada com o uso de protetores solares e com a não exposição ao sol. Por esse motivo, grandes segmentos da população não obtêm uma quantidade suficiente de vitamina D a partir da produção pela pele ou de fontes dietéticas.
· Melhora nos hábitos de vida;
· Ingerir compostos lácteos ou suplementações de cálcio (recomenda-se 1200mg de cálcio por dia e 800 UI de vita D). 
· Revisão de esquema terapêutico de uso do paciente; 
· Banho de sol em horários apropriados de 15-30 min. 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
REPOSIÇÃO HORMONAL DE Estrogênios COMO (estrogênios equinos conjugados, estradiol, estrona, estrogênios esterificados, etinilestradiol e mestranol) reduzem a renovação óssea, previnem a perda óssea e induzem pequenos aumentos na massa óssea da coluna vertebral, do quadril e do corpo como um todo.
SERMs Dois SERMs são usados atualmente em mulheres na pós-menopausa: o raloxifeno, aprovado para a prevenção e o tratamento da osteoporose, bem como para a prevenção do câncer de mama, e o tamoxifeno, aprovado para a prevenção e o tratamento do câncer de mama. Um terceiro SERM, o bazedoxifeno, é comercializado em combinação com estrogênio conjugado para o tratamento dos sintomas da menopausa e prevenção da perda óssea. O bazedoxifeno protege o útero e a mama dos efeitos dos estrogênios e torna o uso de progestina desnecessário.
Bisfosfonatos: O alendronato, o risedronato, o ibandronato e o ácido zoledrônico foram aprovados para a prevenção e o tratamento da osteoporose pós-menopausa. A alendronato, o risedronato e o ácido zoledrônico também foram aprovados para o tratamento da osteoporose induzida por esteroides, enquanto o risedronato e o ácido zoledrônico foram aprovados para a prevenção da osteoporose induzida por esteroides. O alendronato, o risedronato e o ácido zoledrônico estão aprovados para o tratamento da osteoporose em homens.
Calcitonina:A calcitonina injetável produz pequenos aumentos na massa óssea da coluna lombar.
PREVENÇÃO
Segundo o Ministério da Saúde (MS) algumas medidas podem ser levadas em consideração para prevenção ou redução da osteoporose podendo ser analisadas sobre sua eficácia de prevenir fraturas como; luz solar, caminhadas, terapia de reposição hormonal e aumento do consumo de produtos derivados lácteos. E também intervenções que podem reduzir a força do impacto da queda caso o idoso caia, como o uso de almofadas externas protetoras de quadril, ou também optar pelo uso de colchonetes no chão para reduzir a fratura de quadril.