3A FASE SP 3 MÓD 3 UC 3 -MEU MUNDO CAIU

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MÓDULO III - PROCESSO DE ENVELHECIMENTO
SITUAÇÃO PROBLEMA 3 – “MEU MUNDO CAIU ”
1 – Reconhecer o envelhecimento fisiológico do sistema muscular e osteoarticular.
2 – Descrever as alterações fisiológicas da senescência do sistema muscular e osteoarticular.
TRATADO de geriatria e gerontologia. 4. Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2016 1 recurso online ISBN 978852772950
Envelhecimento ósseo:
- Cada 5-10 anos renovação da massa óssea.
- Após os 50 anos – perda de osso trabecular. Após perda cortical.
- Menor formação óssea.
- Cartilagem mais rígida (colágeno menos hidratados)
- Liposubstituição muscular.
- Menos vit D ativa (envelhecimento renal)
- diminuição da função mitocondrial.
- Diminui o Numero de fibras musculares (principalmente tipo 2 rápida).
A massa muscular diminui quase 50% entre os 20 e 90 anos, e a força muscular, que é máxima por volta dos 30 anos, sofre perda de 15% por década a partir dos 50 anos. Essa perda é mais acelerada, chegando a 30%, por década, aos 70 anos e, praticamente a metade aos 80 anos. Essa redução ocorre tanto em número quanto no volume das fibras. Entretanto, a força muscular do diafragma sofre pouca alteração, enquanto a força da musculatura da panturrilha diminui significativamente ao longo dos anos (McLean e Kiel, 2015).
Foi observada uma associação entre níveis baixos de vitamina D e fraqueza muscular, entretanto a concentração ótima para a função da musculatura continua desconhecida. Sabe-se que a suplementação de vitamina D traz benefícios na força muscular quando os níveis dessa vitamina estão abaixo de 20 ng/mℓ (50 nmol/ℓ) (Girgis et al., 2013).
O trabalho muscular é necessário para a manutenção de quase todas as funções do corpo como postura, locomoção, respiração e digestão. A atividade física, independentemente da idade, aumenta a força e a velocidade muscular, além de prevenir perda óssea, quedas, hospitalizações e melhorar a função articular. Portanto, os profissionais devem estar aptos a identificar os indivíduos com baixa massa muscular e força, pois mesmo os mais frágeis podem melhorar seu desempenho com intervenções na atividade física (Xue et al., 2011).
Os exercícios praticados com regularidade diminuem os fatores de risco para doenças cardíacas, diabetes e alguns tipos de câncer. Promovem o bem-estar, melhoram o ritmo do sono e alcançam benefícios para além do físico, como maior integração social, ajudando na esfera psicológica.
ENVELHECIMENTO E SISTEMA MUSCULAR
A perda de massa muscular que ocorre durante o processo de envelhecimento não deve ser encarada como um problema que se inicia somente quando o indivíduo alcança a faixa etária avançada. A sarcopenia deve ser considerada sob a perspectiva de um modelo contínuo de vida, ou seja, deve ser observada desde o nascimento do indivíduo. Diversos estudos epidemiológicos têm mostrado associação entre baixo peso ao nascer e menor força de preensão palmar ao envelhecer (Sayer et al., 2008). Além disso, indivíduos com picos de massa muscular mais baixos na fase jovem têm maior probabilidade de apresentar sarcopenia, fragilidade e incapacidade à medida que a idade avança (Figura 91.1).
O pico de massa muscular em indivíduo saudável ocorre por volta dos 25 anos de idade. Assim como a força, a massa muscular é praticamente mantida entre os 25 e 50 anos, com redução de apenas 5% no número de fibras musculares e cerca de 10% no tamanho das fibras. Contudo, é entre os 50 e os 80 anos de idade que ocorre a maior perda da massa muscular (Deschenes, 2004). O número de fibras sofre redução de 35%, enquanto o tamanho das fibras é reduzido em cerca de 30%. É interessante notar que, ao contrário da redução do número de fibras que ocorre na mesma proporção entre as fibras de contração lenta (tipo I) e as fibras de contração rápida (tipo II), a diminuição do tamanho das fibras ocorre predominantemente entre as do tipo II. Diversos estudos têm demonstrado ainda que entre as de contração rápida, a do tipo IIB, é a que apresenta maior porcentagem de redução, tanto no número quanto no tamanho das fibras quando comparado à fibra tipo IIA (Deschenes, 2004) (Quadro 91.1).
Elevada prevalência na população idosa, múltiplos fatores etiológicos (diminuição da ingesta alimentar, estilo de vida sedentário, alterações hormonais e doenças crônicas) e consequências ruins para a saúde do idoso (prejuízo nas atividades instrumentais de vida diária, aumento do risco de quedas e fraturas, perda da independência e aumento do risco de morte) são fatores que justificam a inclusão da sarcopenia como uma síndrome geriátrica.
Sarcopenia é uma síndrome caracterizada por progressiva e generalizada perda de massa e função muscular com risco de eventos adversos como incapacidade física, perda da qualidade de vida e morte. A recomendação do EWGSOP é que se utilizem a diminuição da massa muscular e a diminuição da função muscular (força ou desempenho) como critérios para o diagnóstico da sarcopenia (Quadro 91.2). A utilização do critério de avaliação da função muscular permite que o diagnóstico tenha maior valor clínico. 
Fatores de risco para desenvolver sarcopenia: 
Falta de atividade física, a baixa ingesta calórica e proteica, assim como modificações hormonais e alterações nos níveis de citocinas que ocorrem a partir do envelhecimento. Alterações no remodelamento do tecido muscular, perda de neurônios motores-alfa, além de alterações no recrutamento de células musculares e apoptose são mecanismos que contribuem para a patogênese da sarcopenia. Fatores genéticos podem ter papel importante na explicação das diferenças entre força e desempenho muscular de cada indivíduo.
Falta de atividade física:
Em qualquer idade, trata-se de fator contribuinte importante na perda de massa e força muscular. Estudos realizados em pacientes que pararam de fazer atividade física por estarem restritos ao leito mostraram que a diminuição da força muscular ocorre antes da diminuição da massa muscular (Rolland et al., 2008). Idosos que fazem pouca atividade física apresentam fraqueza muscular e, consequentemente, redução maior na capacidade de realizá-la, além de perderem de massa e força nos músculos. Atividades aeróbicas, como caminhar, correr, pedalar ou nadar, aumentam o consumo máximo de oxigênio, melhoram a adaptação neuromuscular e a função muscular e estão associadas à diminuição da morbidade e mortalidade nessa população. Exercícios aeróbicos não contribuem tanto para hipertrofia muscular quanto os exercícios resistidos, mas estimulam a síntese proteica e ativam células satélites. Um aspecto importante dos exercícios aeróbicos é que, ao reduzirem a massa gordurosa, incluindo a gordura intramiocelular (mioesteatose), melhoram a força muscular. Em contrapartida, massa muscular, força e qualidade muscular melhoram significativamente com treinamento de exercícios resistidos, mesmo quando realizado por idosos frágeis.
m/s
Função/ força muscular: Velocidade da marcha < 0,8m/s 1,0 m/s ou força de preensão palmar <26 a 40 kg homens e < 30kg em mulheres.
Massa muscular se apresenta baixa.
Baixa ingesta calórica e proteica: A taxa de síntese de proteína muscular sofre redução de aproximadamente 30% no idoso. Fatores nutricionais, doenças e inatividade são os principais fatores responsáveis por essa redução. Baixa ingesta calórica e proteica em pessoas idosas está associada ao desenvolvimento de fragilidade. Diversos mecanismos levam à diminuição da ingesta alimentar pelo idoso (anorexia do envelhecimento), como diminuição do apetite, redução da função de órgãos sensoriais como paladar e olfato, alteração na dentição e saciedade precoce (em decorrência do aumento da liberação de colecistocinina e elevação da leptina). A maioria dos estudos confirma que a ingesta proteica no idosos deve superar a quantidade recomendada para adultos jovens (0,8 g/kg/dia), para que se evite a perda de massa muscular (Evans, 2004).
Modificações hormonais: Há evidências de que alterações hormonais relacionadas com o envelhecimento estão ligadas à perda de massa e força muscular. Insulina,estrógeno, testosterona, deidroepiandrosterona (DHEA), hormônio do crescimento (GH), fator de crescimento insulina-símile (IGF-1), vitamina D e paratormônio (PTH) estão envolvidos na etiopatogenia da sarcopenia. No entanto, há controvérsias em relação aos seus respectivos papéis na perda da massa muscular no idoso (Rolland et al., 2008; Sayer et al., 2013).
Insulina: A sarcopenia pode ser acompanhada por aumento progressivo da gordura corporal total e da gordura intramiocelular, as quais estão associadas a risco elevado de resistência à insulina. Embora estimule a síntese de proteína da musculatura esquelética, ainda não está claro se o efeito anabolizante da insulina é alterado com o envelhecimento. O aumento dos níveis de insulina após ingestão de glicose e aminoácidos resulta em menor taxa de síntese proteica quando comparados aos jovens. Além disso, a hiperinsulinemia pode estar associada à redução da função mitocondrial no idoso.
Estrógeno: Há controvérsias na sarcopenia. Estudos epidemiológicos sugerem que o estrógeno previne a perda de massa muscular, já que, com o seu declínio associado à idade, aumentam os níveis de citocinas pró-inflamatórias (fator de necrose tumoral [TNF-α] e interleucina 6 [IL-6]) envolvidas no processo da sarcopenia. Contudo, nenhum dos ensaios clínicos recentes relatou aumento da massa muscular após terapia de reposição hormonal (Rolland et al., 2008). Efeitos do estrógeno na força e função muscular também são controversos. Além disso, estrógeno associado a exercícios resistidos não produziu efeito de aumento da massa ou força muscular nos trabalhos publicados até o momento (Rolland et al., 2008).
Hormônio do crescimento e fator de crescimento insulina-símile: Tanto o GH quanto o IGF-1 declinam com a idade e estão entre os prováveis contribuintes para o desenvolvimento da sarcopenia. Reposição de GH diminui a gordura corporal, aumenta a massa magra e melhora o perfil lipídico. O IGF-1 ativa a proliferação e a diferenciação de células satélites, além de aumentar a síntese de proteína nas fibras existentes. Estudos apresentam resultados controversos quanto ao efeito de aumento na força muscular (Borst, 2004). A maioria dos estudos com GH ou IGF-1 utilizou métodos como a densitometria e a bioimpedância para avaliar massa muscular, porém esses métodos não conseguem diferenciar os componentes aquoso (edema) e não aquoso da massa muscular (Borst, 2004).
Testosterona: Os níveis de testosterona declinam lentamente no homem idoso a uma taxa de 1% ao ano. A testosterona provoca aumento no número de células satélites musculares. Quando indicada para indivíduos hipogonádicos ou para idosos com baixos níveis séricos de testosterona, ela aumenta a massa, a força muscular e a síntese proteica.
Deidroepiandrosterona: Os níveis de DHEA, outro hormônio esteroide anabolizante, diminuem consideravelmente com a idade. Apesar de evidências mostrando que a suplementação de DHEA resulte em aumento nos níveis de testosterona na mulher e em aumento de IGF-1 no homem, poucos estudos relatam efeito positivo na massa e na força muscular (Borst, 2004).
Vitamina D e paratormônio: Os níveis de 25(OH) vitamina D diminuem com a idade. Estudo epidemiológico recente evidenciou associação entre a sarcopenia e os baixos níveis de vitamina D, a qual exerce provável efeito no anabolismo muscular (Rolland et al., 2008). Baixos níveis séricos podem influenciar o turnover das proteínas musculares a partir da redução da secreção de insulina. Baixos níveis de vitamina D são frequentemente associados à elevação do PTH, porém estudos sugerem que o aumento do PTH é fator independentemente associado à sarcopenia e ao aumento no risco de quedas. O PTH pode modular a função muscular a partir do aumento do cálcio intracelular ou pela indução de uma via pró-inflamatória.
REPOSIÇÃO DE VITAMINA D
Suplementação de 800 UI de vitamina D por dia reduz o risco de fratura de quadril e qualquer outra fratura não vertebral, além de diminuir o risco de quedas no idoso. O mecanismo responsável pode ser o aumento da força muscular. Atrofia muscular, predominantemente de fibras tipo II (rápida), foi evidenciada em análise histológica de idosos com deficiência de vitamina D. Baixos níveis de vitamina D – em geral menos de 30 ng/mℓ de 25(OH) vitamina D – foram associados à diminuição da massa e força muscular em alguns estudos. Reposição de vitamina D em idosos com baixos níveis séricos melhorou força muscular e desempenho físico em publicação que revisou diversos trabalhos que correlacionavam deficiência de vitamina D com manifestações da musculatura esquelética (Visser et al., 2003). Na prática a reposição costuma ser maior que os 800 UI diárias, para reduzir o risco de fraturas.
Elevados níveis de citocinas: O envelhecimento está associado a aumento gradual e crônico da produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-α). Há evidências de que o aumento da massa gordurosa e a diminuição nos níveis de hormônios sexuais circulantes decorrentes do envelhecimento colaborem para isso. A elevação de citocinas constitui um estímulo catabólico e pode estar relacionada com o aumento da quebra das proteínas das fibras musculares. Estudos longitudinais mostram associação entre altos níveis de TNF-α, IL-6 e proteína C reativa (PCR) e risco elevado para diminuição da força muscular (Rolland et al., 2008). O aumento das citocinas estimula a ubiquitina protease, elevando a degradação de proteínas e, além disso, diminui a produção do fator de crescimento insulina-símile (IGF-1), o que constitui um desequilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas musculares. O TNF-α estimula a perda de massa muscular por meio da ativação da via apoptótica.
Perda da função neuromuscular: A contribuição neurológica para a sarcopenia ocorre com a perda de neurônios motores-alfa. Esse declínio tem início após a sétima década de vida, com uma perda de cerca de 50% dos neurônios motores-alfa, o que afeta principalmente os membros inferiores. Os neurônios motores remanescentes aumentam o seu território de controle por meio da captura de fibras denervadas. No entanto, o aumento do tamanho das unidades motoras e a redução no número de neurônios-alfa e de unidades motoras resulta em declínio na ativação da coordenação muscular e diminuição da força muscular. Durante o envelhecimento, o número de células satélites e sua habilidade para recrutamento são reduzidos, com maior prejuízo para as fibras tipo II. As células satélites são precursoras miogênicas, as quais podem se diferenciar em novas fibras musculares ou novas células satélites caso sejam ativadas durante o processo de regeneração.
Os neurônios motores periféricos são as células nervosas responsáveis pela produção dos movimentos dos músculos e estão localizadas no corno anterior da medula espinhal ou núcleos dos nervos cranianos. Dois tipos: alfa (grandes) e gama (pequenos). Os neurônios alfa possuem inúmeros dendritos que se arborizam no corno anterior da medula espinhal. Os seus axônios originam as raízes anteriores, que formarão os nervos e irão inervar os músculos, recebem conexões oriundas das fibras primárias sensitivas e por intermédio de interneurônios, impulsos provenientes do córtex cerebral e dos núcleos do tronco cerebral. Os neurônios motores gama estão dispersos entre os neurônios motores alfa, são menores e em grande número e em certas regiões chegam a proporção de 1:16.
Disfunção mitocondrial: O papel da disfunção mitocondrial na sarcopenia é controverso. A função mitocondrial pode ser afetada pelo dano cumulativo ao DNA mitocondrial do músculo que é observado com o envelhecimento. Esse fato pode resultar em redução da taxa de síntese de proteína muscular e de trifosfato de adenosina (ATP) e, finalmente, na morte das fibras musculares e perda de massa muscular. Contudo, a falta de atividade física desempenharia papel fundamental no início do processo de disfunção mitocondrial. Alguns estudos evidenciam que o exercício físico pode atenuar esse processo (Rolland et al., 2008).
Apoptose: Mutaçõesacumuladas no DNA mitocondrial do tecido muscular são associadas a apoptose acelerada dos miócitos, a qual pode ser a via de ligação entre a disfunção mitocondrial e a perda de massa muscular. Estudos recentes sugerem que as fibras tipo II são mais suscetíveis à morte pela via apoptótica. Duas vias apoptóticas têm sido descritas: a caspase-dependente e a caspase-independente. Caspases são grupos de proteases com papel fundamental na apoptose e na morte celular programada. O processo de envelhecimento tem sido associado ao aumento dos níveis de várias caspases. Outros mecanismos – como estresse oxidativo, diminuição de fatores de crescimento e imobilidade – também podem resultar em apoptose pelas duas vias (Rolland et al., 2008).
Influência genética: Fatores genéticos são os principais fatores relacionados com a variabilidade da força muscular de um indivíduo. Estudos epidemiológicos genéticos sugerem que entre 36 e 65% da força muscular individual, 57% do desempenho da atividade dos membros inferiores e 34% da habilidade para realizar atividades básicas de vida diária são explicados pela hereditariedade. Sarcopenia e baixo desempenho físico no idoso também estão associados a baixo peso ao nascimento em homens e mulheres, independentemente do peso e da estatura alcançados na idade adulta. Poucos estudos têm investigado genes relacionados com a força muscular. Os genes GDF-8 (fator de diferenciação ou crescimento 8, também conhecido como miostatina), CDKN1A (inibidor de quinase dependente de ciclina 1A) e MYOD1 (antígeno de diferenciação miogênica 1) estão relacionados com a força dos membros inferiores. Outros genes que fazem parte da via da miostatina como quinase dependente da ciclina 2 (CDK2), retinoblastoma 1 (RB1) e fator de crescimento insulina-símile 1 (IGF-1) também estão relacionados com a força muscular. Polimorfismos nos genes ACE (enzima conversora de angiotensina) e VDR (receptor de vitamina D) têm sido associados à sarcopenia (Rolland et al., 2008).
TRATAMENTOS DE SARCOPENIA
Evidências recentes sugerem que os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) podem ter papel importante na prevenção da sarcopenia (Onder et al., 2002). A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona pode estar envolvida na progressão da sarcopenia. Infusão de angiotensina II em ratos resulta em atrofia muscular. Os IECA reduzem o nível de angiotensina II nos vasos das células musculares, e a angiotensina II pode ser um fator de risco para sarcopenia por meio do aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias. A diminuição nos marcadores inflamatórios pelos IECA pode melhorar a microcirculação endotelial e, consequentemente, diminuir a perda muscular.
ANGIOTENSINA II - Esse peptídeo tem um papel importante na regulação da pressão sanguínea e homeostase dos fluidos corporais. Contudo, a sua atuação em condições anormais gera efeitos deletérios ao sistema cardiovascular. Resistência vascular, hipertensão, hipertrofia de miócitos, estímulo à produção de radicais livres e substâncias pró-inflamatórias são algumas das ações da angiotensina II que podem resultar no evento denominado de remodelação cardiovascular.
Creatina – Aumenta a síntese de massa muscular em razão da elevação da creatina e fosfocreatina intramuscular, mas tem resultados conflitantes, NÃO sendo indicado em idosos.
Estrógeno e tibolona - Revisão recente dos efeitos do uso de terapia de reposição estrogênica e da tibolona na composição corporal e na força muscular de mulheres pós-menopausa evidenciou aumento da força muscular, mas somente a tibolona (esteroide sintético com atividade estrogênica, androgênica e progestogênica) aumentou massa magra e diminuiu massa gordurosa. Entretanto, nenhum estudo confirmou esses benefícios na população idosa, não sendo recomendado atualmente no tratamento da sarcopenia.
Hormônio do crescimento - A reposição de GH aumenta massa e força muscular em indivíduos jovens com hipopituitarismo. Nos idosos, que frequentemente têm menores níveis séricos de GH, a maioria dos estudos mostra que suplementação do hormônio pode aumentar a massa muscular sem, no entanto, aumentar a força muscular. Em idosos causa muitos efeitos adversos.
Classificação e estágios da sarcopenia
Na maioria dos casos é difícil identificar uma causa única como responsável pelo processo de sarcopenia. Contudo, classificá-la como primária ou secundária pode ser útil na prática clínica (Cruz-Jentoft et al., 2010). A sarcopenia pode ser considerada primária quando não se encontra nenhuma causa identificável, além do próprio envelhecimento. É considerada secundária quando uma ou mais causas são evidentes (Quadro 91.4). Em muitos idosos a causa é multifatorial, tornando muito difícil a classificação da sarcopenia em primária ou secundária.
O EWGSOP sugere três estágios para essa condição: pré-sarcopenia, sarcopenia e sarcopenia grave. 
Pré-sarcopenia é caracterizada por diminuição da massa muscular, sem impacto na força muscular ou no desempenho físico. Sarcopenia é caracterizado por diminuição da massa muscular além de diminuição na força muscular ou no desempenho físico. Sarcopenia grave é identificada quando os três critérios estão presentes.
Medidas antropométricas - Cálculos baseados na circunferência do braço e na espessura de dobras cutâneas têm sido utilizados para estimar a massa muscular em idosos ambulatoriais. A circunferência da panturrilha se relaciona com a massa muscular; essa medida, porém, pode ser atrapalhada pela gordura subcutânea ou pela presença de edema. Portanto, a diminuição da medida da circunferência da panturrilha tem maior correlação com perda de massa muscular em idosos frágeis quando comparados a idosos saudáveis ou obesos. Medida padrão 31 cm.
Força muscular – MMIIs E MMSSs. Cognição e motivação pode atrapalhar no exame.
Força de preensão palmar - A força isométrica de preensão palmar é fortemente relacionada com a potência muscular dos membros inferiores, com a amplitude de extensão dos joelhos e com a área de secção transversal da musculatura da panturrilha. Força de preensão palmar diminuída é melhor marcador clínico de comprometimento da mobilidade do que baixa massa muscular. Na prática, há uma relação linear entre a força de preensão palmar e a ocorrência de incapacidade nas atividades de vida diária.
3 – Descrever o processo de mineralização óssea e os hormônios envolvidos.
SILVA, Carla Cristiane da; TEIXEIRA, Altamir Santos; GOLDBERG, Tamara Beres Lederer. Impacto da ingestão de cálcio sobre a mineralização óssea em adolescentes. Revista de Nutrição, p. 351-359, 2004.
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiologia médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017
Visão geral da regulação de cálcio e fosfato no líquido extracelular e no plasma
Valor normal de Ca na circulação 9,4mg/dL, É importante manter o Ca nos níveis normais pois este tem papel fundamental em alguns processo fisiológicos como a contração dos músculos esqueléticos, cardíacos e lisos, a coagulação sanguínea e a transmissão de impulsos nervosos. Hipercalcemia pode levar a depressão progressiva do SN – as atividades reflexas do SNC tornam-se lentificadas) e a hipocalcemia causa excitação do SN e tetania ( tem-se uma aumento da permeabilidade da membrana neuronal dos íons Na, desencadeando potenciais de ação. As fibras periféricas ficam tão excitáveis (níveis abaixo de 50%), que causa contrações periféricas – contração muscular tetânica – Ca sai de 9,4 para 6mg/Dl). 
Osso o grande reservatório de Ca, pois 0,1% fica no líquido extracelular e 1 % nas células e organelas ficando o restante no tecido ósseo.
Aproximadamente 85% do fosfato corporal ficam armazenados nos ossos, 14% nas células e 1 % no líquido extracelular. É regulado por muitos fatores reguladores do Ca. Valores normais de fosfato 3 a 4 mg/dL adultos e 4 a 5mg/dL em crianças.
Absorção e excreção de Ca e Fosfato
Os valores usuais da ingestão de Ca e fósforo ficam em torno de 1000mg/dL, separadamente que corresponde a quantidades presentes em 1 litrode leite. A vitamina D promove a absorção de Ca pelos intestinos. Em média são absorvidos 35% (350mg/dL) por dia. O remanescente é excretado nas fezes. Adicionalmente 250mg/dL chega ao intestino por meio do suco gastrointestinal, Aproximadamente 90% do Ca ingerido é excretado nas fezes. Quase todo o fosfato ingerido é absorvido no intestino e depois excretado pelas fezes em combinação com o Ca e na urina.
Por volta de 10% do Ca é excretado na urina. Os túbulos renais reabsorvem 99% do Ca filtrado dos 59% - a outra porção não é filtrada). Em concentrações baixas o Ca é praticamente todo reabsorvido nos túbulos proximais, nas alças de henle e nos túbulos distais iniciais. O PTH é quem faz a regulação. 
A excreção renal de fosfato é controlada por um mecanismo de transbordamento. PTH controla.
Osso e sua relação com o Ca e o fosfato extrecelulares
O osso é composto por uma matriz orgânica resistente, fortalecida por depósitos de sais de Ca. O osso compacto médio contém, por peso, cerca de 30% de matriz e 70% de sais. Já o osso recém-formado pode ter porcentagem consideravelmente maior da matriz em relação aos sais.
A matriz orgânica de osso apresenta 90 a 95% de fibras colágenas – da ao osso sua vigorosa resistência de tração. Constitui-se de proteoglicanos (sulfato de condroitina e acido hialurônico) eles ajudam a controlas a deposição dos sais de Ca.
Os sais ósseos – são compostos por Ca e fosfato. Formando a HIDROXIAPATITA.
Mg, Na, K e carbonato também estão presentes entre os sais ósseos. 
As fibras colágenas do osso, semelhantes às dos tendões, têm muita força tênsil, enquanto os sais de cálcio apresentam grande força compressiva. Essas propriedades combinadas mais o grau de dependência entre as fibras colágenas e os cristais produzem uma estrutura óssea dotada de forças tênsil e compressiva.
Mecanismo de calcificação óssea
Em estágio inicial da produção óssea consiste na secreção de moléculas de colágeno e a substancia fundamental os osteoblastos (formados principalmente por proteoglicanos). 
Os monômeros de colágenos passam por polimerização formando as fibras colágenas, o resultante transforma-se em osteóide. Certa quantidade de osteoblastos vem a ser encarcerada no osteóide ficando quiescente, isso é conhecido como osteócito.
Alguns dias após a formação do osteóide os sais de Ca começam a se precipitar na superfície das fibras colágenas. Dentro de algumas semanas os precipitados aparecem espaçados ao longa de cada fibra colágena, então formando o produto final a hidroxiapatita.
A deposição de Ca no osteóide é regulada pelo pirofosfato, que inibe a cristalização da hidroxiapatita e a calcificação do osso. O pirofosfato é regulado por três substâncias. Principal a seguir:
Fosfatase alcalina não específica de tecido (TNAP) – Ela quebra o pirofosfato e controla os seus níveis de modo que a calcificação óssea possa ocorrer SN. A TNAP é secretada pelos osteoblastos no osteóide para neutralizar o pirofosfato, assim a afinidade natural das fibras colágenas com os sais de Ca determina a cristalização da hidroxiapatita.
A diminuição da sinteze e reserva de pirofosfato fora das células por precursores de osteoblastos leva a uma excessiva calcificação do osso (esporões) formando a espondilite anquilosante.
Intercâmbio de cálcio entre o osso e o líquido extracelular
Na circulação sanguínea os níveis de cálcio iônico ficam regulados em média dentro de 30 min a 1 hora. Esse efeito se deve a grande quantidade de Ca intercambiável na composição óssea que sempre esta em equilíbrio com os íons cálcio nos líquidos extracelulares.
A importância do Ca intercambiável está na provisão de um mecanismo rápido de tamponamento para manter a concentração da Ca iônico nos líquidos extracelulares, evitando sua ascensão a níveis excessivos, ou sua queda a níveis baixos, em condições transitórias de alta ou baixa disponibilidade de Ca.
Deposição e reabsorção ósseas – remodelagem do osso
Deposição óssea pelos osteoblastos: Os osteoblastos são encontrados nas superfícies externas dos ossos e nas cavidades ósseas. Há contínua atividade osteoblástica em todos ossos vivos, garantindo assim neoformação óssea constante.
Reabsorção óssea – função dos osteoclastos: Há contínua absorção óssea realizada pelos osteoclastos que são as grandes células fagocitárias multinucleadas, derivadas de monócitos ou semelhantes a monócitos formados na medula óssea. A absorção óssea ocorre adjacente aos osteoclastos. Mecanismo da ressorção:
Os osteoclastos emitem suas projeções semelhantes a vilos em direção ao osso, formando uma borda pregueada adjacente ao osso. Esses vilos secretam dois tipos de substâncias:
1 – Enzimas proteolíticas, liberada pelos lisossomos dos osteoclastos; 
2 – diversos ácidos, incluindo o ácido cítrico e o ácido lático, liberado das mitocôndrias e vesículas secretoras.
As enzimas digerem ou dissolvem a matriz orgânica do osso, enquanto os ácidos provocam a dissolução dos sais ósseos. As células osteoclásticas também absorvem minúsculas partículas de matriz óssea e cristais por fagocitose, dissolvendo-os e liberando os produtos no sangue. 
O PTH por meio de um mecanismo indireto estimula a atividade dos osteoclastos e a ressorção óssea. As células osteoclásticas de ressorção não apresentam receptores para PTH. Os osteoblastos é quem indicam aos precursores osteoclastos (medula óssea?) que formem osteoblastos maduros. Duas proteínas de osteoblastos são responsáveis por essa sinalização e que parecem ser necessárias para a formação de osteoclastos maduros. São elas:
- Ativador de receptor para o ligante B do fator nuclear K (RANKL);
- Fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF)
O PTH se liga a receptores nos osteoblastos adjacentes, que estimulam a síntese de RANKL, também chamado de ligante de osteoprotegerina (OPGL). O RANKL se liga aos seus receptores RANK nas células pré-osteoclastos, fazendo com que eles se diferenciem em osteoclastos multinucleados maduros. Estes osteoclastos maduros desenvolvem então uma borda pregueada e liberam enzimas e ácidos que promovem a ressorção óssea.
Os osteoblastos também produzem osteoprotegerina (OPG) por vezes denominado fator de inibição da osteoclastogênese, citocina que inibe a ressorção óssea. A OPG atua como um receptor “isca” ligando-se a RANKL e impedindo-o de interagir com esse receptor, inibindo, assim, a diferenciação de pré-osteoclastos em osteoclastos maduros que ressorvem osso.
Apesar de os fatores que regulam a OPG não estarem completamente entendidos, a vitamina D e o PTH parecem estimular a produção de osteoclastos maduros através de uma dupla ação, inibindo a produção de OPG e estimulando a formação de RANKL. Os glicocorticoides fazem a mesmo mecanismo citado. Já o hormônio estrogênio estimula a produção de OPG. O equilíbrio entre OPG e RANKL, produzido pelos osteoclastos, desempenha um papel importante na determinação da atividade osteoclástica e na ressorção óssea.
Ressorção óssea por osteoclastos – O PTH se liga aos receptores de osteoblastos, para formar o RANKL e liberar o M-CSF. O RANKL se liga ao RANK, e o M-CSF se liga aos seus receptores nas células pré-osteoclastos, o que provoca a sua diferenciação em osteoclastos maduros. O PTH também reduz a produção de OPG, que inibe a diferenciação dos pré-osteoclastos em osteoclastos maduros pela NÃO união ao RANKL, impedindo que este interaja com o seu receptor nos pré-osteoclastos.
Os osteoclastos maduros desenvolvem borda pregueada e liberam enzimas dos lisossomos, assim como ácidos que promovem a ressorção óssea. Osteócitos são osteoblastos que ficaram presos na matriz óssea, durante a produção do tecido ósseo; os osteócitos formam uma sistema de células interligadas que se espalham por todo o osso.
A Deposição e a Absorção Ósseas Normalmente Estão em Equilíbrio: exceto nos ossos em crescimento, a deposição e a absorção ósseas costumam ser equivalentes entre si; assim, a massa total de tecido ósseo permanece constante. Os osteoclastos costumam destruir o osso por cerca de 3 semanas. No término desse período,os osteoclastos desaparecem, e o túnel é invadido pelos osteoblastos; em seguida, tem início o desenvolvimento de um novo tecido ósseo. A deposição óssea, então, prossegue por vários meses, ocorrendo o assentamento do novo tecido em sucessivas camadas de círculos concêntricos (lamelas), nas superfícies internas da cavidade, até o preenchimento do túnel. Essa deposição de novo tecido ósseo cessa quando o osso começa a invadir os vasos sanguíneos da área. O canal de passagem desses vasos, denominado canal de Havers, é tudo o que sobra da cavidade original. Cada nova área de osso depositado dessa forma recebe o nome de ósteon.
Vitamina D
Diversos compostos derivados de esteróis pertencem à família da vitamina D, e todos desempenham, mais ou menos, as mesmas funções. A vitamina D3 (também denominada colecalciferol) é o mais importante desses compostos, sendo formada na pele, em consequência da irradiação do 7-desidrocolesterol, substância presente normalmente na pele pelos raios ultravioleta provenientes do sol. Portanto, a exposição adequada ao sol evita a deficiência de vitamina D.
O primeiro passo na ativação do colecalciferol é convertê-lo em 25-hidroxicolecalciferol, o que ocorre no fígado. O processo é restrito, já que o 25-hidroxicolecalciferol apresenta efeito inibidor por feedback nas reações de conversão. Esse alto grau de controle por feedback impede a ação excessiva da vitamina D, quando a quantidade de vitamina D3 está muito alterada dentro de ampla faixa.
Há conversão do 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-dihidroxicolecalciferol nos túbulos proximais dos rins. Indubitavelmente, essa última substância é a forma mais ativa da vitamina D. Portanto, a vitamina D perde quase toda a sua eficácia na ausência dos rins. A conversão do 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-dihidroxicolecalciferol requer a presença do PTH. Na ausência desse hormônio, quase não se forma o 1,25-di-hidroxicolecalciferol. Por essa razão, o PTH exerce influência potente na determinação dos efeitos funcionais da vitamina D no organismo.
ENZIMA 1 ALFA HIROXILASE FAZ A CONVERSÃO NO RIM.
O concentração de Ca é que controla a formação de 1,25 Di-hidroxicolecalciferol. 
O Ca iônico tem ligeiro efeito de impedir a conversão 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-dihidroxicolecalciferol. E outro efeito é que a secreção de PTH é muito suprimida quando os níveis de Ca iônico no plasma estão acima de 9 a 10mg/dL. Assim diminuindo a absorção de Ca.
Ações da Vitamina D:
- Efeito da Vitamina D para Promover a Absorção Intestinal de Cálcio: o 1,25-di-hidroxicolecalciferol atua como um tipo de hormônio para promover a absorção intestinal de cálcio. Favorece essa absorção por meio do aumento da formação de calbindina, uma proteína ligante do cálcio, nas células epiteliais intestinais. Essa proteína atua na borda dessas células para transportar o cálcio para o citoplasma celular. O cálcio, então, desloca-se através da membrana basolateral da célula por difusão facilitada. A absorção de cálcio é diretamente proporcional à quantidade dessa proteína ligante. Essa proteína permanece nas células por algumas semanas o que aumenta o tempo de absorção do Ca.
Outros efeitos do 1,25-di-hidroxicolecalciferol que podem ter participação no estímulo da absorção de cálcio incluem a formação de (1) adenosina trifosfatase estimulada pelo cálcio na borda em escova das células epiteliais e (2) fosfatase alcalina nas células epiteliais. Efeitos não esclarecidos.
- A vitamina D promove a absorção de fosfato pelos intestinos.
- Diminui a excreção renal de Ca e fosfato (aumenta a absorção de Ca e fosfato nos túbulos renais).
Efeito da vitamina D no osso
- Administração de quantidades extremas dessa vitamina provoca a absorção do osso.
- Em quantidades menores promove a calcificação óssea.
(mecanismo incertos)
Paratormônio (PTH) – É secretado pela glândula paratireoide e faz o controle das concentrações extracelulares de Ca e fosfato, mediante a redução da reabsorção intestinal, da excreção renal e do intercâmbio desses íons entre o líquido extracelular e o osso. 
Efeito do PTH nas concentrações de Ca e fosfato no líquido extracelular
- Atividade excessiva da glândula gera hipercalcemia (em função da rápida liberação de Ca dos ossos) assim como baixa atividade gera hipocalcemia (pode resultar em tetania).
O aumento na concentração de Ca pelo PTH se da por dois motivos: 
1 – Aumenta a absorção de Ca e de fosfato pelo osso;
2 – diminui com rapidez a excreção de Ca pelos rins. 
A redução da concentração de fosfato é provocada pelo intenso efeito do PTH em elevar a excreção de renal desse elemento – efeito amplo o suficiente, a ponto de superar o aumento da absorção óssea do fosfato.
O PTH mobiliza o Ca e o fosfato do osso – Por dois mecanismo, fase rápida e fase lenta.
- A fase rápida se inicia em minutos e aumento progressivo por algumas horas, essa fase resulta da ativação das células ósseas já existentes (osteócitos), para promover a liberação de Ca e fosfato (mobilização de cálcio e fosfato do osso – osteólise).
- A fase lenta pode levar semanas para seu pleno desenvolvimento, essa fase provém da proliferação dos osteoclastos, seguida pela reabsorção osteoclástica muito acentuada do próprio osso, e não meramente da absorção óssea dos sais de fosfato de Ca. (Liberação de fosfato de Ca – ativação dos osteoclastos).
Os osteoclastos não possuem receptores para PTH, dessa forma acredita-se que eles são estimulados por sinais dos osteoblastos e osteócitos ativados que irão emitir sinais secundários para os osteoclastos. Este sinal secundário é o RANKL, que ativa os receptores nas células pré-osteoclastas e as transforma em osteoclastos maduros. Logo estes começam sua tarefa degradação do osso.
O PTH regula as excreções de sais pelos rins
O PTH aumenta a reabsorção de tubular renal do Ca ao mesmo tempo em que diminui a reabsorção tubular proximal dos íons fosfato. Além disso, aumenta a reabsorção de íons Mg e H. Reduz a reabsorção de íons Na, K e AA, do mesmo modo que influência o fosfato.
A absorção elevada de Ca ocorre nos túbulos distais finais, túbulos coletores, ductos coletores e alça de henle (menor quantidade). 
Controle da secreção paratireoide pela concentração do cálcio iônico
Ca baixo causa hipertrofia das glândulas afim de aumentar a secreção de PTH (mesmo em níveis pouco abaixo do normal). Ex, lactação (o Ca é utilizado para produção de leite, raquitismo.
Ca alto, ocorre diminuição das glândulas e de sua atividade. (Teor elevado de vit D na dieta, quantidade excessiva de Ca na dieta.
As alterações de Ca no líquido extracelular são detectadas por um receptor sensível ao cálcio nas membranas das células da paratireoide. O receptor sensível ao cálcio esta acoplado à proteína G, que quando estimulado por íons Ca, ativa a fosfolipase C e aumenta o inositol 1,4,5 – trifosfato intracelular e a formação de diacilglicerol, resultando então na liberação dos estoques de Ca e diminuindo a secreção de PTH. Se Ca baixo aumento da secreção de PTH. Principais efeitos do PTH
- O PTH estimula a ressorção óssea, levando a liberação de Ca para o líquido extracelular.
- O PTH aumenta a reabsorção de Ca e diminui a de fosfato pelos túbulos renais, levando à diminuição da excreção de fosfato.
- O PTH é necessário para a conversão de 25- hidroxicolecaciferol em 1,25 – di-hidroxicolecalciferol, que, por sua vez aumenta a absorção de Ca pelos intestinos.
Hipercalcemia secundaria a uma paratireoidectomia
Calcitonina – Este hormônio é secretado pela glândula tireoide e tende a diminuir as concentrações plasmáticas do Ca – efeito oposto do PTH. A síntese e secreção ocorrem nas células parafoliculares, ou células C, situadas no líquido intersticial entre os folículos da glândula tireoide.
O principal estimulo para secreção da calcitonina é níveis altos de íons cálcio no líquido extracelular. Ela reduz de forma rápida a concentração de Ca no sangue. Por dois mecanismos:
- Redução da atividade dos osteoclastos; (Rápido)
- Diminuição da formação de novos osteoclastos. (lento)Outro material
Fisiologia - O esqueleto tem três funções importantes: sustentação para o sistema musculoesquelético; proteção de órgãos internos vitais e reservatório metabólico, trabalhando para hematopoese e homeostase do cálcio. 40% do osso trabecular é reciclado anualmente e 10% do osso cortical. 
O osso cortical tem três superfícies: 
a) envelope endosteal: a superfície em contato com a cavidade medular; 
b) envelope periosteal: a superfície externa do osso; 
c) envelope intracortical: tecido ósseo entre o endósteo e o periósteo. 
A atividade de remodelação óssea varia em cada envelope, dependendo da idade e do status reprodutivo, como se segue: 
a) crianças: a neoformação óssea no periósteo excede a destruição óssea do endósteo, havendo aumento real no diâmetro externo do osso; 
b) adolescentes: a formação óssea ocorre na superfície endosteal e na periosteal, com aumento de massa óssea total; 
c) adultos jovens: a perda óssea endosteal aumenta, e começa a superar a aposição óssea, indicando o início do decréscimo da massa óssea, relacionado à idade/menopausa, resultando em estreitamento do envelope intracortical e expansão da cavidade medular. 
A estrutura do osso trabecular é semelhante a um favo de mel, formado por lâminas horizontais e verticais que se interconectam. Isto assegura força mecânica. A remodelação óssea se dá nos envelopes externos e internos de cada trabécula e ela determina a força óssea. O osso velho é fraco e o novo é mais forte. 
OSTEOCLASTO - é derivado de células mononucleares da medula óssea (pré-osteoclastos) que se enfileiram nas superfícies formadoras de tecido ósseo; na sua borda ondulada há reabsorção ativa. Sua principal função é a desmineralização óssea e a digestão da matriz do osso. Eles apresentam receptores de estrogênio, cujo efeito primário deste e de outras drogas inibidoras de reabsorção é o de inibir o recrutamento de osteoclastos. 
OSTEOBLASTO realiza a síntese da matriz óssea; esta é uma substância de base, rica em colágeno (principalmente tipo I), e essencial para a posterior mineralização, por aderência, de cristais de hidroxiapatita de cálcio, magnésio, potássio, sódio e carbonato a fibrilas de colágeno, individualmente. 
Também possuem receptores de estrogênio. 
Há 4 passos no Ciclo de remodelação óssea: 
a) ativação: os pré-osteoclastos são estimulados e diferenciados, sob influência de outras citocininas? e fatores de crescimento, transformando-se em osteoclastos maduros; 
b) reabsorção: eles secretam uma substância ácida, dissolvendo e digerindo a matriz orgânica e mineral do osso velho; 
c) inversão: a reabsorção cessa quando a cavidade atinge certa profundidade; células derivadas de monócitos formam uma superfície de cimento, que previne a erosão óssea adicional; 
d) formação: os osteoblastos são atraídos para a cavidade de reabsorção e, sob influência de vários hormônios e fatores de crescimento amadurecem para preencher a cavidade com osso novo, NESTE MOMENTO SE DIFERENCIA EM OSTEÓCITO?. A vitamina D3 ativada é essencial neste processo; na sua ausência a mineralização é defeituosa, ocorrendo osteomalácia. 
A orientação e composição dos cristais (e sua resistência à ação dos osteoclastos) são alterados pelo fluoreto de sódio (NaF). Se o NaF é usado clinicamente, é essencial que uma quantidade adequada de osteóide seja estimulada mediante terapia com estrogênio e cálcio (prévia e/ou concomitante). 
Osteóide: porção orgânica de matriz não mineralizada do tecido ósseo durante o processo de ossificação endocondral. Se forma antes da maturação do tecido ósseo. Osteoblastos dão início ao processo de formação do tecido ósseo ao secretarem tanto o osteóide quanto várias proteínas específicas. Quando o osteóide se torna mineralizado, este e as células ósseas adjacentes desenvolvem-se em novo tecido ósseo. É composto por fibras (predominantemente compostas por colágeno tipo I) e substância fundamental (predominantemente composta por sulfato de condroitina e osteocalcina).
A perda óssea acelerada em mulheres na menopausa recente se associa a uma atividade osteoclástica aumentada; a perda óssea lenta relacionada com a idade, resulta de hipoatividade osteoblástica. 
Outros fatores endócrinos que influenciam a formação óssea: 
a) Paratormônio (PTH): tem dois sítios biologicamente ativos: a atividade principal se dá ao nível da extremidade N-terminal (PTH 1-34); e a extremidade C-terminal parece ter alguma atividade renal. O PTH aumenta o recrutamento e a atividade dos osteoclastos e osteoblastos. Se sua secreção é excessiva (adenoma de paratireóides), o turnover ósseo aumentará, mas a massa óssea não se reduzirá, já que o acoplamento permanece intacto. Se a secreção de PTH é ampliada, na presença de deficiência de vitamina D e/ou retenção de fosfato (hiperparatireoidismo secundário), o ciclo de remodelação óssea é acelerado, com perda óssea; 
b) Vitamina D: a vitamina D3 ativada age no intestino, com absorção de cálcio; no osso, aumentando o recrutamento de osteoclastos, estimulando a síntese de proteínas pelos osteoblastos e participando na mineralização da matriz; 
c) Calcitonina: produzida pelas células C da tireóide. Sua principal função é inibir os osteoclastos levando a turnover ósseo reduzido; portanto só tem efeito em pacientes com remodelação óssea de alto turnover. O efeito de preservação óssea alcança um platô após dois anos; 
d) Tireóide: T4 e T3 tem efeitos diretos e indiretos; estes últimos ocorrem pela ação dos fatores de crescimento locais (fator de crescimento insulina-like 1) sobre as células ósseas. O hipertireoidismo resulta em mais sítios de reabsorção; e desacoplamento com a reabsorção excedendo a formação; isto resulta em perda mineral óssea. As células ósseas são muito sensíveis ao hormônio tereoidiano exógeno, mesmo em doses eutireóideas; 
e) Glicocorticóides: sua atividade excessiva resulta em: inibição dos osteoblastos, com inibição da formação de matriz; diminuição da absorção de cálcio, com hiperparatireoidismo secundário; 
f) Hormônios sexuais: há 2 estrógenos fisiologicamente relevantes: estradiol (E2) e estrona (E1). Na pré-menopausa o estradiol predomina; na pós-menopausa este quociente se inverte. Uma fonte importante de E1 é a conversão periférica de precursores androgênicos, principalmente a androstanediona. A maior parte da atividade se dá no tecido adiposo; esta é uma das razões porquê as obesas têm menor risco de osteoporose. 
Patogênese: 
a) Osso Trabecular: o adelgaçamento e o dano ao osso resultam de: aumento do número de sítios de reabsorção, levando a perda óssea transitória e reversível. As trabéculas são contíguas, e a força mecânica é mantida; condição conhecida como osteopenia. Há aumento da atividade dos osteoclastos, com cavidades de reabsorção patologicamente profundas, resultando em perfuração das trabéculas; este grau de perda óssea só é diagnosticado histologicamente; há também diminuição da função dos osteoblastos, com adelgaçamento progressivo das trabéculas, com pouca ou nenhuma perfuração, resultando em osteopenia, e é reversível. 
B) Osso Cortical: a perda óssea é devida a: atividade endosteal excessiva, resultando em adelgaçamento do córtex, com perda óssea irreversível; aumento da atividade das unidades de remodelação intracorticais, com maior porosidade do córtex; o córtex é o mesmo, mas mais frágil; esta perda óssea é reversível. 
A osteopenia é um fator de risco para fraturas, mas não é patognomônica de doença por si só - osteoporose. 
No idoso, o equilíbrio é em geral prejudicado pela marcha deficiente, ocorrendo fraqueza muscular progressiva e lentificação associada à diminuição na proporção de fibras musculares anaeróbicas de contração rápida em comparação com as fibras aeróbicas de contração lenta; as respostas reflexas estão frequentemente comprometidas; também a visão. Tudo isto aumenta o risco de queda. Os idosos têm ainda menor quantidade de adiposidade protetora. 
Há diferenças raciais no tamanho do esqueleto; os negros têm ossos maiores e risco menor de fratura do fêmur proximalou das vértebras e a osteoporose afeta mais as anglosa-xônicas, japonesas e indianas. 
- Os exercícios estimulam o ciclo de remodelação óssea. 
- Exercícios intensos podem diminuir a densidade óssea, principalmente se resultarem em amenorreia secundária. 
- O exercício deve ser regular; os efeitos osteogênicos são logo perdidos, se a intensidade e a frequência diminuírem. 
- A manutenção mineral óssea e/ou a hiperplasia do osso dependem do tipo e frequência dos exercícios, e dos efeitos da gravidade.
- Na adolescência e idade adulta aumenta a densidade mineral óssea. 
- Densidade mineral óssea reduzida se acha em mulheres com ciclos menstruais disfuncionais. Quanto mais precoce o início da menstruação, maior será a densidade mineral óssea subsequente (estrogênio). 
- Com o fechamento das epífises o crescimento longitudinal do osso cessa, mas a aposição de osso endosteal continua por período variável de tempo. 
- Mulheres com anovulação assintomática e sem amenorréia associada tem menor massa óssea. 
- Pacientes com anorexia e/ou com bulimia têm massa óssea bastante reduzida. 
- Com o envelhecimento da mulher, a concentração sérica de PTH aumenta, devido: deficiência de vit D, diminuição da ingestão e da absorção intestinal de cálcio. 
- O osso trabecular predomina nos corpos vertebrais, e em menor extensão na região posterior do calcâneo, na extremidade inferior do rádio e na região intertrocantérica do fêmur. 
- Já o osso cortical constitui 80% de todo o esqueleto. O trabecular pela sua ampla área superficial é facilmente disponível, mais metabolicamente ativo e é aí que ocorrem incicialmente as alterações da massa óssea. Ele sempre tem, maior comprometimento visto, existir uma perda seletiva irreversível das trabéculas e não uma diminuição generalizada da espessura, de tal modo que podem recuperar somente aquelas trabéculas que não sofreram dissolução. 
- A perda total de osso cortical nas mulheres pode ser quatro vezes maior nos homens após os 80 anos; nas mulheres dos 40 anos até a menopausa, perda de 0,4% ao ano; 1-8 pós-menopausa, 2,5% ao ano.
4 – Descrever a fisiopatologia da perda óssea e os hormônios envolvidos.
MOREIRA, Caio. Reumatologia essencial. Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2009 1 recurso online ISBN 978-85-277-1954-4.
Osteoclasto - É uma célula que compõe a matriz óssea, bastante grande em comparação a outras células, multinucleada, e que está envolvida na reabsorção e remodelagem do tecido ósseo. (assegura a destruição do tecido ósseo) são oriundos da medula óssea, derivando de monócitos coalescentes.
O processo de osteoclasia é regulado especialmente por componentes do sistema endócrino: a tireóide, que secreta calcitonina; e a paratireóide, que secreta o paratormônio.
Osteoblasto - Os osteoblastos são células que sintetizam a parte orgânica da matriz óssea (colágeno tipo 1, proteoglicanos e glicoproteínas). Eles sintetizam também osteonectina, substância que estimula a atividade dos osteoblastos, e osteocalcina que facilita a deposição de cálcio, elemento indispensável para a mineralização da matriz óssea. 
Célula jovem do tecido ósseo que inicia a produção de matriz fibrosa e se diferencia em osteócito.
Osteócitos - são as células encontradas nas lacunas (cavidades da matriz óssea) e se comunicam por prolongamentos através de canalículos presentes na matriz. Sua função é agir diretamente na manutenção da matriz.
Célula diferenciada do tecido ósseo e responsável pela síntese da matriz fibrosa e pela posterior deposição de material mineralizado.
Osteoporose senil é aquela que ocorre em indivíduos acima de 65 anos. Essa nova definição, mais simples, faz menção a um novo conceito, que é o de força ou resistência óssea. A resistência óssea reflete a integração de duas grandezas, a quantidade óssea (densidade mineral óssea) e a qualidade óssea.
FISIOPATOLOGIA - A deficiência estrogênica é marcada pela elevação da atividade osteoclástica com maior reabsorção óssea e perda da resistência mecânica do tecido.
A perda óssea surge do desequilíbrio entre a atividade formadora dos osteoblastos e a atividade reabsortiva dos osteoclastos. 
Três membros do TNF e da superfamília de receptores do TNF estão implicados; os osteoblastos produzem RANKL, um ligante do receptor ativador de NF-kB em células hematopoiéticas, que ativa a diferenciação de osteoclastos e mantém a sua função. O RANKL atua sobre o receptor RANK na superfície de osteoclastos e pré-osteoclastos, ativando a reabsorção óssea. Os osteoblastos também produzem e secretam a osteoprotegerina (OPG), um receptor-isca que pode bloquear as interações RANKL/RANK. Os estimuladores da reabsorção óssea aumentam a expressão de RANKL em osteoblastos, e alguns também reduzem a expressão de OPG.
Além dos osteoblastos, o linfócito T ativado pode também produzir RANKL solúvel. Estudos em camundongos transgênicos mostraram que a superexpressão de OPG produziu osteopetrose, enquanto a deleção gênica da OPG leva a osteoporose com alta incidência de fraturas. Recentemente, um anticorpo monoclonal contra RANKL foi capaz de produzir inibição prolongada da reabsorção óssea em mulheres na pós-menopausa.
A interação RANKL/RANK é crítica tanto para a diferenciação quanto para a manutenção da atividade dos osteoclastos, e, assim, representa a via final comum pela qual atuam os fatores patogênicos em osteoporose, aumentando a reabsorção óssea. As células da linhagem osteoblástica são a fonte principal de RANKL na remodelação fisiológica do tecido ósseo. No entanto, em estados patológicos, outras células podem atuar como uma fonte de RANKL, como, por exemplo, a célula T pode desempenhar papel importante na osteoporose associada a doenças inflamatórias.
DEFICIÊNCIA ESTROGÊNICA E METABOLISMO ÓSSEO 
Os estrógenos são hormônios que produzem numerosas ações fisiológicas, incluindo efeitos no desenvolvimento, ações neuroendócrinas envolvidas no controle da ovulação, preparo cíclico do trato reprodutor para fertilização e implantação do óvulo e ações no metabolismo de minerais, carboidratos, proteínas e lípides. O uso terapêutico dos estrógenos é disseminado, sendo comumente utilizados na reposição hormonal após a menopausa e na anticoncepção(64). Os ovários são a principal fonte de estrógeno circulante. O principal produto secretório é o estradiol, sintetizado pelas células granulosas a partir de precursores androgênicos (androstenediona ou testosterona), proporcionados pelas células da teca(64). Os hormônios sexuais têm importante papel no crescimento ósseo e na manutenção do pico de massa óssea(12). Existem claras evidências de que a diminuição ou ausência de estrógenos leva a progressiva redução da massa óssea. Assim, na ooforectomia em jovens, ou na menopausa precoce, pode-se observar acelerada perda óssea com instalação mais rápida da osteoporose(6). Os estrógenos possuem variadas atuações, entre elas o crescimento, a diferenciação e a função de muitos tecidos. Os mecanismos pelos quais esse hormônio age não estão completamente claros, mas sabe-se que seu mecanismo de ação envolve interação entre uma molécula ligante e um receptor(12). A presença de receptores estrogênicos em osteoblastos ou em células de linhagem osteoblástica foi descrita por Eriksen et al.(17), que detectaram receptores funcionais de estrógeno em células ósseas humanas, e por Komm et al.(34), que encontraram diversos locais de ligação do estrógeno em núcleos de células de ratas. Ambos os trabalhos relataram a presença de RNA mensageiro (RNAm) estrogênico em cada população de células óssea estudadas. Embora os receptores de estrógeno estejam predominantemente em osteoblastos, a principal atuação desse hormônio é na reabsorção óssea(58). Hughes et al.(27) investigaram a capacidade de o estrógeno afetar a função osteoclástica pela indução da apoptose. O 17-beta-estradiol promoveu apoptose em osteoclastos de ratos in vitro e in vivo. Esses achados sugerem que os estrógenos podem prevenir perda ósseaexcessiva antes e após a menopausa pela indução da apoptose dos osteoclastos. A ligação de citocinas nos receptores osteoblásticos provoca a liberação de fatores solúveis que agem sobre a linhagem osteoclástica estimulando sua atividade. É possível que a ligação do estrógeno ou de seus análogos aos receptores dos osteoblastos iniba a liberação de fatores estimuladores dos osteoclastos ou aumente a atividade dos fatores inibidores dos mesmos(56). O receptor de estrógeno encontra-se em tecidos do trato reprodutivo em concentração que varia de 10 mil a 100 mil moléculas por célula, porém, em outros tecidos, como o ósseo, está presente em níveis bem mais baixos, cerca de 200 a 1.200 moléculas por célula. A especificidade do hormônio é determinada pelo domínio de ligação do estrógeno na região do receptor, e a resposta do tecido depende do número de receptores(62). O receptor se liga de maneira reversível ao estrógeno com altas afinidade e especificidade. A ativação do receptor parece envolver uma mudança conformacional capaz de ligá-lo ao receptor nuclear(51). A resposta biológica à ação do estrógeno é um fenômeno saturável. O número de receptores por massa de tecido é limitado(21). Entre as citocinas com propriedades de reabsorção, moduladas pelo estrógeno, destaca-se a IL-1. A deficiência estrogênica provoca aumento na secreção dessa citocina, potente indutora da reabsorção óssea(25). Outro possível mecanismo da ação estrogênica faz-se pela intervenção da IL-4, que inibe a diferenciação dos osteoclastos. Porém o fator mais influenciado pelo estrógeno é o TGF-beta, produzido por muitas células, inclusive os osteoblastos. Para os osteoblastos constitui importante agente mitogênico, mas, quanto aos osteoclastos, diminui seu recrutamento e sua atividade reabsortiva. Os IGF, inicialmente produzidos pelos osteoblastos e incorporados dentro da matriz, assim como o TGF-beta, são liberados com a atividade osteoclástica. Ao serem liberados, estimulam a proliferação e a diferenciação osteoblástica, porém também possuem ação parácrina sobre os osteoclastos. Os estrógenos inibem a reabsorção óssea prevenindo a liberação desses fatores de crescimento previamente depositados na matriz óssea(62). Os estrógenos e seus análogos apresentam importante papel na expressão de fatores de crescimento e de citocinas sintetizadas e secretadas pelos osteoblastos ou pelos osteoclastos. Esses mediadores celulares são responsáveis pelo equilíbrio funcional das células ósseas, determinando um controle autócrino e parácrino da remodelação óssea(62). Steeve et al.(54) afirmaram que tanto os estrógenos quanto o TGF-beta aumentam a produção de OPG, diminuindo, consequentemente, a diferenciação e a ativação dos osteoclastos, bem como induzindo a apoptose dessas células.
5 – Descrever a fisiopatologia da osteoartrite no idoso.
MOREIRA, Caio. Reumatologia essencial. Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2009 1 recurso online ISBN 978-85-277-1954-4.
A osteoartrite (OA) ou artrose, como ainda é conhecida no nosso meio, ou ainda doença articular degenerativa, pode ser progressiva e debilitante, afetando a qualidade de vida de milhões de pessoas em todo o mundo, sendo a mais prevalente das doenças articulares que se manifestam clinicamente entre indivíduos com mais de 65 anos. 
ETIOLOGIA - Idade, predisposição genética (principalmente a das articulações interfalangianas distais, traumas, estresse repetitivo, algumas ocupações, obesidade, alterações na morfologia da articulação, instabilidade articular, alterações na bioquímica da cartilagem articular secundárias ao aumento na produção de mediadores inflamatórios que levam a alterações na composição molecular da cartilagem, entre outros fatores. Embora se observe uma forte associação entre a OA e a idade, essa enfermidade não é uma conseqüência natural do envelhecimento. Alterações bioquímicas nas moléculas da matriz cartilaginosa podem ocorrer com a idade, mas hoje se sabe que essas alterações são diferentes daquelas que se observam na cartilagem osteoartrítica. No entanto, a cartilagem com as alterações do envelhecimento estão mais sujeitas a desenvolver aquelas próprias da OA se outros fatores etiológicos estiverem presentes, como obe- sidade, desvios de curvatura de membros inferiores etc.
Articulações que tenham sofrido traumas prévios, como fraturas, ruptura de ligamentos, alterações traumáticas de meniscos, também estão mais sujeitas a apresentar OA em idades mais avançadas. Da mesma forma, articulações expostas a traumas repetitivos ocupacionais, como aqueles aos quais estão submetidas as articulações das bailarinas ou dos atletas profissionais, também estão associadas com uma maior freqüência de OA. Em relação aos atletas, há a exceção dos corredores, em que parece haver uma proteção contra o desenvolvimento de OA.
A obesidade vem ganhando maior destaque entre os fatores desencadeantes da enfermidade. O excesso de peso no desenvolvimento da OA de joelhos já é bem conhecido, bem como na enfermidade na OA de quadril. Há estudo que sugere que o mecanismo através do qual o excesso de peso pode levar a osteoartrite está relacionado ao aumento da força sobre as articulações e aos fatores sistêmicos presentes na circulação de pessoas obesas. Em muitos casos, entretanto, a obesidade poderia ser subseqüente à OA, quando então se ganha peso por inatividade devido à dor. No caso da OA das mãos, a obesidade é provavelmente um fator que antecede a doença, já que suas articulações não suportam carga.Outras alterações, como as da conformação normal da articulação, ou a instabilidade articular, anormalidades congênitas, como na luxação congênita do quadril, ou alterações adquiridas, como no deslocamento crônico do quadril após traumas, podem aumentar o risco de surgimento de OA na articulação afetada. De uma maneira geral, qualquer processo que leve à alteração anatômica da articulação predispõe à OA secundária, incluindo-se aqui as artropatias inflamatórias (artrite reumatóide, gota, pseudogota), diátese hemorrágica (hemofilia), condições metabólicas que afetam as articulações (hemocromatose, ocronose), necrose asséptica com alteração do contorno ósseo e distúrbios neurológicos associados com sensação alterada da propriocepção ao redor da articulação. Os fatores de risco envolvidos na OA encontram-se na Fig. 19.1.
 
FISIOPATOGENIA - A cartilagem articular normal é composta por fluido intersticial, elementos celulares e moléculas da matriz extracelular. Cerca de 70% da cartilagem são constituídos por água, e essa percentagem aumenta com a progressão da osteoartrite. Os elementos celulares presentes na cartilagem são “residentes”, representados pelos condrócitos, ou circulantes, representados por linfócitos e outras células mononucleares. As moléculas que compõem a matriz extracelular são sintetizadas pelos condrócitos, e as mais importantes são as proteínas e os complexos polissacarídeos. Entre as proteínas presentes, destacam-se os diferentes tipos de fibras colágenas, particularmente o colágeno do tipo II, que é a mais abundante, além de específica da cartilagem. Também as fibras colágenas dos tipos IX, XI e de outros presentes em menor quantidade, como os colágenos IV e X (na cartilagem com osteoartrite), além de elastina e fibronectina, são proteínas sintetizadas pelos condrócitos. Dentre os complexos polissacarídeos, os proteoglicanos são os mais importantes, especialmente o agrecano, em cuja estrutura complexa são encontrados os derivados do glicosaminoglicano (keratan sulfato e sulfato de condroitina), formando ângulos de 90o, e o ácido hialurônico. Além desses, outros proteoglicanos menores são encontrados, como o biglicano, a decorina, a ancorina e a fibromodulina. Essa composição é que confereà cartilagem suas propriedades de reversibilidade às deformidades e elasticidade. Sua função é de absorção de impactos sobre a articulação e permitir um deslizamento suave entre as duas extremidades ósseas justapostas.
A patogenia da OA envolve os processos de destruição e reparação da cartilagem, sendo a remodelação um processo contínuo na cartilagem normal. Os elementos da matriz são constantemente degradados por enzimas autolíticas e repostos através da produção de novas moléculas pelos condrócitos. Na osteoartrite, esse processo é alterado e, em conseqüência, há um desequilíbrio entre a formação e a destruição das moléculas, levando a um predomínio desta última, a despeito de um aumento no processo de reparação. As moléculas que são sintetizadas são mecanicamente inferiores às moléculas originais e, portanto, mais suscetíveis a injúrias e conseqüente lesão. O processo pode ser iniciado por uma série de eventos que levam à alteração da função do condrócito, com fortes evidências de que os estímulos aos condrócitos seriam ocasionados por citocinas pró-inflamatórias, especialmente a IL-1􏰇 e o TNF-􏰁. Os condrócitos liberam enzimas proteolíticas (proteinases neutras, catepsina e metaloproteinases), as quais degradam as moléculas que compõem a matriz cartilaginosa, incluindo os proteoglicanos maiores, produzindo outras moléculas não-agregadas. Isso leva a um adelgaçamento da cartilagem e a uma deterioração da sua qualidade mecânica. A velocidade de liberação dessas enzimas e a conseqüente destruição das moléculas da matriz são significativamente maiores na cartilagem osteoartrítica do que na cartilagem normal.
A perda da força de tensão para suportar cargas leva à transmissão de uma força maior aos condrócitos e osso subcondral. Os condrócitos sob ação dessas forças liberam mais enzimas proteolíticas. O osso subcondral desenvolve microfraturas, causando endurecimento e perda da reversibilidade à compressão. Alguns produtos resultantes da quebra da cartilagem e os proteoglicanos podem estimular a resposta inflamatória, perpetuando o ciclo destrutivo.
Embora a degeneração da cartilagem caracterize a OA, há evidências cada vez maiores sugerindo que as alterações na OA também envolvem a participação da membrana sinovial, principal fonte de citocinas pró-inflamatórias, e do osso subcondral. A esclerose do osso subcondral parece ser mais intimamente relacionada ao início ou progressão da OA do que meramente uma conseqüência da doença. Evidências clínicas e laboratoriais mostram que o metabolismo do osso subcondral está alterado na OA, provavelmente decorrente do comportamento anormal dos osteoblastos nessa região. Essa anormalidade aliada ao estresse químico e mecânico leva ao aumento da formação óssea nessa área, elevando a pressão mecânica na cartilagem de articulações de carga, promovendo uma maior deterioração e surgimento de erosões. Além disso, o papel de mediadores locais produzidos pelos osteoblastos (como o sistema do IGF – fator de crescimento insulina-like – e o ativador de plasminogênio/plasmina) vem se tornando mais importante.
Na OA, as citocinas pró-inflamatórias, especificamente a IL-1 e o TNF-alfa, bem como as metaloproteinases (MMP), desempenham um papel central na intermediação dos seus mecanismos fisiopatogênicos. As citocinas pró-inflamatórias são biorreguladores do tecido articular e, obviamente, estão associadas ao mecanismo de destruição desse tecido. Um aumento da síntese dessas citocinas ocorre na OA, o que, aliado a uma expressão suprafisiológica de seus receptores e relativa diminuição dos seus antagonistas, pode levar à quebra da homeostasia tecidual e, conseqüentemente, aumentar a progressão da sua degradação.
ASPECTOS COMUNS ÀS VARIADAS FORMAS DA OSTEOARTRITE
OA se inicia geralmente nas décadas mais tardias da vida, e apresenta um início insidioso, lento e gradualmente progressivo ao longo de vários anos. A distribuição ao longo das articulações é variada, envolvendo principalmente articulações de carga, a coluna e as mãos. O acometimento dos punhos, cotovelos e ombros é pouco freqüente, e a sua ocorrência deve sugerir outras causas, salvo se houver história de trauma prévio ou qualquer outro fator predisponente.
Os indivíduos acometidos pela OA descrevem uma artralgia mecânica das articulações envolvidas, isto é, a dor aparece quando se movimenta a articulação, desaparecendo ao repouso. Em pacientes que apresentam as queixas há mais tempo, a melhora ao repouso pode não ocorrer, tornando-se presente tanto no repouso quanto na movimentação. Esse ritmo de dor diferencia as queixas da OA daquelas apresentadas pelos pacientes com artrite reumatóide (AR), quando então a dor freqüentemente melhora com a movimentação articular. Nos casos clássicos de OA, os pacientes queixam-se de dor, porém não apresentam edema, eritema nem aumento da temperatura articular. Com o tempo, no entanto, os indivíduos acometidos pela OA podem apresentar um alargamento ósseo e diminuição dos movimentos articulares. Rigidez matinal ou após período prolongado de inatividade pode estar presente, porém sua duração é curta, raramente ultrapassando 30 minutos, como aquela que se observa em pacientes com AR. Queixas de crepitações e estalidos durante a movimentação podem ocorrer e podem piorar com a perda progressiva de cartilagem.
As alterações radiográficas encontradas na OA de mãos são semelhantes às encontradas em outras sedes, isto é, diminuição do espaço articular, esclerose subcondral e presença de osteófitos, muitas vezes pequenos e de difícil visualização (Fig. 19.7).
6 – Reconhecer os aspectos biopsicossociais oriundos da perda/limitação da deambulação no idoso.
FABRÍCIO, Suzele Cristina Coelho; RODRIGUES, Rosalina A. Partezani; COSTA JUNIOR, Moacyr Lobo da. Causas e conseqüências de quedas de idosos atendidos em hospital público. Revista de saúde Pública, v. 38, p. 93-99, 2004.
Queda pode ser definida como "um evento não intencional que tem como resultado a mudança de posição do indivíduo para um nível mais baixo, em relação a sua posição inicial".
A queda teve grande impacto na vida do idoso no que se refere às atividades da vida diária. Provocou maior dependência para a realização de atividades como: deitar/levantar-se, caminhar em superfície plana, cortar unhas dos pés, tomar banho, caminhar fora de casa, cuidar das finanças, fazer compras, usar transporte coletivo e subir escadas. 
 Após a ocorrência de fraturas, a conseqüência mais citada foi o medo de voltar a cair (44%) e outras que podem ser observadas na Figura 2.
 
a queda ainda trouxe como consequência para o idoso aumento de dificuldade e de dependência para realização das atividades da vida diária (AVD). Na Tabela, pode ser observado, o total de idosos que realizavam essas atividades antes e após a queda, segundo níveis de dificuldades apresentadas por eles. As AVD mais prejudicadas após a queda foram deitar/levantar-se da cama, caminhar em superfície plana, tomar banho, caminhar fora de casa, cuidar de finanças, cortar unhas dos pés, realizar compras, usar transporte coletivo e subir escadas.
7 – Reconhecer a epidemiologia e o aumento da incidência de fraturas e doenças articulares na terceira idade.
MOREIRA, Caio. Reumatologia essencial. Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2009 1 recurso online ISBN 978-85-277-1954-4.
A incidência e prevalência da osteoporose e das fraturas por fragilidade óssea aumentam com a idade e desempenham importante impacto sobre a maior taxa de morbidade e mortalidade, especialmente em idosos.
A osteoporose é tão prevalente quanto hipertensão arterial, diabetes mellitus e dislipidemia. Cerca de 40% das mulheres e 25% dos homens que estiverem vivos até os 80 anos de idade terão fratura de fêmur. De modo geral, acomete aproximadamente 30% das mulheres brancas e mais de 70% dos idosos. No Brasil,existem poucos dados epidemiológicos consistentes sobre a real prevalência e incidência da osteoporose e fraturas em amostra representativa populacional.
Um estudo realizado na população geral do Rio Grande do Sul encontrou prevalência de fratura de 28,3%, com predomínio nos membros superiores e pés. A prevalência de fraturas, durante toda a vida, foi de 37,5% nos homens, principalmente decorrente da prática de esportes e em atividades de lazer, e de 21,3% nas mulheres, particularmente relacionada com quedas dentro de casa. É importante ressaltar que todas as fraturas foram incluídas no trabalho, e não somente as de baixo impacto.
PREVALÊNCIA DE BAIXA DENSIDADE ÓSSEA
Cerca de 30 a 40% das mulheres brancas na pós-menopausa apresentam osteoporose. A prevalência de osteopenia e osteoporose é bastante variável entre os estudos brasileiros, uma vez que possuem tamanho de amostra, critérios de elegibilidade e metodologias diferentes. 
MORTALIDADE - Sabe-se que 15 a 30% dos pacientes com fratura de fêmur morrem durante o primeiro ano após o evento, geralmente por complicações decorrentes da fratura – infecção, trombose venosa e úlceras de pressão – ou das doenças associadas, especialmente as cardiovasculares. Além disso, possuem maior risco de se tornarem dependentes ou institucionalizados após a fratura. Recentemente, um estudo de coorte prospectivo com 5 anos de seguimento demonstrou clara associação entre baixa massa óssea e maior mortalidade geral e cardiovascular em mulheres idosas, independentemente da idade, sugerindo alguma similaridade entre calcificação vascular e aterosclerose com osteogênese e osteoporose.44 No primeiro ano após a fratura de quadril, a taxa de mortalidade geral, observada em estudo realizado no Rio de Janeiro, foi de 21,5%. A maioria das mortes (55,1%) ocorreu após a alta hospitalar, especialmente por eventos cardiovasculares e infecções.
8 – Explicar os riscos do uso prolongado de antinflamatório esteroidais e AINES.
SCHALLEMBERGER, Janaína Barden; PLETSCH, Marilei Uecker. Riscos do Uso Indiscriminado de Anti-inflamatórios Não-Esteroidais (AINES). Salão do Conhecimento, v. 2, n. 01, 2014.
BATLOUNI, Michel. Anti-inflamatórios não esteroides: efeitos cardiovasculares, cérebro-vasculares e renais. Arq Bras Cardiol, v. 94, n. 4, p. 556-63, 2010.
Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) estão entre os medicamentos mais amplamente utilizados dentre os agentes terapêuticos. Com frequência são prescritos para queixas musculoesqueléticas “reumáticas” e geralmente são tomados sem prescrição para dores menores (RANG et al., 2001). O mecanismo de ação destes medicamentos está relacionado com a inibição periférica e central da atividade das enzimas ciclooxigenases (COX-1 e COX-2) e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre, as prostaglandinas (SILVA, 2002). A COX-1 é constitutiva, está sempre presente no organismo, colaborando para o funcionamento fisiológico dos órgãos. Sua inibição produz, efeitos como lesões às mucosas, lesão renal, alterações hemodinâmicas e distúrbios da função uterina, sendo estes efeitos indesejados. A COX-2 é induzida pelos processos inflamatórios e produz prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores, provocam febre e inflamação por meio da vasodilatação e do aumento da permeabilidade vascular. Porém, em alguns órgãos, a COX-2 também é constitutiva, como nos rins, endotélio vascular, útero e SNC (LULLMANN et al., 2010). Os AINEs possuem três ações principais: ação anti-inflamatória, ação analgésica e ação antipirética. (AINES) Sua ação anti-inflamatória está claramente vinculada à inibição da COX 2, resultando normalmente em vasodilatação, edema de modo indireto, e dor. É provável que quando utilizados para casos inflamatórios, seus efeitos indesejáveis decorram em grande parte da inibição da COX 1 (RANG et al., 2001). Inibindo as ciclooxigenases os AINEs podem provocar uma série de efeitos colaterais como: diarreia, hemorragia gastrointestinal, dispepsia, úlcera péptica, disfunção e falência renal, inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento, alterações dos testes de função renal, icterícia e interações com outras drogas (SILVA, 2002). De acordo com o Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (Sinitox), em 2003, os medicamentos foram responsáveis por 28,2% dos casos de intoxicação registrados no país. Os analgésicos, antitérmicos e anti-inflamatórios são os mais usados pela população sem o atendimento às recomendações médicas. Por isso, são também os que mais causam intoxicações (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007). A maioria dos efeitos tóxicos dos AINEs também ocorre pela inibição das ciclooxigenases, que levam a redução das prostaglandinas, estas estão envolvidas na manutenção da regulação do fluxo sanguíneo renal e da integridade da mucosa gástrica, portanto a toxicidade aguda ou crônica poderá atingir os rins e o estômago. Já em relação à dose tóxica ainda não se tem dados suficientes em seres humanos para estabelecer uma correlação confiável entre a quantidade de fármaco administrada, as concentrações plasmáticas e os efeitos clínicos tóxicos. Porém se relatou sintomas significativos após a ingestão de mais de 5 a 10 vezes a dose terapêutica usual (OLSON, 2013). Para a indicação clínica de um AINE deve-se levar em consideração a relação entre a eficácia terapêutica e a tolerabilidade aos efeitos adversos, principalmente em pacientes idosos e aqueles com histórico prévio de úlceras gástricas. Nesses pacientes, os principais efeitos tóxicos ocorrem no trato gastrintestinal, sistema hematológico e renal (OGA et al., 2008). 
De modo geral, os AINEs podem interagir com um grande número de medicamentos por serem de uso frequente. Em relação aos diuréticos, os AINEs reduzem o efeito de quase todos por estimularem a reabsorção de sódio. Esse efeito é pequeno, mas em alguns casos, deve-se suspender o uso do AINE ou alterar o diurético. Sua associação com corticoides aumenta o risco de sangramento e úlcera gastrointestinal, pois estes causam diminuição da proteção da mucosa gástrica. São capazes de potencializar a ação e o sangramento dos anticoagulantes, como a varfarina, e de antiplaquetários. Também aumentam o tempo de protombina em pacientes que utilizam dicumarínicos, o efeito da insulina e do metotrexato. Foi observado ainda que a administração de antiácidos diminui a absorção dos AINEs e o álcool aumenta a irritação e sangramentos gástricos (BARROS & BARROS, 2010; ISSY; SAKATA, 2008).
OUTRO MATERIAL 
A isoforma COX-1 é expressa de forma constitutiva (constante) na maioria dos tecidos; enquanto a COX-2 é induzida nas inflamações. A COX-1 é essencial para a manutenção do estado fisiológico normal de muitos tecidos, incluindo a proteção da mucosa gastrointestinal; controle do fluxo sanguíneo renal; homeostasia; respostas autoimunes; funções pulmonares e do sistema nervoso central; cardiovasculares e reprodutivas3-5. A COX-2, induzida na inflamação por vários estímulos - como citocinas, endotoxinas e fatores de crescimento -, origina prostaglandinas indutoras, que contribuem ao desenvolvimento do edema, rubor, febre e hiperalgesia. A COX-2 se expressa também nas células vasculares endoteliais normais, que secretam prostaciclina em resposta ao estresse de cisalhamento. O bloqueio da COX-2 resulta em inibição da síntese de prostaciclina.
As enzimas COX desempenham um importante papel na homeostasia cardiovascular. As plaquetas contêm apenas a COX-1. O tromboxano A2 (TXA2), sintetizado primariamente nas plaquetas pela atividade da COX-1, causa agregação plaquetária, vasoconstrição e proliferação de células musculares lisas. De outra parte, a síntese de prostaciclina, amplamente mediada pela atividade da COX-2 nas células endoteliais macrovasculares, contrapõe-se a esses efeitos. A prostaciclina é o principal prostanoide secretado pelas células endoteliais. Provoca relaxamento das células musculares lisas vasculares e é um potente vasodilatador.