Osteoporose: Etiologia, Fisiopatologia e Tratamento

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Objetivos: 
1. Revisar a histologia e metabolismo ósseo;
2. Compreende a etiologia, fatores de risco e epidemiologia da Osteoporose;
3. Entender a fisiopatologia e as manifestações clínica da Osteoporose;
4. Estudar o diagnóstico e tratamento da Osteoporose.
Obs.: osteopenia.
APG 24: ‘’ Cadê o cálcio que estava aqui? ‘’
Osteoporose
 5o período
A osteoporose é a doença metabólica óssea mais comum do adulto - tanto em homens quanto mulheres, geralmente após a menopausa -, inicialmente silenciosa, que se caracteriza pela diminuição da massa óssea e pela deterioração da microarquitetura do tecido ósseo, levando ao aumento da fragilidade óssea e a um maior risco de fraturas.
É comum conceituar OP como sendo sempre o resultado de perda óssea. Entretanto, uma pessoa que não alcançou seu pico máximo durante a infância e a adolescência, por desnutrição, doenças disabsortivas ou anorexia nervosa, por exemplo, pode desenvolver OP sem ocorrência da perda óssea acelerada. Portanto, otimizar o pico de massa óssea na infância e na adolescência é tão importante quanto a perda óssea no adulto.
A OP é classificada como primária, subdividida em tipos I e II, ou secundária:
· Primário tipo l, também conhecida por tipo pós-menopausa, existe rápida perda óssea e ocorre na mulher recentemente menopausada. Predominantemente atinge o osso trabecular e é associada a fraturas das vértebras e do rádio distal
· Primário tipo II, ou senil, é relacionada ao envelhecimento e aparece por deficiência crônica de cálcio, aumento da atividade do paratormônio e diminuição da formação óssea
· Secundária, é decorrente de processos inflamatórios, como: 
· Endocrinopatias (tireotoxicose, hiperparatireoidismo e hipogonadismo) 
· Fármacos (glicocorticoides, antiácidos contendo alumínio, hormônio tireoidiano, anticonvulsivantes, ciclosporina A) 
· Doenças genéticas (osteogenesis imperfecta) 
· Artrite reumatoide 
· Doenças gastrintestinais 
· Transplante de órgãos 
· Imobilização prolongada 
· Mieloma múltiplo 
· Câncer de mama 
· Anemias crônicas 
· Mastocitose 
· Tratamento prolongado com heparina
EPIDEMIOLOGIA
A prevalência de osteoporose e incidência de fraturas variam de acordo com o sexo e a raça. As mulheres brancas na pós-menopausa apresentam maior incidência de fraturas. A partir dos 50 anos, 30% das mulheres e 13% dos homens poderão sofrer algum tipo de fratura por osteoporose ao longo da vida. 
FATORES DE RISCO
Os fatores de risco para osteoporose e fraturas podem ser didaticamente divididos em modificáveis e não-modificáveis. 
Dentre os não modificáveis, destacam-se os seguintes:
1. Sexo: mulheres têm mais osteoporose que os homens, pois apresentam ossos mais finos e mais leves e apresentam perda importante durante a menopausa. Além disso, as mulheres vivem mais que os homens, portanto, estão mais anos sob risco. Estima-se que os homens sejam responsáveis por 20% dos casos de osteoporose nos EUA.
2. Idade: quanto maior a sobrevida do indivíduo, maior é o risco de desenvolver osteoporose. Embora todos percam uma certa quantidade de tecido ósseo durante a vida, a taxa de perda de massa óssea varia individualmente. Não é verdade que todos os idosos têm osteoporose, mas o número aumenta de 15% nas mulheres com 50 anos para 50% aos 80.
3. História familiar: a suscetibilidade à osteoporose é, em parte, devido à hereditariedade. Mulheres jovens, filhas de pais ou mães com fratura vertebral associada à osteoporose, têm menor massa óssea que as mulheres controles. Estudos com genes que permitem identificar precocemente indivíduos com maior risco ainda são necessários.
4. Tamanho dos ossos: mulheres e homens pequenos, com ossos finos, têm maior risco que indivíduos maiores, com ossos mais largos. No entanto, maior peso não é garantia contra osteoporose, embora aqueles com maior peso apresentem maior proteção ao redor da região do fêmur e menor chance de fraturas após as quedas.
5. Etnia: brancos e orientais descendentes do Japão e China têm maior risco de desenvolver osteoporose do que negros descendentes da África. A incidência de fraturas de fêmur em mulheres brancas é duas vezes maior do que em negras. Populações hispânicas têm um risco intermediário. Embora a incidência de fraturas seja baixa em mulheres negras e hispânicas, um número significativo dessas mulheres desenvolve osteoporose.
Dentre os fatores de risco modificáveis, destacam-se os seguintes:
1. Níveis hormonais: nas mulheres, os estrogênios protegem contra a perda de massa óssea. A menopausa precoce, natural ou cirúrgica, aumenta a chance da mulher desenvolver osteoporose durante a vida. Nos homens, a testosterona protege contra a perda óssea. Mulher jovem, com ciclos menstruais irregulares ou ausentes, pode ser indicativo de baixos níveis hormonais. Amenorréia pode resultar de anorexia nervosa ou atividade física excessiva, bem como, de doenças nos ovários ou glândula pituitária. Mulheres jovens com anorexia tornam-se tão magras que ficam incapazes de produzir estrogênios. Independente da causa, a perda de estrogênios e a magreza excessiva afetam a saúde do esqueleto, bem como, de outros órgãos vitais. Nos homens, anorexia nervosa e consumo excessivo de álcool podem alterar os níveis séricos de testosterona. Uma grande parte dos homens com baixos níveis de testosterona não apresentam qualquer sintoma. Alguns podem apresentar perda do apetite sexual.
2. Dieta: ingestão inadequada de cálcio e vitamina D é ruim para o tecido ósseo. 
Sabe-se que não apenas o cálcio, mas também outros nutrientes estão relacionados com a saúde óssea, em especial proteínas, fósforo, magnésio e vitaminas D, K e A.
No entanto, o excesso de proteínas, fibras e sódio pode reduzir a absorção de cálcio, que é necessário durante toda a vida para construir um esqueleto saudável. É particularmente importante na infância, adolescência, mulheres na gravidez, durante a amamentação e em pessoas idosas, quando a absorção de cálcio é limitada. A vitamina D é importante na absorção e na incorporação do cálcio no osso. As proteínas na dieta vêm principalmente de carnes, leite, cereal e vegetais. O RDA recomenda a ingestão de 44 g de proteínas para as mulheres e 56 g para os homens. Diferentes estudos observaram ingestão de proteínas duas vezes maior que o recomendado. A ingestão elevada de proteínas aumenta as necessidades de cálcio, pois eleva a perda de cálcio por via renal. As fibras presentes nos vegetais e cereais não afetam a absorção de cálcio. As únicas exceções são a aveia e o espinafre. Esses alimentos são ricos em ácido fítico e ácido oxálico que bloqueiam a absorção de cálcio presente em outros alimentos ingeridos ao mesmo tempo. Alguns estudos têm demonstrado que o consumo excessivo de sódio também pode ser ruim para o tecido ósseo, pois aumentam a excreção renal de cálcio. Cozinhar com pouco sal, evitar snacks e alimentos enlatados ajudam a diminuir a perda de cálcio.
3. Exercícios: é importante manter atividades físicas contra a resistência da gravidade durante toda a vida. Enquanto a imobilização, o sedentarismo e períodos prolongados na cama são fatores de risco para osteoporose.
4. Fumo: O ácido nicotínico atua diretamente sobre os osteoblastos, reduzindo a formação óssea, e se associa com maior taxa de fraturas, em especial o hábito atual. Além disso, reduz o nível sérico de estrogênios pelo comprometi- mento do metabolismo hepático. Mulheres fumantes apresentam níveis de estrogênios mais baixos que as mulheres controles não-fumantes e entram na menopausa mais cedo. Mulheres na pós-menopausa fumantes requerem doses mais elevadas de terapia de reposição hormonal e podem apresentar mais efeitos colaterais com esse tratamento.
5. Álcool: Pode ter efeito tóxico direto sobre os osteoblastos e aumenta o risco de quedas. Ademais, aumenta direta- mente a secreção de cortisol pela supra-renal, bem como do PTH pelas glândulas paratiróides. Observam-se, ainda, maior perda renal e menor absorção intestinal de cálcio em usuários crônicos de bebidas alcoólicas, bem como relatosde casos de hipogonadismo precoce em homens.
o consumo regular de mais de dois drinques/dia pode ser danoso para o tecido ósseo em homens e mulheres. Aqueles que apresentam alta ingestão de álcool perdem maior quantidade de massa óssea e são mais propensos a fraturas, devido a má nutrição, maior risco de quedas e às múltiplas ações do álcool sobre o metabolismo ósseo.
Além dos fatores de risco acima apresentados, uma série de outras condições também podem afetar o tecido ósseo. Certos medicamentos como os glicocorticóides, anticonvulsivantes (barbitúricos, valproato, fenitoína), análogos do hormônio libertadora de gonadotrofinas (GnRH), antiácidos contendo alumínio e uso excessivo de hormônio tireoideano são importantes fatores de risco para osteoporose. Algumas doenças como o hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, mieloma múltiplo, transplantes e outras doenças crônicas podem também afetar o metabolismo ósseo.
FISIOPATOLOGIA
A fisiopatologia da osteoporose é um desequilíbrio entre a reabsorção e formação óssea. A reabsorção óssea ocorre em maior medida do que a formação, portanto, um saldo negativo ocorre com uma perda líquida de osso e um risco que acompanha o aumento de fraturas, resultando em deformidade e dor crônica. A dor nociceptiva é considerada crônica quando ele está presente há pelo menos 3 meses. O desequilíbrio entre a formação óssea e reabsorção óssea pode ocorrer como resultado de um ou da combinação de um dos seguintes fatores: 
· Aumento da reabsorção óssea dentro de uma unidade de remodelação;
· Diminuição da formação óssea dentro de uma unidade de remodelação (acoplamento incompleto).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A osteoporose é conhecida como uma doença silenciosa, pois as primeiras manifestações ocorrem apenas quando houver perda de 30 a 40% da massa óssea. Os primeiros sintomas são as fraturas, que ocorrem mais frequentemente nas vértebras, terço distal do rádio, fêmur, úmero e nos pequenos ossos periféricos (metatarsos). Quando ocorrem nas vértebras, aparecem dores agudas, algumas vezes, acompanhadas por raquialgia. Ao longo do tempo, com o aparecimento de uma ou mais vértebras com fraturas, começam a surgir as deformidades esqueléticas características da osteoporose tais como: acentuação da cifose dorsal, conhecida como corcunda da viúva, acentuação da lordose cervical e retificação da lordose lombar. Essas alterações facilitam a ocorrência de infecções das vias aéreas superiores e quadros de obstipação intestinal crônica, frequentemente, encontradas nesses pacientes. Enfim, a osteoporose, se não for tratada e não for diagnosticada precocemente, pode se tornar uma doença extremamente dolorosa, desfigurante, incapacitante e com importante repercussão sobre a qualidade de vida dos pacientes.
Particularmente nos idosos, devem ser considerados sinais que possam indicar risco aumentado de quedas, como dificuldade de equilíbrio ou marcha, hipotensão ortostática, fraqueza nos membros inferiores, baixa acuidade visual, déficit de audição e comprometimento cognitivo.
DIAGNÓSTICO
Há vários métodos para a avaliação da massa óssea: densitometria por raio-x de dupla energia (DEXA), tomografia computadorizada, ressonância magnética, ultrassonografia, radiografia simples e biópsia óssea. No entanto, somente a densitometria óssea é indicada para o diagnóstico de osteoporose, pois é um método sensível, preciso, rápido e seguro.
Em mulheres na pós-menopausa e homens maiores de 50 anos, utiliza-se o T-score (comparação com a massa óssea de um jovem adulto), cujos valores de corte para classificação diagnóstica foram definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS).
	DIAGNÓSTICO
	T-score (em desvio padrão)
	Normal
	≥ –1
	Osteopenia
	Entre –1 e –2,5
	OP
	≤ –2,5
	OP estabelecida (grave)
	≤ –2,5 associado à fratura por fragilidade
A OP não deve ser diagnosticada em homens saudáveis com menos de 50 anos ou mulheres saudáveis com menos de 40 anos de idade fundamentando-se somente nos critérios de DMO. No entanto, se houver uma causa secundária estabelecida (p. ex., uso crônico de corticosteroides), os termos “osteoporose” e “osteopenia” podem ser empregados.
As indicações para a densitometria óssea segundo a International Society of Clinical Densitometry (ISCD) de 2015 são:
· Mulheres ≥ 65 anos ou homens ≥ 70 anos 
· Mulheres na pós-menopausa < 65 anos, se fator de risco para baixa massa óssea (p. ex., baixo índice de massa corpórea e/ou história de fratura maior e/ou uso de medicamentos de alto risco e/ou presença de doenças ou condições relacionadas com perda óssea)
· Mulheres durante a transição da menopausa com fatores de risco para fraturas 
· Homens < 70 anos, se fator de risco para baixa massa óssea 
· Adultos com fraturas por fragilidade 
· Adultos com doença ou condição associada à baixa massa óssea ou à perda óssea
· Adultos em uso de medicamentos associados à baixa massa óssea ou à perda óssea
· Monitoramento terapêutico
· Pacientes que passam potencialmente a perder massa óssea e necessitam de intervenção.
Avaliação vertebral
As fraturas vertebrais são o tipo mais comum de fratura e estão associadas com deformidade, perda de altura, dorsalgia, lombalgia crônica ou aguda, alterações pulmonares decorrentes da modificação da caixa torácica, aumento da morbidade e mortalidade.
A maior parte das fraturas vertebrais é assintomática e pode ser pesquisada por meio de duas metodologias:
· Radiografia simples da coluna torácica e lombar em perfil.
· VFA (vertebral fracture assesment) realizada pela densitometria.
As radiografias simples convencionais requerem duas incidências e maior radiação e custo. No entanto, têm maior capacidade de visualização das primeiras vértebras torácicas. A realização do VFA é relativamente simples, utilizando um software especial da DXA, com pequena radiação. A resolução da imagem é menor que a radiografia convencional.
Os dois métodos podem utilizar a análise visual qualitativa, quantitativa (colocação de pontos nas bordas vertebrais e medidas das alturas anterior, medial e posterior de cada vértebra suspeita) e semiquantitativa (método de Genant). Este último método de análise é o mais utilizado na prática clínica. Sabe-se que, quanto maior gravidade da fratura e maior o número, maior a probabilidade de novas fraturas.
As indicações para uso de radiografias ou VFA, segundo a ISCD de 2015, são:
· Mulheres ≥ 70 anos de idade ou homens ≥ 80 anos 
· História de perda de altura > 4 cm 
· História de fratura prévia não documentada ou suspeita clínica 
· Uso de glicocorticoides ≥ 7,5 mg de prednisona por dia, com duração ≥ 3 meses.
· Exames laboratoriais
Laboratorialmente, os exames são pedidos mais no sentido de descartar a presença de outras doenças que também podem evoluir com a osteoporose do que para confirmar a doença, propriamente dita. De rotina, recomendam-se realizar hemograma, provas de atividade inflamatória, eletroforese de proteínas, cálcio, fósforo, fosfatase alcalina e cálcio na urina de 24 horas.
Esses exames permitem afastar as causas mais comuns de osteoporose como mieloma múltiplo, hiperparatireoidismo, osteomalacia, hipercalciúria, algumas anemias, doenças reumatológicas e neoplasias. O cálcio na urina de 24 horas além de afastar outras causas, avalia, superficialmente, o balanço de cálcio do indivíduo. A dosagem de hormônio tireoestimulante (TSH), hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio do crescimento (GH), cortisol plasmático, anticorpo antigliadina e outros deve ser feita na presença de quadro clínico suspeito das doenças relacionadas.
Marcadores bioquímicos do remodelamento ósseo
Os marcadores do remodelamento ósseo são produtos bioquímicos avaliados no sangue ou na urina que refletem a reabsorção e a formação ósseas. Estão aumentados frente a situações de alto remodelamento ósseo, como osteoporose de alto remodelamento, doença de Paget, doença metastática óssea e na doença mineral óssea da insuficiência renal crônica (osteíte fibrosa). 
Dentre os marcadores de reabsorção óssea, estão os produtos resultantesda degradação do colágeno tipo 1 do osso, como o telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo 1 (CTX), o telopeptídeo N-terminal do colágeno tipo 1 (NTX), a hidroxiprolina e a deoxipiridinolina. Já os marcadores de formação incluem a fosfatase alcalina, o pró-peptídeo N-terminal do pró-colágeno tipo I (P1NP) e a osteocalcina.
TRATAMENTO
O tratamento consiste basicamente em medidas gerais e medicamentosas 
Medidas gerais:
1. Dieta: rica em cálcio presente no leite e derivados e também nas verduras verdes (couve-folha, brócolis, agrião, alface etc.) e pobre em proteínas e fosfato, presentes nas carnes vermelhas, cereais e refrigerantes. As quantidades diárias de cálcio variam conforme a faixa etária. Os adolescentes necessitam de 1.300 mg/dia, mulheres na pré-menopausa 1.000 mg/dia e mulheres após a menopausa sem reposição hormonal 1.500 mg/dia. Para os homens, são recomendados 1.000 mg/dia. 
2. Diminuição do consumo de álcool e café.
3. Diminuição do fumo.
4. Atividade física: principalmente aquelas realizadas contra a força da gravidade como caminhadas e corridas leves. Mais recentemente, a prática da musculação, com exercícios contra resistência, alternada com as caminhadas, também tem se revelado útil para a manutenção da massa óssea e aumento de equilíbrio.
5. Suplementação de cálcio: deve ser feita apenas quando houver ingestão inadequada desse nutriente ou intolerância ao leite e derivados. Podem ser utilizados o carbonato de cálcio ou o citrato de cálcio. Devem ser ministrados, preferencialmente, após o café da manhã ou após refeições leves.
6. Vitamina D: exposição ao sol por, pelo menos, 15 min/dia fornece a quantidade mínima necessária para a manutenção do metabolismo ósseo. Homens e mulheres na pré-menopausa devem receber suplementação de 400 UI/dia, quando a exposição solar for menor que 15 min. Mulheres após a menopausa sem terapia de reposição hormonal, adultos com doenças crônicas e idosos, vivendo em asilos, devem receber 800 a 1.000 UI/dia.
Tratamento medicamentoso
· Bisfosfonatos 
São análogos dos pirofosfatos, organificados na matriz óssea, onde agem inibindo a reabsorção mediada por osteoclastos por estimularem a apoptose destes, levando, ainda, à diminuição indireta da atividade dos osteoblastos. Reduzem o risco de fraturas de colo de fêmur e coluna de pacientes com lesões prévias ou com fatores de risco. Os bisfosfonatos orais (alendronato, risedronato, ibandronato) devem ser tomados em jejum, com 1 ou 2 copos de água. Deve-se orientar a não ingerir alimentos ou outros medicamentos e não deitar por, no mínimo, 30 minutos, a fim de melhorar a absorção da droga e reduzir o risco de esofagite. No tratamento da osteoporose, o alendronato é usado em dose diária de 10mg ou semanal de 70mg, e o risedronato, em dose diária de 5mg ou semanal de 35mg. O ibandronato pode ser usado por via oral (150mg 1x/mês) ou intravenosa (3mg a cada 3 meses). Outra opção é o zolendronato, em dose única anual (5mg IV). Os efeitos adversos das drogas orais estão principalmente relacionados ao trato gastrintestinal, como náuseas, vômito e queimação retroesternal resultantes da inflamação da mucosa do esôfago e, raramente, ulceração esofágica. Deve-se ter cuidado com seu uso em pacientes com doenças gastroesofágicas ou em uso de anti-inflamatórios, situação em que pode ser preferível o uso de bisfosfonatos injetáveis. Os efeitos adversos mais comuns das drogas intravenosas são febre e mialgia nos primeiros dias após a administração, contornáveis com hiosteoporose hidratação adequada e analgésicos/antitérmicos. Com o zolendronato injetável, foi descrito risco discretamente aumentado de fibrilação atrial em idosos. Outro efeito adverso incomum, mas potencialmente grave, dos bisfosfonatos injetáveis, é a osteonecrose da mandíbula. Osteonecrose da mandíbula por uso de bisfosfonato. 
Recentemente, novos estudos sobre a eficácia e a segurança do uso de bisfosfonatos em longo prazo (período superior a 3 anos de tratamento) mostraram modesto benefício em continuar o uso dessas drogas por tempo maior do que 3 a 5 anos para a prevenção de fraturas vertebrais. Portanto, atualmente, deve-se tratar por até 5 anos e, então, reavaliar seu risco de fraturas. Se, nessa ocasião, o paciente apresentar risco especialmente alto de fraturas vertebrais (escore T <-2,5DP no colo femoral, ou história de fraturas vertebrais prévias), será interessante continuar o bisfosfonato por tempo maior; nos demais casos, com menor risco de fraturas, deve-se suspender a medicação após esse tempo, pois o benefício com tratamento por tempo adicional é muito pequeno.
· Estrogênios 
A deficiência estrogênica é a principal causa de osteoporose em mulheres. A terapia de reposição hormonal reduz a incidência de fraturas de coluna e fêmur em 34%. A ação dos estrogênios parece estar relacionada à diminuição de fatores inflamatórios envolvidos na maior remodelação óssea. Os estrogênios equinos conjugados, na dose de 0,625mg/d, em associação à medroxiprogesterona, foram usados por vários anos como 1ª escolha para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa.
· Moduladores seletivos do receptor de estrogênios 
Agem seletivamente como agonistas parciais ou antagonistas em diversos tecidos alvo, dependendo da predominância de um dos tipos de receptores estrogênicos: alfa (ativador) ou beta (inibitório), com ação que diminui a reabsorção óssea. A medicação foi avaliada no estudo MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), com aumento de densidade óssea de 2,1% na coluna lombar e de 2,6% no colo do fêmur (ganho menor do que o com bisfosfonatos e estrogênios). O efeito nos marcadores de reabsorção óssea também é menor do que os obtidos com bisfosfonatos e estrogênios. Entretanto, a prevenção de fraturas vertebrais é tão boa quanto a obtida com outros agentes, apesar do menor ganho de massa óssea nesse sítio. Os principais representantes são o tamoxifeno e o raloxifeno. O primeiro é usado na terapêutica do câncer de mama, sem indicação para o tratamento da osteoporose, pois causa hiperplasia endometrial. O segundo, por sua vez, é antagonista na mama e no endométrio, com ação agonista em ossos e lipídios, pode ser usado, na dose de 60mg/d, em mulheres menopausadas sem sintomas climatéricos (uma vez que pode agravar os fogachos) e tem o benefício adicional de ajudar a prevenir o câncer de mama, podendo ser boa opção para mulheres com osteoporose e história familiar de carcinoma mamário. São contraindicados a pacientes com doença tromboembólica, pois aumentam o risco de tromboembolismo venoso da mesma forma que a reposição estrogênica.
· Tibolona 
Trata-se de um esteroide sintético, com metabólitos de ação estrogênica, androgênica e progestogênica. Reduz o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais, além de reduzir a incidência de câncer de mama e de câncer colorretal, mas seu uso em mulheres idosas se associou a risco aumentado de acidente vascular cerebral e fenômenos tromboembólicos. É considerada terapia de 2ª linha a pacientes com sintomas vasomotores associados à menopausa e contraindicação à terapia de reposição hormonal. A dose proposta é de 1,25 a 2,5mg/d.
· Denosumabe 
O denosumabe é um anticorpo monoclonal dirigido contra o RANKL. Essa molécula é um ligante do receptor RANK, localizado nos osteoclastos, cuja ação é estimular a reabsorção óssea por aumento da osteoclastogênese. O bloqueio da ligação do RANKL ao seu receptor, com o uso do denosumabe, reduz a osteoclastogênese e consequentemente a reabsorção óssea. Em vários estudos, essa medicação reduziu o risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril, em mulheres pós-menopausa. Os efeitos adversos mais comuns são dor musculoesquelética, hipercolesterolemia e cistite. Reações cutâneas e hipocalcemia são incomuns, mas é melhor evitar seu uso em pacientes já portadores de hipocalcemia ou deficiência de vitamina D, devendo-se primeiramente fazer a reposição desses elementos. Pode ser usado em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular· Teriparatida (hormônio da paratireoide – PTH – recombinante) 
A teriparatida é um análogo do PTH, representado pelos primeiros 34 aminoácidos da sua porção aminoterminal, retendo, entretanto, a atividade biológica da molécula intacta. O PTH, curiosamente, apresenta efeitos diferentes sobre a massa óssea, dependendo da sua concentração e da forma de administração. Enquanto doses altas de PTH aumentam a reabsorção e, ao mesmo tempo, reduzem a massa óssea (como no hiperparatireoidismo primário), doses baixas e intermitentes (como as obtidas com o uso de injeções subcutâneas desse análogo) promovem a formação óssea e o aumento da densidade mineral na coluna e no quadril. Portanto, o efeito é anabólico (estímulo à formação óssea pelos osteoblastos), diferentemente do observado com os bisfosfonatos ou o estrogênio, que são anticatabólicos (redução da reabsorção óssea pelos osteoclastos). É um potente estimulador do ganho de massa óssea e, atualmente, o tratamento mais eficiente para aumentar a densidade mineral óssea e reduzir o risco de fraturas.
Referências:
JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchoa. Histologia básica I L.C.Junqueira e José Carneiro.12 .ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.
KIERZENBAUM, Abraham L. Histologia e Biologia Celular: uma introdução à patologia. Revisão científica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008
SATO, Emilia. I.; SCHOR, Nestor. Guia de reumatologia 2a ed.
HISTOLOGIA DO TECIDO ÓSSEO
O tecido ósseo é um tipo especializado de tecido conjuntivo. A mineralização da matriz proporciona dureza ao tecido, sendo que, a matriz colágena concede certa flexibilidade. Graças a essa flexibilidade, suas estruturas são demasiadamente dinâmicas, crescem, remodelam e mantem sua atividade durante toda a vida do organismo.
Funções:
· O tecido ósseo é o constituinte principal do esqueleto, serve de suporte para as partes moles e protege órgãos vitais, como os contidos nas caixas cranianas e torácica e no canal raquidiano;
· Aloja e protege a medula óssea, formadora das células do sangue;
· Proporciona apoio aos músculos esqueléticos, transformando as suas contrações em movimentos úteis, e constitui um sistema de alavancas que amplia as forças geradas na contração muscular;
· Funciona, ainda, como depósitos de cálcio, fosfato e outros íons, armazenando ou libertando-os de maneira controlada, para manter constante a concentração desses importantes íons nos líquidos corporais.
Constituintes
O tecido ósseo é um tipo especializado de tecido conjuntivo formado por células, e material extracelular calcificado, a matriz óssea. A matriz óssea apresenta 50% de parte orgânica e 50% de material mineral.
Parte orgânica
· 95% colagéno tipo I;
· Glicosaminoglicanos e proteoglicanos semelhantes aos da cartilagem;
· Glicoproteínas adesivas com, por ex. a osteonectina que faz a ligação ao colágeno e aos proteoglicanos.
Na parte inorgânica
Os íons mais encontrados são o fosfato e o cálcio que formam cristais de hidroxipatita. Os íons da superfície deste cristal são hidratados existindo, portanto, uma camada de água à volta onde estão dissolvidos alguns íons, quando é necessário cálcio, o primeiro a ser mobilizado é o que está nesta camada à volta dos cristais. Só posteriormente é que se dá a dissolução dos cristais através dos osteoblastos.
Células do tecido ósseo 
Células osteoprogênitoras
São células mesenquimatosas (origem mesenquimal) com poder de diferenciar e proliferar em células formadoras de tecido ósseo, os osteoblastos. Essas células persistem até a vida pós natal e são encontradas em quase todas as superfícies livres dos ossos (endósteo, periósteo, trabéculas de cartilagem calcificada). Durante a fase de crescimento dos ossos e reparações de lesões ósseas, as células osteoprogenitoras são mais ativas e também aumentam a sua atividade originado novos osteoblastos para o tecido ósseo.
Osteoblastos
Os osteoblastos são células jovens com intensa atividade metabólica e responsáveis pela produção da parte orgânica da matriz óssea, composta por colágeno tipo I, glicoproteínas e proteoglicanas. Também concentram fosfato de cálcio, participando da mineralização da matriz. São cúbicas ou cilíndricas e são encontradas na superfície do osso periósteo (membrana fina que reveste o osso). Fazem a regeneração óssea após fraturas. Os osteoblastos existem também no endósteo (membrana de tecido conjuntivo que reveste o canal medular da diáfise e as cavidades menores do osso esponjoso e compacto). Durante a alta atividade sintética, os osteoblastos destacam-se por apresentar muita basofilia (afinidade por corantes básicos). Possuem sistema de comunicação intercelular semelhante ao existente entre os osteócitos. Os osteócitos inclusive originam-se de osteoblastos, quando estes são envolvidos completamente por matriz óssea. Então, sua síntese protéica diminui e o seu citoplasma torna-se menos basófilo.
Osteócitos
Os osteócitos estão localizados em cavidades ou lacunas dentro da matriz óssea. Destas lacunas formam-se canalículos, onde no seu interior os prolongamentos dos osteócitos fazem contatos por meio de junções comunicantes, podendo passar poucas moléculas e íons de um osteócito para o outro. Os osteócitos têm um papel fundamental na manutenção da integridade da matriz óssea.
 Osteoclastos
Os osteoclastos são células muito grandes que resultam da fusão de várias células do sistema fagocitário mononuclear, têm origem em células que se originam na medula óssea, e estas por sua vez originam os monócitos e os macrófagos (várias células fundem-se e dão origem aos osteoclastos). Participam dos processos de reabsorção e remodelação do tecido ósseo. Nos osteoclastos jovens, o citoplasma apresenta uma leve basofilia que vai progressivamente diminuindo com o amadurecimento da célula, até que o citoplasma finalmente se torna acidófilo (com afinidade por corantes ácidos). Dilatações dos osteoclastos, através da sua ação enzimática, escavam a matriz óssea, formando depressões conhecidas como lacunas de Howship.
Tipos de tecido ósseo 
Classificação histológica:
· Osso primário ou imaturo
· Osso secundário, maduro ou lamelar
Tecido ósseo primário
Os dois tipos possuem as mesmas células e os mesmos constituintes da matriz. O tecido primário é o que aparece primeiro, tanto no desenvolvimento embrionário como na reparação das fraturas, sendo temporário e substituído por tecido secundário. No tecido ósseo primário as fibras colágenas se dispõem irregularmente, sem orientação definida, porém no tecido ósseo secundário ou lamelar essas fibras se organizam em lamelas que adquirem uma disposição muito peculiar. Em cada osso, o primeiro tecido ósseo que aparece é do tipo primário sendo substituído gradativamente por tecido ósseo lamelar ou secundário. Deste último tipo fazem parte o osso compacto e o osso esponjoso.
Corte histológico de osso primário. Observar as fibras colagenas tipo I sem uma orientação definida.
Tecido secundário (lamelar)
O tecido ósseo secundário é a variedade encontrada no adulto. Sua principal característica é possuir fibras colágenas organizadas em lamelas que ficam paralelas umas às outras ou se dispõem em camadas concêntricas em torno de canais com vasos, formando os sistemas de Harvers ou ósteon. Estes sistemas têm um vaso no eixo do canal de Havers, com lamelas concêntricas e fibras à volta. Os canais comunicam-se entre si, com a cavidade medular e com a superfície externa de osso por meio de canais transversos ou oblíquos, que são os canais de Volkmann, que se distinguem dos de Havers por não apresentarem lamelas ósseas concêntricas.
As lacunas são os locais onde ficam os osteócitos que têm prolongamentos que comunicam uns com os outros através de complexos de união, que permitem a passagem de ions e pequenas moléculas de um osteócito para o outro. Estes prolongamentos constituem os canalículos ósseos.
O osso é irrigado, mas os metabólitos têm de atravessar a matriz óssea calcificada, quer através das próprias células que comunicam umas com as outras, quer através dos espaços queexistem entre os prolongamentos dos osteócitos e as paredes dos canalículos ósseos (o fluxo no último caso é reduzido).
Os sistemas circunferenciais interno e externo são constituídos por lamelas ósseas paralelas entre si, formando duas faixas: uma situada na parte interna do osso, em volta do canal medular, e a outra na parte mais externa, próximo ao periósteo. O sistema circunferencial externo é mais desenvolvido que o interno. Entre os dois sistemas encontram-se inúmeros sistemas de Havers e grupos irregulares de lamelas, as lamelas intersticiais, que provém de restos de sistemas de Havers que foram destruídos durante o crescimento do osso.
Histogênese do Tecido ósseo
O osso forma-se a partir de dois tipos de ossificação:
· Intramembranosa: dá-se nos osso chatos da cavidade craniana, a partir de células mesenquimatosas. Estas diferenciam-se em osteoblastos que vão começar a formar o centro de ossificação primário, isto é o blastema ósseo (conjuntos de células que retraem os prolongamentos, de modo a que fiquem mais curtos e que se vão dividindo para começarem a produzir matriz óssea. Esta vai originar trabéculas de osso com os osteócitos no seu interior e osteoblastos à periferia.
· Endocondral: ocorre nos ossos longos. Aparece o molde de cartilagem hialina onde surgem o centro de ossificação primário, que são invadidos por vasos sanguíneos que trazem células osteoprogenitoras consigo. Estas começam a formar matriz óssea, e os condrócitos da cartilagem hialina vão sofrendo modificações morfológicas até morrerem por apoptose, diminuindo a cartilagem. Á medida que se forma a matriz óssea, que inicialmente é na diáfise do osso através do colar periostal e do centro de ossificação primário, ele vai progredindo para a extremidade do osso. Posteriormente, centro de ossificação secundários são formados nas epifises do osso, permitindo a substituição da cartilagem hialina por tecido ósseo. Toda a cartilagem hialina é substituída por tecido ósseo, exceto a superfície articular e a placa epifisária.
Portanto o osso vai se formar a partir de 1 centro de ossificação primário e 1 colar periostal (na diáfise) e de 1 centro de ossificação secundário nas epífises e cresce a partir do disco epifisário. A placa epifisária é a estrutura responsável pelo crescimento do indivíduo em extensão, com o passar dos meses ela vai sendo substituída por tecido ósseo. Até o seu fechamento completo, quando cessa o crescimento do indivíduo.
O disco epifisário/cartigem de conjugação é formado por cartilagem hialina, que tem vária zonas:
· Zona de cartilagem propriamente dita/zona de repouso– onde existe cartilagem hialina sem qualquer alteração morfológica.
· Zona de cartilagem seriada ou de proliferação – os condrócitos se dividem rapidamente e formam fileiras paralelas de células achatadas e empilhadas no eixo longitudinal do osso.
· Zona de cartilagem hipertrófica – cavidades dos condrócitos aumentam de tamanho e morte dos condrócitos por apoptose
· Zona cartilagem calcificada – nessa zona ocorre a mineralização da matriz cartilaginosa e termina a apoptose dos condrócitos
· Zona de ossificação – esta é a zona em que aparece o tecido ósseo. Capilares sanguíneos e células osteoprogenitoras originadas do periósteo invadem as cavidades deixadas pelos condrócitos mortos. As células osteoprogenitoras se diferenciam em osteoblastos, que formam uma camada contínua sobre os restos da matriz cartilaginosa, os osteoblastos depositam a matriz óssea.
Os discos epifisários estão ativos no crescimento e termina a sua atividade entre os 18-20 anos. Se houver 1 puberdade precoce, há 1 aumento das hormônios sexuais precocemente, os discos epifisários encerrem precocemente e dão origem a nanismos, indivíduos de baixa estatura.
Processo de consolidação óssea
METABOLISMO ÓSSEO
A densidade mineral óssea (DMO), em qualquer época da vida, resulta da quantidade acumulada de osso durante as fases de crescimento e consolidação (pico de massa óssea) e da perda inevitável de osso que ocorre no envelhecimento. A remodelação óssea é o processo pelo qual há reabsorção do osso antigo e substituição pela formação do osso novo. A OP resulta do desequilíbrio entre esses dois processos.
A fase inicial da remodelação é desempenhada pelos osteoclastos, que são células responsáveis pela degradação dos componentes orgânicos e inorgânicos da matriz óssea. Os osteoclastos são ativados e regulados por citocinas locais (interleucina-1 e interleucina-6), fatores de estimulação de colônias e hormônios sistêmicos, como: paratormônio (PTH), 1,25 di-hidroxivitamina D e calcitonina. Uma das principais vias de sinalização envolvidas na reabsorção óssea é a do receptor ativador do fator nuclear kappa-B (RANK, do inglês receptor activator of nuclear factor kappa-B), ligante de RANK (RANKL) e osteoprotegerina (OPG). A interação RANK-RANKL promove ativação dos osteoclastos, a qual é contrarregulada pela interação OPG-RANKL, já que a OPG age como um receptor solúvel que indisponibiliza o RANKL para a interação com o RANK.
Após a ativação osteoclástica e a reabsorção óssea, ocorre a fase de reversão, caracterizada por apoptose dos osteoclastos. Em seguida, inicia-se a fase de formação óssea, na qual os osteoblastos ocupam as cavidades de reabsorção. Quando são incluídos na matriz óssea, os osteoblastos tornam-se osteócitos, que se comunicam por um grande sistema funcional, regulando a mineralização óssea local.
A formação óssea é regulada positivamente pela via Wnt e negativamente pela esclerostina, fator local secretado pelos osteócitos e que inibe a sinalização da via Wnt presente nos osteoblastos. A sequência de eventos é sempre de reabsorção seguida por formação óssea, e esses dois processos são acoplados espacial e temporalmente.