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Tradução Patricia Lydie Voeux Revisão técnica desta edição Elza Mello Professora associada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Mestre e Doutora pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Criança e do Adolescente pela UFRGS. B274f Barrett, Kim E. Fisiologia gastrintestinal [recurso eletrônico] / Kim E. Barrett ; [tradução: Patricia Lydie Josephine Voeux ; revisão técnica: Elza Daniel de Mello]. – 2. ed. – Porto Alegre : AMGH, 2015. Também editado como livro impresso em 2015. ISBN 978-85-8055-418-2 1. Digestão - Fisiologia. 2. Medicina interna – Gastroenterologia. I. Título. CDU 612.3 Catalogação na publicação: Poliana Sanchez de Araujo – CRB 10/2094 Versão impressa desta obra: 2015 Fisiologia Gastrintestinal 2a Edição Kim E. Barrett, Ph.D. Professor of Medicine Dean of Graduate Studies University of California, San Diego La Jolla, California 2015 Obra originalmente publicada sob o título Gastrointestinal physiology, 2nd edition ISBN 0071774017 / 9780071774017 Original edition copyright (c) 2014, The McGraw-Hill Global Education Holdings, LLC, New York, New York 10121. All rights reserved. Portuguese language translation copyright (c) 2015, AMGH Editora Ltda., a Grupo A Educação S.A. All rights reserved. Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima Colaboraram nesta edição: Editora: Simone de Fraga Arte sobre capa original: Estúdio Castellani Preparação de originais: Luana Peixoto Neumann Leitura final: Carla Romanelli Editoração eletrônica: Estúdio Castellani Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à AMGH EDITORA LTDA., uma parceria entre GRUPO A EDUCAÇÃO S.A. e McGRAW-HILL EDUCATION Av. Jerônimo de Ornelas, 670 – Santana 90040-340 Porto Alegre RS Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070 É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na Web e outros), sem permissão expressa da Editora. Unidade São Paulo Av. Embaixador Macedo Soares, 10.735 – Pavilhão 5 – Cond. Espace Center Vila Anastácio 05095-035 São Paulo SP Fone: (11) 3665-1100 Fax: (11) 3667-1333 SAC 0800 703-3444 – www.grupoa.com.br Nota A medicina é uma ciência em constante evolução. À medida que novas pesquisas e a própria experiência clínica ampliam o nosso conhecimento, são necessárias modificações na terapêu- tica, incluindo o uso de medicamentos. A autora desta obra consultou as fontes consideradas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, geralmente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar essas informações com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula completa de qualquer medicamento que pretendam administrar, para se certificarem de que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração na dose recomendada nem nas precauções e contraindicações para seu uso. Essa recomendação é particularmente importante em relação a medicamentos introduzidos recentemente no mercado farmacêutico ou raramente utilizados. Para meu amado marido, Peter H. Pierce, cuja paciência e cuidado fazem tudo ser possível pfonseca Texto digitado Esta página foi deixada em branco intencionalmente. Prefácio Quando planejei escrever este livro, tinha como propósito básico fornecer aos estudantes de medicina e de farmácia uma introdução sobre o funcionamento do sistema gastrin- testinal dentro do contexto do currículo clássico de fisiologia. Recorrendo a exemplos de estados comuns de doenças gastrintestinais e seu tratamento, procurei ilustrar o fun- cionamento normal daquilo que, em minha opinião, constitui-se em um sistema extre- mamente primoroso. Não é difícil compreender a concepção do intestino. De fato, com frequência iniciava minhas palestras mostrando o slide de um macacão de bebê com setas apontando para as duas extremidades do canal alimentar, no qual vinham escritas as palavras “para dentro” e “para fora”. Entretanto, tendo em vista a superposição de níveis de controles de regulação, as numerosas redundâncias sistêmicas e a existência de uma extensa sinalização bidirecional entre os vários segmentos do intestino e os órgãos que drenam nele, o domínio desse complexo conjunto de conhecimentos, em sua globa- lidade, algumas vezes pode representar um desafio para os estudantes. Minha intenção foi, principalmente, a de fornecer uma base de referência acessível que pudesse ser usada para rever o assunto em questão, talvez como suplemento de um livro-texto de fisiologia mais geral. Fui certamente gratificada pela resposta positiva tanto de estudantes quanto de colegas ao livro, e suponho, portanto, que tenha atendido a uma necessidade. Contudo, a educação médica a partir do período em que comecei a elaborar o texto sofreu profundas mudanças em sua abordagem – e isso ocorreu em muitas instituições, se não na maioria delas, pelo menos na América do Norte. Muitas escolas de medicina, incluindo aquela onde leciono, substituíram cursos básicos e independentes de fisiolo- gia, bem como de outras matérias pré-clínicas, por currículos integrados que examinam muitas facetas dos sistemas orgânicos relevantes do ponto de vista médico, incluindo anatomia, fisiopatologia e terapêutica, em conjunto com informações fisiológicas. Tive a sorte (não posso realmente atribuir isso a qualquer pressentimento) de o modelo original deste livro estar, de fato, perfeitamente adequado a um currículo com base em órgãos e sistemas, visto que já tinha incluído intencionalmente grande parte do conteúdo básico concernente à fisiologia no plano da obra. Por conseguinte, embora o título do livro se restrinja apenas ao termo “fisiologia”, acredito, com base em minha experiência, que ele também constitua uma fonte de grande utilidade para o tópico gastrintestinal de um curso mais abrangente. Naturalmente, houve modificação na 2a edição. Em primeiro lugar, agradeço aos estudantes e colegas, tanto de minha instituição quanto de outras universidades, que me alertaram quanto a pequenos erros cometidos no texto original: embora alguns deles sejam quase inevitáveis em um projeto desse porte, por mais que se façam revisões repe- tidas do texto, certamente é apropriado corrigir o maior número possível. Em segundo lugar, foram inseridas novas informações sobre temas emergentes, como a comunicação entre o intestino e o sistema nervoso central, que controla a ingestão de alimento, a miríade de papéis recentemente atribuídos à microbiota intestinal, as abordagens atuais ao tratamento de diversas doenças gastrintestinais e o papel do intestino na obesidade. Por fim, foi feita a revisão de um número substancial de ilustrações originais, com a finalidade de proporcionar um estilo mais consistente dentro de cada capítulo e entre viii Prefácio eles, além de esclarecer conceitos-chave. Foram também acrescentadas ilustrações que fornecem um resumo de novos tópicos. É importante destacar, contudo, que, apesar de todas essas modificações, a premis- sa básica e a meta principal deste livro continuam as mesmas da 1a edição – mostrar aos estudantes de medicina a beleza que se revela na concepção do sistema gastrintes- tinal, de importância tão vital para a vida e também fonte de prazer e de sofrimento para o ser humano. Como sempre, assumo total responsabilidade por quaisquer erros que possam ter sido cometidos, e solicito aos leitores que tenham a gentileza de apon- tá-los. Quero também agradecer especialmente a Michael Weitz, da McGraw-Hill, editor deste e de outros projetos, pelo incentivo, pelas conversas animadoras, pelos elogios e pela paciência. Kim E. Barrett Sumário SEÇÃO I A RESpOSTA InTEgRAdA A umA REfEIÇÃOCapítulo 1 Anatomia funcional do trato gastrintestinal e dos órgãos que drenam nele 1 Objetivos / 1 Visão geral do sistema gastrintestinal e de suas funções / 1 Considerações de engenharia / 3 Órgãos e sistemas envolvidos na resposta a uma refeição / 8 Principais conceitos / 16 Questões para estudo / 17 Leituras sugeridas / 18 Capítulo 2 Regulação neuro-humoral da função gastrintestinal 19 Objetivos / 19 Necessidade de regulação integrada / 19 Comunicação no trato gastrintestinal / 20 Modos específicos de comunicação / 22 Princípios da regulação endócrina / 27 Princípios da regulação neuroendócrina / 32 Regulação parácrina e imunológica / 34 Integração dos sistemas reguladores / 36 Controle da ingestão de alimento / 36 Principais conceitos / 38 Questões para estudo / 39 Leituras sugeridas / 40 SEÇÃO II funÇõES SECRETORAS dO InTESTInO Capítulo 3 Secreção gástrica 41 Objetivos / 41 Princípios básicos da secreção gástrica / 41 Considerações anatômicas / 43 Regulação da secreção gástrica / 47 Base celular da secreção / 53 Fisiopatologia e correlações clínicas / 57 Principais conceitos / 60 Questões para estudo / 60 Leituras sugeridas / 61 x Sumário Capítulo 4 Secreção pancreática e salivar 63 Objetivos / 63 Princípios básicos da secreção pancreática / 63 Considerações anatômicas do pâncreas / 65 Regulação da secreção pancreática / 66 Bases celulares da secreção pancreática / 71 Fisiopatologia pancreática e correlações clínicas / 75 Princípios básicos da secreção salivar / 76 Anatomia das glândulas salivares / 78 Regulação da secreção salivar / 79 Base molecular da secreção salivar / 80 Fisiopatologia salivar e correlações clínicas / 83 Principais conceitos / 83 Questões para estudo / 84 Leituras sugeridas / 85 Capítulo 5 Absorção e secreção de água e eletrólitos 86 Objetivos / 86 Princípios básicos do transporte intestinal de líquidos / 86 Considerações anatômicas / 90 Regulação do transporte de água e eletrólitos / 92 Base celular do transporte / 97 Principais conceitos / 106 Questões para estudo / 107 Leituras sugeridas / 108 Capítulo 6 Imunologia e ecologia da mucosa intestinal 109 Objetivos / 109 Princípios básicos da imunologia da mucosa / 109 Anatomia funcional do sistema imune da mucosa / 111 Sistema da imunoglobulina A secretora / 115 Resposta imunológica aos antígenos entéricos / 117 Microbiota intestinal / 119 Fisiopatologia e correlações clínicas / 124 Principais conceitos / 127 Questões para estudo / 128 Leituras sugeridas / 129 SEÇÃO III mOTIlIdAdE Capítulo 7 motilidade esofágica 130 Objetivos / 130 Princípios básicos da motilidade gástrica / 130 Anatomia funcional da musculatura esofágica / 132 Sumário xi Características da motilidade esofágica / 133 Fisiopatologia e correlações clínicas / 140 Principais conceitos / 144 Questões para estudo / 145 Leituras sugeridas / 146 Capítulo 8 motilidade gástrica 147 Objetivos / 147 Princípios básicos da motilidade gástrica / 147 Anatomia funcional da musculatura gástrica / 148 Características da motilidade gástrica / 150 Fisiopatologia e correlações clínicas / 158 Principais conceitos / 161 Questões para estudo / 162 Leituras sugeridas / 164 Capítulo 9 motilidade intestinal 165 Objetivos / 165 Princípios básicos da motilidade intestinal / 165 Anatomia funcional / 166 Características da motilidade intestinal / 169 Fisiopatologia e correlações clínicas / 176 Principais conceitos / 178 Questões para estudo / 179 Leituras sugeridas / 181 SEÇÃO IV TRAnSpORTE E funÇõES mETABólICAS dO fígAdO Capítulo 10 Anatomia funcional do fígado e do sistema biliar 182 Objetivos / 182 Visão geral do fígado, do sistema biliar e de suas funções / 182 Considerações de engenharia / 185 Fisiopatologia e correlações clínicas / 194 Insuficiência hepática aguda / 194 Principais conceitos / 200 Questões para estudo / 201 Leituras sugeridas / 202 Capítulo 11 formação e secreção de bile 203 Objetivos / 203 Princípios básicos da excreção e da secreção de bile / 203 Metabolismo dos ácidos biliares / 204 Composição da bile / 207 xii Sumário Circulação êntero-hepática dos ácidos biliares / 211 Fisiopatologia e correlações clínicas / 215 Principais conceitos / 219 Questões para estudo / 220 Leituras sugeridas / 221 Capítulo 12 função da vesícula biliar 222 Objetivos / 222 Princípios básicos da função da vesícula biliar / 222 Anatomia funcional da vesícula biliar / 222 Armazenamento da bile na vesícula biliar / 223 Funções motoras da vesícula e do sistema biliar / 227 Fisiopatologia e correlações clínicas / 229 Principais conceitos / 232 Questões para estudo / 233 Leituras sugeridas / 234 Capítulo 13 formação e excreção da bilirrubina pelo fígado 235 Objetivos / 235 Princípios básicos do metabolismo da bilirrubina / 235 Vias de síntese e metabolismo da bilirrubina / 236 Homeostasia da bilirrubina / 239 Fisiopatologia e correlações clínicas / 241 Principais conceitos / 244 Questões para estudo / 245 Leituras sugeridas / 246 Capítulo 14 Amônia e ureia 247 Objetivos / 247 Princípios básicos do metabolismo da amônia / 247 Formação e eliminação da amônia / 247 Fisiopatologia e correlações clínicas / 251 Principais conceitos / 253 Questões para estudo / 253 Leituras sugeridas / 255 SEÇÃO V dIgESTÃO E ABSORÇÃO Capítulo 15 Assimilação de carboidratos, proteínas e vitaminas hidrossolúveis 256 Objetivos / 256 Princípios básicos da assimilação de carboidratos e proteínas / 256 Assimilação de carboidratos / 258 Assimilação de proteínas / 267 Sumário xiii Fisiopatologia e correlações clínicas / 277 Principais conceitos / 282 Questões para estudo / 283 Leituras sugeridas / 284 Capítulo 16 Assimilação de lipídeos 285 Objetivos / 285 Princípios gerais da assimilação de lipídeos / 285 Digestão intraluminal / 287 Eventos epiteliais na assimilação de lipídeos / 293 Absorção das vitaminas lipossolúveis / 297 Fisiopatologia e correlações clínicas / 297 Principais conceitos / 300 Questões para estudo / 301 Leituras sugeridas / 302 Respostas das questões para estudo 303 índice 305 pfonseca Texto digitado Esta página foi deixada em branco intencionalmente. Anatomia funcional do trato gastrintestinal e dos órgãos que drenam nele 1 OBjEtivOs Y Compreender as funções básicas do sistema gastrintestinal e as características essenciais que possibilitam sua execução. Y Descrever as camadas funcionais do trato gastrintestinal e as especializações que contribuem para sua função. Y Glândulas Y Epitélio Y Mucosa Y Músculo Y Esfincteres Y Identificar os segmentos do trato gastrintestinal e as funções especializadas atribuídas a cada um deles. Y Compreender as características circulatórias do intestino e as variações que ocorrem após as refeições. Y Descrever a anatomia básica dos sistemas neuromusculares do intestino. visãO gEral DO sistEma gastriNtEstiNal E DE suas fuNçõEs Digestão e absorção O sistema gastrintestinal transporta principalmente nutrientes, eletrólitos e água para dentro do corpo. Nos organismos unicelulares, as necessidades meta- bólicas podem ser supridas por difusão ou transporte de substâncias do ambien- te através da membrana celular. Entretanto, a escala extremamente aumentada dos organismos pluricelulares, com o fato de que esses organismos são, em sua maior parte, terrestres e, portanto, normalmente não nadam em uma sopa de nutrientes, exigiu o desenvolvimento de sistemas especializados para transportar nutrientes para dentro do corpo. Assim, o sistema gastrintestinal e o fígado atuam em conjunto com o sistema circulatório para assegurar o suprimento das necessidades nutricionais das células dis- tantes da superfície externa do corpo. SEÇÃO I A rESPOStA IntEGrAdA A umA rEFEIÇÃO 2 Capítulo 1 A maioria dos nutrientes em uma dieta humana habitual consiste em macro- moléculas que são incapazes de atravessar prontamente as membranas celulares. De forma semelhante, os nutrientes em geral não são ingeridos predominantemente na forma de soluções, mas como alimento sólido. Por conseguinte,além do processo físico de captação do alimento, o intestino serve para reduzir fisicamente a refeição a uma suspensão de pequenas partículas misturadas com nutrientes em solução. Em seguida, essas partículas são quimicamente alteradas, resultando em moléculas capazes de atravessar o revestimento intestinal. Esses processos são designados como digestão e envolvem a motilidade gastrin- testinal, bem como as influências de alterações do pH, detergentes biológicos e enzimas. A fase final no processo de assimilação de uma refeição envolve o movimento dos nutrientes digeridos para fora do conteúdo intestinal, através do revestimento intestinal, e para dentro da circulação sanguínea ou do sistema linfático, para então serem transferidos a locais mais distantes do corpo. Em seu conjunto, esse movimento direcionado dos nutrientes é denominado absorção. A eficiência da absorção pode variar amplamente para as diferentes moléculas da dieta, bem como para aquelas administradas por via oral com intenção terapêutica, como os fármacos. As barreiras contra a absorção, encontradas por determinado nutriente, dependem, em grande parte, de suas características físico- químicas e, em particular, de sua natureza hidrofílica (como os produtos da digestão de proteínas e de carboidratos) ou hidrofóbica (como os lipídeos da dieta). Para as principais substâncias de importância vital para o organismo, o trato gastrintestinal não depende exclusivamente do processo de difusão através do revestimento para efetuar sua captação, tendo desenvolvido mecanismos de transporte ativo que captam solutos específicos com alta eficiência. Existe uma capacidade excessiva para a digestão e a absorção de uma refeição, in- cluindo excesso de enzimas e outros produtos secretados, bem como um excesso de área de superfície disponível para a absorção nos indivíduos saudáveis. Por conseguinte, a assimilação dos nutrientes é altamente eficiente, contanto que sejam apresentadas quan- tidades adequadas ao lúmen. Em épocas primitivas, isso sem dúvida alguma ajudou nossos ancestrais a sobreviver em circunstâncias nas quais o alimento nem sempre era encontrado em quantidades abundantes. Por outro lado, nos tempos modernos e nos paí ses desenvolvidos, essa capacidade excessiva de captação de nutrientes pode contri- buir para as elevadas taxas de obesidade. Excreção O sistema gastrintestinal também atua como importante órgão para a excreção de subs- tâncias do corpo. Essa função excretora estende-se não apenas aos resíduos não absorvíveis óbvios da refeição, mas também a classes específicas de substâncias que não podem sair do corpo por outras vias. Por conseguinte, de modo diferente da função excretora do sistema renal, que processa produtos predominantemente hidrossolúveis de degradação metabóli- ca, o intestino trabalha com o sistema biliar para excretar moléculas hidrofóbicas, como o colesterol, os esteroides e os metabólitos dos fármacos. Como veremos adiante, o intestino também abriga um complexo ecossistema de bactérias simbióticas, conhecidas como co- mensais, mesmo em condições de saúde, e muitos membros dessa comunidade morrem diariamente ou são eliminados pelas fezes. Por fim, as células do próprio revestimento in- testinal sofrem rápida renovação, e as fezes também contêm resíduos dessas células mortas que se desprendem do revestimento após o desempenho de suas funções. Anatomia funcional do trato gastrintestinal e dos órgãos que drenam nele 3 Defesa do hospedeiro O intestino é um longo tubo, que se estende da boca até o ânus, cuja superfície interna existe em continuidade com o exterior corporal. Naturalmente, isso é essencial para sua função de transportar nutrientes do ambiente para dentro do corpo; todavia, isso também implica que o intestino, à semelhança da pele, representa uma porta potencial de entrada de substâncias menos desejáveis no corpo. Com efeito, essa propriedade é ex- plorada na administração de fármacos por via oral. Além disso, o intestino é potencial- mente vulnerável aos microrganismos infecciosos que podem entrar no sistema com a ingestão de alimentos e de água. Para proteger a si mesmo e ao corpo, o intestino desen- volveu um sistema sofisticado de defesas imunológicas. De fato, o trato gastrintestinal representa o maior órgão linfoide do corpo, com um número significativamente maior de linfócitos do que aquele encontrado no sistema imune circulante. O sistema imune gastrintestinal também é caracterizado por capacidades funcionais específicas, mais no- tavelmente sua capacidade de distinguir entre “amigo” e “inimigo”, desenvolvendo de- fesas imunológicas contra patógenos, ao mesmo tempo em que se mostra tolerante aos antígenos da dieta e às bactérias comensais benéficas. CONsiDEraçõEs DE ENgENharia Tendo em vista as funções do trato gastrintestinal discutidas anteriormente, serão consideradas agora as características anatômicas necessárias para susten- tar o desempenho dessas funções. Nessa discussão, o sistema gastrintestinal pode ser visto como uma máquina (Figura 1.1), em que porções distintas conduzem os vários processos necessários para a assimilação de uma refeição, sem captação de quan- tidades significativas de substâncias nocivas ou de microrganismos. Desenvolvimento de órgãos ocos O próprio trato gastrintestinal é um longo tubo muscular que se estende da boca até o ânus. Dentro do revestimento desse tubo, estruturas glandulares em fundo cego invagi- nam-se na parede do intestino e esvaziam suas secreções no lúmen intestinal, definido como a cavidade dentro do intestino. Em vários pontos ao longo do trato gastrintestinal, órgãos glandulares mais elaborados também estão ligados ao intestino e conectados com o lúmen por ductos, possibilitando também a drenagem das secreções para dentro do in- testino, onde podem ser misturadas com o conteúdo intestinal. Exemplos desses órgãos incluem o pâncreas e as glândulas salivares. As glândulas, de modo geral, podem ser consideradas como estruturas que convertem materiais brutos da corrente sanguínea em secreções fisiologicamente úteis, como soluções ácidas e enzimáticas. A função desses órgãos ocos está estreitamente coordenada com a do próprio intestino para proporcionar um processamento ótimo da refeição após sua ingestão. Em geral, os órgãos ocos que drenam secreções dentro do intestino apresentam uma estrutura comum. As células secretoras especializadas formam estruturas conhecidas como ácinos, onde ocorre a produção de uma secreção primária no fundo cego da glân- dula. Grupos desses ácinos, que se assemelham a cachos de uvas, deságuam, em segui- da, em estruturas na forma de dúctulos semelhantes a tubos; ductos maiores coletam as secreções de um grupo de ductos menores até que um ducto coletor principal seja 4 Capítulo 1 alcançado, conectado diretamente com o lúmen intestinal. A morfogênese de ramificação que resulta nessas estruturas durante o desenvolvimento amplifica a área de superfície funcional da glândula e sua capacidade de secreção. O fígado, que é considerado neste li- vro como um participante de importância crítica da função gastrintestinal geral, possui uma estrutura altamente especializada, que será discutida em detalhe em um capítulo posterior. Por enquanto, é suficiente dizer que o fígado é projetado não apenas para se- cretar substâncias no lúmen gastrintestinal por meio do sistema biliar, mas também para receber substâncias absorvidas do intestino, que são inicialmente transportadas para o fígado pela circulação porta, antes de seu processamento e distribuição para o corpo. Especialização celular O tubo que forma o trato gastrintestinal é constituído de camadas funcionais, compostas por tipos celulares especializados (Figura 1.2). A primeira camada encontrada por um nutriente ingerido é o epitélio, que forma um revestimento contínuo em toda a extensão do trato gastrintestinal, além de revestir as glândulas e os órgãos que drenam para o tubo. O epitélio contribui de maneiracrítica para a função intestinal, visto que deve proporcionar a captação seletiva de nutrientes, eletrólitos e água, enquanto deve rejeitar os solutos nocivos. A área de superfície do epitélio intestinal é amplificada por seu arranjo em estruturas, criptas e vilosidades (Figura 1.3). As criptas Cortador Liquidificador Esterilizador ácido Reservatório Compartimentos de reação Fornecedor de enzimas Neutralizador Superfície catalítica e absortiva Câmara de combustão de resíduos Dessecador e compressor Dispositivo de controle de emissão Fornecedor de detergente Figura 1.1 O sistema gastrintestinal como uma máquina que desempenha funções digesti- vas, absortivas, imunológicas e excretoras. (Com base na figura originalmente criada por Alan F. Hofmann e usada com permissão.) Anatomia funcional do trato gastrintestinal e dos órgãos que drenam nele 5 Mesotélio (SEROSA) Lúmen Epitélio Membrana basal Lâmina própria Muscular da mucosa MUCOSA SUBMUCOSA Músculo circular Plexo mioentérico Músculo longitudinal MUSCULAR PRÓPRIA Figura 1.2 Organização da parede do intestino em camadas funcionais. (Adaptada de Mada- ra e Anderson, em Textbook of Gastroenterology. 4th ed. 151-165, copyright Lippincott Williams and Wilkins, 2003, e usada com permissão.) O plexo submucoso não é mostrado neste diagra- ma (ver Figura 1.8). Intestino delgado LÚMEN Vilosidades Cripta Colo LÚMEN Superfície Criptas Figura 1.3 Comparação da morfologia das camadas epiteliais do intestino delgado e do colo. 6 Capítulo 1 são análogas às glândulas discutidas anteriormente, enquanto as vilosidades são proje- ções digitiformes, que fazem protrusão no lúmen intestinal e que são recobertas por células epiteliais. No intestino grosso, são encontradas apenas criptas, que estão interca- ladas com epitélio de superfície entre suas aberturas. A maior parte do epitélio gastrintestinal é de natureza colunar, em que uma ca- mada simples de células cilíndricas altas separa o lúmen intestinal das camadas mais profundas da parede do intestino. A estrutura do epitélio colunar pode ser comparada a uma embalagem com seis latas de refrigerante, em que as latas representam as cé- lulas, e o envoltório plástico que as mantém unidas representa uma série de junções intercelulares que proporcionam uma barreira ao movimento passivo de solutos ao redor das células. Uma exceção à regra de que o epitélio intestinal é de natureza colunar é observada na primeira parte do tubo intestinal, conhecida como esôfago, onde o revestimento epite- lial é designado como epitélio escamoso estratificado. Nesse local, o epitélio forma múl- tiplas camadas que lembram a estrutura da pele, com migração das células em direção ao lúmen a partir da camada germinativa basal. Com efeito, o epitélio do intestino como um todo está sujeito a uma renovação cons- tante, diferentemente do que ocorre com a maioria dos tecidos no corpo adulto. Pode- mos especular que essa renovação contínua pode ter como função prevenir o acúmulo de mutações genéticas no compartimento epitelial produzidas por toxinas luminais, embora essa proteção também possa conferir um risco aumentado de neoplasia malig- na. As células epiteliais gastrintestinais se renovam a cada três dias ou mais nos seres humanos, sofrendo um ciclo de divisão e diferenciação antes de sucumbirem à morte celular programada (ou apoptose) e serem expelidas no lúmen ou fagocitadas por células adjacentes. As células epiteliais originam-se de células-tronco que estão ancoradas per- manentemente em posições específicas no revestimento intestinal, localizadas na base das criptas do intestino e no meio das glândulas gástricas no estômago. Depois de vários ciclos de divisão, as células epiteliais também se diferenciam em tipos celulares especia- lizados, que desempenham funções específicas no processo digestivo. No estômago, algumas células epiteliais migram para baixo, profundamente na glân- dula, e transformam-se em células principais ou células parietais, que contribuem com produtos específicos para o suco gástrico, ou em células endócrinas, que regulam a fun- ção dos tipos celulares secretores. As células epiteliais gástricas remanescentes migram para cima, transformando-se em células capazes de secretar muco e íons bicarbonato. No intestino delgado, algumas células migram para baixo, na base da cripta, onde se tornam células de Paneth de vida longa, que secretam peptídeos antimicrobianos, que constituem importantes componentes do sistema de defesa intestinal do hospedeiro. As células de Paneth (ou uma célula semelhante à célula de Paneth no colo) também parecem suprir fatores de importância crítica, que mantêm o nicho de células-tronco. A maioria das células-filhas que se originam das células-tronco e suas divisões subse- quentes migra para cima, em direção às vilosidades (ou ao epitélio superficial do colo), e, dessas células, a maioria está destinada a se diferenciar em células epiteliais absortivas, com capacidade de executar as etapas finais de digestão dos nutrientes e captação dos produtos resultantes. Todavia, algumas células diferenciam-se em células caliciformes, que produzem muco, ou em células enteroendócrinas, que respondem às condições lu- minais e que regulam as funções dos outros tipos de células epiteliais, bem como de Anatomia funcional do trato gastrintestinal e dos órgãos que drenam nele 7 órgãos mais distantes. As proporções das diferentes linhagens permanecem constantes por meio de mecanismos que ainda não estão totalmente elucidados, embora se saiba que sinais provenientes das células mesenquimais que circundam as criptas, como os miofibroblastos, regulam os programas de diferenciação. Abaixo do epitélio encontra-se uma membrana basal, que reveste uma camada de tecido conectivo frouxo, conhecida como lâmina própria. Essa camada contém termina- ções nervosas e vasos sanguíneos, bem como uma rica variedade de células imunológicas e inflamatórias que contribuem para a defesa do hospedeiro, bem como para o controle da fisiologia normal do intestino. Em seu conjunto, o epitélio e a lâmina própria são designados como mucosa. A mucosa também contém uma fina camada de músculo liso, conhecida como muscular da mucosa, que pode ser importante ao proporcionar o movimento das vilosidades. Abaixo dessa camada, existe um plexo de corpos celulares, conhecido como plexo submucoso, destinado a transmitir a informação para a mucosa e a partir dela, incluindo as células epiteliais. Em seguida, abaixo da mucosa, existem as camadas musculares lisas que são responsáveis pela motilidade gastrintestinal geral. Essas camadas estão dispostas de modo circunferencial ao redor do lado externo do tubo gastrintestinal. Mais próximo da mucosa, existe uma camada de músculo circular que reduz o diâ- metro do lúmen intestinal quando ela se contrai. No lado externo do intestino, uma camada de músculo liso, cujas fibras estão dispostas longitudinalmente ao longo do eixo do tubo, proporciona o encurtamento do intestino. Essas duas camadas musculares ex- ternas, que trabalham juntas, são responsáveis pelos padrões de motilidade complexos que auxiliam nas funções específicas do intestino, conforme descrito posteriormente com mais detalhes. Entre as camadas musculares circular e longitudinal, encontra-se o plexo mioentérico de nervos interposto, que regula as funções dessas camadas. Divisão do intestino em segmentos funcionais O movimento dos constituintes de uma refeição ao longo da extensão do intestino é um processo regulado, que envolve a retenção seletiva em locais específicos, para promover uma digestão e uma absorção ótimas. Esse processo é realizado por estruturas muscu- lares lisas especializadas, conhecidas como esfincteres, cuja função também é coorde- nada com a do sistema como um todo (Figura 1.4). Por exemplo, o piloro, que controla o efluxo do estômago, retém a refeição no lúmen gástrico e a libera lentamente para segmentos mais distais para adequara disponibilidade dos nutrientes com a capacidade das enzimas necessárias para a digestão e com a área de superfície absortiva. De modo semelhante, a papila ileal retém a maior parte da microbiota gastrintestinal dentro do lúmen do colo, abrindo-se apenas de modo intermitente para possibilitar a entrada dos resíduos da refeição digerida, com água e restos celulares, no intestino grosso. Por fim, o esfincter de Oddi relaxa durante uma refeição para possibilitar o efluxo das secreções biliares e pancreáticas no lúmen. A Figura 1.4 mostra a localização dos principais esfincteres gastrintestinais e os seg- mentos gastrintestinais que eles delimitam. Os esfincteres gastrintestinais estão, em sua maioria, sob controle involuntário e realizam seus ciclos normais de relaxamento e con- tração sem ação consciente, em resposta a sinais liberados durante o progresso da in- gestão e digestão de uma refeição. Muitos deles também podem funcionar em grande 8 Capítulo 1 parte independente do sistema nervoso central, sendo controlados pelo sistema nervoso entérico. Por outro lado, o músculo esfincter externo do ânus pode ser controlado vo- luntariamente, uma habilidade aprendida durante o treinamento na infância e algumas vezes usada para efeito cômico de expulsão seletiva de flatos. Os esfincteres esofágicos são regulados pelo sistema nervoso central. ÓrgãOs E sistEmas ENvOlviDOs Na rEsPOsta a uma rEfEiçãO Vários tecidos intestinais e extraintestinais cooperam para responder de for- ma apropriada à ingestão de uma refeição. Em seu conjunto, esses tecidos podem perceber, sinalizar e responder à ingestão de uma refeição por meio de alteração de função (Capítulo 2). Além disso, os tecidos e suas funções são interativos e altamente eficientes, e existe redundância entre a maioria dos mecanismos regulado- res do trato gastrintestinal. Nesta seção, acompanharemos a extensão do sistema gas- trintestinal, introduzindo as funções de cada segmento do trato gastrintestinal, com suas características estruturais. Discussões mais detalhadas da função de cada seg- mento serão fornecidas nos capítulos subsequentes. As características específicas dos sistemas circulatórios projetados para transportar os nutrientes absorvidos a partir do Esfincteres esofágicos superior e inferior Piloro Esfincter de Oddi Pâncreas Colo Intestino delgado Papila ileal Músculos esfincteres interno e externo do ânus Vesícula biliar Fígado Estômago Esôfago Figura 1.4 Anatomia geral do sistema gastrintestinal e divisão do trato gastrintestinal em seg- mentos funcionais por esfincteres e valvas. Anatomia funcional do trato gastrintestinal e dos órgãos que drenam nele 9 intestino, bem como o sistema neuromuscular responsável pela motilidade e regula- ção, também serão consideradas. Cavidade oral e esôfago A cavidade oral está envolvida na ingestão inicial do alimento e na formação e lubrificação de um bolo uniforme de materiais ingeridos, de modo que possa ser deglutido. Os dentes, por meio da ação da mastigação, reduzem porções grandes de alimento a tamanhos apro- priados para sua passagem pelo esôfago. As glândulas salivares, que drenam para a cavida- de oral em diversos pontos, proporcionam um ambiente aquoso, bem como o muco que reveste a superfície do bolo alimentar, auxiliando, assim, em sua deglutição. Isso também minimiza o risco de aspiração de pequenas partículas nos pulmões. O ambiente da cavi- dade oral também contribui para o controle da ingestão de alimento, visto que o ambiente aquoso possibilita a difusão de moléculas gustativas para receptores específicos da língua, que transmitem a informação centralmente sobre a palatabilidade da refeição. As secreções salivares também reduzem a contaminação microbiana da cavidade oral. As estruturas da cavidade oral também estão intimamente envolvidas no processo de deglutição. Conforme observado em toda a extensão do trato gastrintestinal, o conteú- do dessa cavidade é transportado de um local a outro pela formação de um gradiente de pressão. No início da deglutição, a ponta da língua separa um bolo da massa de conteúdo da boca e o transfere para trás, em direção à cavidade orofaríngea. O palato é movido pa- ra cima para fechar a cavidade nasal, o que, em condições normais, impede que a pressão gerada na boca seja dissipada pelo nariz. Com a boca fechada, a língua propele o bolo pa- ra a orofaringe, com elevação da laringe e fechamento da glote para impedir a passagem pela via respiratória da laringe. O bolo alimentar também força a epiglote para trás, que atua como tampa sobre a glote fechada, de modo que o bolo é então forçado para a parte proximal do esôfago. Após o bolo ser movido abaixo do nível da clavícula, a laringe desce, a glote abre-se, e a respiração recomeça. O esôfago é um tubo muscular que serve para transferir o bolo alimentar da boca para o estômago. O terço superior do esôfago é circundado por músculo estriado cober- to por uma espessa rede submucosa elástica e colagenosa. Essa rede contribuiu para a obliteração do lúmen do esôfago por meio de pregas da mucosa, até que estas sejam des- feitas pela passagem do bolo alimentar deglutido. Em seguida, há uma transição desse músculo para o músculo liso, que atua com o reflexo da deglutição para impulsionar o bolo alimentar em direção ao estômago. Essa função do esôfago é independente da gravidade. O bolo alimentar pode ser transferido da boca ao estômago até mesmo quando o indivíduo está de cabeça para baixo. Em direção à porção mais inferior do esôfago, o músculo liso sofre espessamento gradual e interage com fatores neurogênicos e hormonais, bem como com o diafragma, atuando funcionalmente como o esfincter esofágico inferior. A pressão elevada nesse segmento final do esôfago impede o fluxo retrógrado excessivo ou refluxo do conteú- do gástrico para o lúmen do esôfago. A incapacidade de atuação desse processo leva à doen ça do refluxo gastresofágico (DRGE). O conteúdo gástrico que sofre refluxo pode causar dano ao epitélio esofágico, visto que não está projetado para suportar uma expo- sição prolongada à mistura lesiva de ácido e pepsina (ver adiante). A DRGE é um dos distúrbios gastrintestinais mais comuns. 10 Capítulo 1 Estômago O estômago é um saco muscular que atua principalmente como reservatório, controlan- do a taxa de distribuição do alimento para os segmentos mais distais do trato gastrintes- tinal. Ele participa também no processo de digestão e esteriliza parcialmente a refeição, embora essas funções sejam prescindíveis. Do ponto de vista anatômico, o estômago é dividido em três regiões: a cárdia (que se sobrepõe ao esfincter esofágico inferior), o fundo gástrico e o antro pilórico, cada uma com estruturas distintas que desempenham funções específicas (Figura 1.5). A cárdia começa na linha Z, onde o epitélio escamoso do esôfago se transforma no epitélio colunar do restante do trato gastrintestinal. Ela secreta principalmente muco e bicarbonato para proteger a superfície do conteúdo gástrico corrosivo. A superfície de todo o estômago apresenta pregas, conhecidas como pregas gástricas, que podem ser facilmente observadas a olho nu. Em nível microscópico, a área de superfície do estô- mago é ainda mais amplificada por fovéolas gástricas, que representam as entradas das glândulas gástricas profundas. As estruturas específicas dessas glândulas diferem nas três regiões do estômago, sendo mais estreitas na cárdia, intermediárias (embora com fovéolas profundas) no antro pilórico e mais profundas no fundo gástrico. As glândulas fúndicas (ou gástricas) são ainda mais especializadas, visto que contêm células secretoras específicas, que produzem os componentes característicos do suco gás- trico – ácido e pepsina –, que são produtos das células parietais e das células principais, respectivamente. Por conseguinte, a função predominante do fundo gástrico consiste em atuar como região secretora. Por outro lado, o antro pilórico (também designadocomo zona pilórica) está envolvido em padrões extensos de motilidade, misturando o conteúdo gástrico e triturando e peneirando as partículas ingeridas. Por fim, a refeição passa gradualmente para o intestino delgado por meio do piloro. Piloro − controle do esvaziamento Esfincter esofágico inferior − prevenção de refluxo Cárdia Fundo e corpo gástricos Antro pilórico Secreção Reservatório Mistura Trituração Cu rva tur a m en or C ur va tu ra m ai or Figura 1.5 Regiões funcionais do estômago. Anatomia funcional do trato gastrintestinal e dos órgãos que drenam nele 11 As funções de motilidade do estômago incluem uma importante propriedade adicio- nal, conhecida como relaxamento receptivo. No relaxamento receptivo, a musculatura gástrica relaxa à medida que as paredes são distendidas durante o enchimento, assegu- rando, assim, que a pressão no estômago não aumente de modo significativo enquanto seu volume se expande. Essa resposta é de suma importância para assegurar que a refei- ção não seja forçada de volta ao esôfago em condições normais e está integrada com a função de reservatório estomacal. O estômago não é essencial para a digestão de uma refeição mista, e pode-se efetuar a ressecção de grandes porções se houver necessidade, devido a uma doença, ou como método de tratamento da obesidade mórbida. Todavia, um indivíduo com falta de uma porção significativa do estômago não será capaz de to- lerar grandes refeições, devido à perda de sua função de reservatório. unidade duodenal O primeiro segmento do intestino delgado, de cerca de 30 cm de comprimento, é desig- nado como duodeno e começa como uma estrutura em forma de bulbo imediatamente distal ao piloro. Com o pâncreas e o sistema biliar, a parte proximal do duodeno forma a unidade duodenal, cujos tecidos se originam de um progenitor embriológico comum. Esse segmento do sistema gastrintestinal atua como regulador crítico da digestão e da absorção. As células endócrinas dentro da parede do duodeno, bem como as termi- nações nervosas quimio e mecanossensíveis, monitoram as características do conteúdo luminal e emitem sinais que coordenam as funções de regiões mais distantes do trato gastrintestinal, a fim de prepará-las para a chegada da refeição ou retardar o fluxo de conteúdo a partir do estômago. Conforme já assinalado, os produtos do pâncreas exócri- no e a bile da vesícula biliar drenam finalmente no duodeno, sendo a saída das secreções controlada pela abertura do esfincter de Oddi. intestino delgado O restante do intestino delgado é constituído pelo jejuno e pelo íleo. O jejuno atua como local de absorção da maioria dos nutrientes no indivíduo saudável e possui uma área de superfície acentuadamente amplificada, devido à presença de pregas superfi- ciais (conhecidas como pregas de Kerckring) e vilosidades altas e delgadas. A área de superfície do jejuno também é consideravelmente amplificada pela abundância de mi- crovilosidades presentes na superfície apical das células epiteliais das vilosidades. Mais distalmente, o íleo apresenta menos pregas e vilosidades mais curtas e mais escassas, estando envolvido de modo menos ativo na absorção de nutrientes, à exceção de solutos específicos, como os ácidos biliares conjugados, que são recuperados exclusivamente por transportadores expressos no íleo terminal. Todavia, se houver comprometimento da absorção jejunal, como no caso de má digestão, o íleo representa uma reserva anatômi- ca que pode desempenhar a função de absorção. Em consequência, o intestino delgado possui uma capacidade excessiva tanto para a digestão quanto para a absorção, tornando a má absorção um evento relativamente raro. Colo O colo ou intestino grosso atua como reservatório para o armazenamento de produtos de degradação e materiais indigeríveis antes de sua eliminação pela defecação. Em geral, 12 Capítulo 1 as células epiteliais colônicas (ou colonócitos) não expressam transportadores absorti- vos para nutrientes convencionais, como monossacarídeos, peptídeos, aminoácidos e vitaminas, mas podem estar ativamente envolvidas na captação de outros constituintes luminais. Conforme sugerido pelo próprio nome, o intestino grosso possui um diâmetro consideravelmente maior do que o intestino delgado, com uma parede mais espessa e dobras conhecidas como haustrações. O colo é dividido em várias regiões (colo ascendente, transverso, descendente e sig- moide), as quais são definidas anatomicamente, mas que também podem desempenhar diferentes funções (Figura 1.6). Por exemplo, no colo ascendente e no colo transverso, há uma ênfase na recuperação do líquido que permanece do processo da digestão, bem como de outros subprodutos dietéticos, como a absorção de ácidos graxos de cadeia cur- ta produzidos pela fermentação bacteriana dos carboidratos, incluindo fibra dietética. Por outro lado, as partes mais distais do colo constituem, em sua maior parte, uma re- gião através da qual o material fecal é propelido, sem modificações significativas de sua composição. Alguns solutos luminais, como os ácidos biliares e a bilirrubina, são mo- dificados no colo pelo metabolismo bacteriano. De fato, o colo contém um ecossistema comensal abundante, composto principalmente por bactérias anaeróbias no indivíduo sadio, e esses simbiontes contribuem de maneira significativa para o estado nutricional do corpo como um todo. Cada indivíduo desenvolve um microbioma característico, que pode ser responsável pela propensão variável à obesidade. O músculo liso do colo, sob a influência do sistema nervoso entérico, produz pa- drões de motilidade de mistura, que maximizam o tempo para a reabsorção de líquido e outros solutos úteis. Por outro lado, o colo descendente atua basicamente como reser- vatório de armazenamento para os restos fecais. Quando estes são impulsionados pelo colo sigmoide em direção ao reto por meio da peristalse em massa (em geral em resposta a reflexos, como o ortocólico, ao acordar e ficar de pé, ou o gastrocólico, iniciado por sinais de alimento no estômago), os receptores de estiramento iniciam um relaxamento reflexo do músculo esfincter interno do ânus e também enviam impulsos aferentes ao sistema nervoso central, indicando a necessidade de defecar. Todavia, a defecação pode Flexura hepática Colo transverso Flexura esplênica Colo descendente Colo sigmoide Reto Ânus Apêndice Ceco Colo ascendente Figura 1.6 Anatomia do intestino grosso, composto por ceco, colo, reto e ânus. Anatomia funcional do trato gastrintestinal e dos órgãos que drenam nele 13 ser adiada para um momento conveniente pela contração do músculo esfincter exter- no do ânus e do músculo levantador do ânus, que estão sob controle voluntário. Em comparação com outros segmentos do trato gastrintestinal, a motilidade propulsiva do colo é relativamente lenta até a ocorrência de um reflexo suficiente para desencadear a peristalse em massa e a defecação, de modo que os componentes do conteúdo colônico podem permanecer no colo por vários dias. Circulação esplâncnica e linfáticos O suprimento sanguíneo intestinal é de importância vital para o fornecimento de oxigênio ao intestino e o transporte dos nutrientes absorvidos, em particular aqueles hidrossolúveis, até os locais de utilização em outras partes do corpo. Por outro lado, os lipídeos, em sua maior parte, entram inicialmente na drenagem linfática do intestino, visto que estão acondicionados em partículas (quilomícrons) demasiado grandes para passar através das junções que unem as células endoteliais capilares. O líqui- do linfático contendo lipídeos absorvidos deságua posteriormente na corrente sanguínea por meio do ducto torácico. A circulação do trato gastrintestinal é singular, devido à sua anatomia (Figura 1.7). De modo diferente do sangue venoso que drena a partir de outros órgãos do corpo e que retorna diretamente ao coração, o fluxo sanguíneo do intestino flui inicialmente para o fígado por meio da veiaporta. Por outro lado, o fígado é singular pelo fato de receber uma parte considerável de seu suprimento sanguíneo não como sangue arterial, mas como sangue que inicialmente perfundiu os leitos do intestino. Essa organização anatômica do Intestino Capilares intestinais Artéria intestinal (proveniente do mesentério) Artéria hepática Veia porta do fígadoFígado Veia hepática Veia cava Sinusoides hepáticos Figura 1.7 Anatomia esquemática da circulação esplâncnica. 14 Capítulo 1 suprimento sanguíneo intestinal e hepático garante que as substâncias absorvidas a partir do intestino fluam inicialmente até os hepatócitos, onde podem ser destoxificadas. Essa linha de defesa também pode reduzir a biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral se forem suscetíveis a um alto grau desse metabolismo de “primeira passagem”. Qualquer substância particulada também é filtrada do sangue por macrófagos hepáticos especializados, conhecidos como células de Kupffer. O fluxo sanguíneo gastrintestinal também é notável pela amplitude de sua regulação dinâmica. Mesmo no estado de jejum, a circulação esplâncnica recebe um fluxo sanguí- neo (25% do débito cardíaco), que é desproporcional à massa dos órgãos perfundidos (5%). Nessas circunstâncias, o fígado recebe cerca de 65% de seu fluxo sanguíneo pelo sistema porta. Além disso, no período pós-prandial, o sangue é desviado dos músculos esqueléticos e de outros sistemas do corpo, e o fluxo sanguíneo através de vasos especí- ficos que perfundem o intestino pode aumentar mais do que cinco vezes. Nessas con- dições, o fígado recebe mais de 85% de seu suprimento sanguíneo pelo sistema porta. Essas alterações acentuadas na distribuição do sangue são produzidas por estímulos hor- monais e neurogênicos, que ocorrem secundariamente à ingestão de uma refeição. Elas constituem também a origem das recomendações que as mães fazem a seus filhos sobre os perigos de nadar logo depois de uma refeição e talvez expliquem a sonolência que al- gumas vezes ocorre no período pós-prandial. Por outro lado, a redistribuição do fluxo sanguíneo para os músculos durante o exercício intenso e prolongado (como corrida de maratona) pode resultar em isquemia e lesão intestinais. sistema neuromuscular As funções de motilidade do trato gastrintestinal são essenciais para impulsionar os nutrientes ingeridos ao longo do canal alimentar, bem como para controlar o tempo dis- ponível para a digestão e a absorção. Conforme já assinalado, os padrões de motilidade do intestino são produzidos pelo controle integrado da contração e do relaxamento das camadas musculares circular e longitudinal, sob a influência de ambos os hormônios liberados em resposta à refeição e dos impulsos nervosos supridos pelo sistema nervoso autônomo e pelo sistema nervoso entérico. A inervação extrínseca do intestino ocorre por vias tanto simpáticas quanto parassim- páticas (de modo mais proeminente). A inervação simpática envolve principalmente nervos adrenérgicos pós-ganglionares, que se originam nos gânglios pré-vertebrais. Esses nervos fa- zem sinapse principalmente com outros nervos do sistema nervoso entérico, discutido mais adiante; todavia, alguns podem inervar diretamente as células secretoras das várias glândulas (em particular as glândulas salivares) ou as células musculares lisas dos vasos sanguíneos, le- vando à vasoconstrição. Por outro lado, a inervação parassimpática ocorre por meio de fibras nervosas pré-ganglionares, que fazem sinapse com corpos celulares no plexo mioentérico. Muitas dessas fibras estão contidas no nervo vago, que acompanha os vasos sanguíneos para inervar o estômago, o intestino delgado, o ceco, o colo ascendente e o colo transverso. A par- te restante do colo recebe inervação parassimpática por meio do nervo pélvico. Muitos dos nervos parassimpáticos que terminam no plexo mioentérico são colinér- gicos e excitatórios, porém há também evidências substanciais de nervos que medeiam seus efeitos por meio de outros neurotransmissores não adrenérgicos não colinérgicos e que são inibitórios. Estes últimos nervos podem mediar, por exemplo, o relaxamento do músculo esfincter interno do ânus e piloro. Anatomia funcional do trato gastrintestinal e dos órgãos que drenam nele 15 Plexo submucoso Plexo mioentérico Músculo circular Plexo muscular profundo Músculo longitudinal Plexo submucoso Mucosa A B Muscular da mucosa Artéria submucosa Nervo paravascular Nervos perivasculares Nervo subseroso Mesentério Plexo mioentérico Plexo muscular profundo Plexo mucoso Figura 1.8 Plexos do sistema nervoso entérico e sua relação com outras camadas funcionais da parede intestinal. O painel a mostra o tecido intacto, enquanto o painel B mostra um corte transversal. (Adaptada de Furness e Costa, Neuroscience 5:1-20, copyright Pergamon Press, 1980, e usada com permissão.) 16 Capítulo 1 Entretanto, o aspecto mais notável da neurofisiologia intestinal é o sistema ner- voso entérico, contido totalmente dentro da parede intestinal. Esse sistema con- siste predominantemente em neurônios cujos corpos celulares estão localizados nos plexos mioentérico e submucoso; ele é constituído por várias classes morfologica- mente distintas de neurônios, e acredita-se que as diferentes morfologias correspondam a diferentes “códigos” químicos, isto é, a um complemento diferente de neurotransmis- sores. A anatomia do sistema nervoso entérico e sua relação com outras estruturas gas- trintestinais estão ilustradas na Figura 1.8. O sistema nervoso entérico serve como estação de retransmissão para conduzir e in- terpretar as informações fornecidas pelos aferentes autônomos extrínsecos que transpor- tam impulsos de origem central, bem como para transmitir a informação de eferentes sensitivos que possuem terminações no epitélio ou no músculo liso. Por conseguinte, esse sistema controla a atividade dos neurônios secretomotores que, em última análi- se, causa alterações na motilidade e/ou no comportamento secretor do intestino e dos órgãos que drenam nele em resposta a sinais mediados centralmente. O sistema nervo- so entérico também pode funcionar de modo independente e mediar reflexos que não envolvem o sistema nervoso central. Acredita-se que muitas das funções de motilidade estereotipadas do intestino surjam predominantemente dessas vias reguladoras intrínse- cas. A autonomia do sistema nervoso entérico em muitas situações levou algumas auto- ridades a descrevê-lo como “pequeno encéfalo”. PrinciPais conceitos O sistema gastrintestinal desempenha as funções de digestão, absorção, excreção e defesa do hospedeiro. O sistema gastrintestinal representa uma rede complexa e cooperativa de vários órgãos. A especialização celular está na base das diversas respostas funcionais necessárias do sistema gastrintestinal. O sistema gastrintestinal é altamente eficiente, interativo e redundante. As características circulatórias do trato gastrintestinal e do fígado os mantêm separados de outros órgãos. Muitas funções do trato gastrintestinal são governadas pelo sistema nervoso entérico ou “pequeno encéfalo”. Anatomia funcional do trato gastrintestinal e dos órgãos que drenam nele 17 Questões para estudo 1-1. Uma paciente tratada para osteoartrite de longa duração com um anti-inflamatório não esteroide (AINE) também toma diariamente um inibidor da bomba de prótons para reduzir a toxicidade do tratamento com AINE. Ela procura seu médico com queixa de episódios recorrentes de diarreia que ocorreram durante várias viagens a trabalho à Guatemala. O aumento aparente da sensibilidade às infecções adquiridas por via oral deve-se, mais provavelmente, a uma redução da função secretora de qual dos seguintes órgãos ou células? A. Estômago B. Pâncreas C. Vesícula biliar D. Glândulas salivares E. Linfócitos 1-2. Uma estudante de medicina está revendo cortes histológicos do intestino delgado humano ao microscópio óptico. Ela observa que a superfície apical dos enterócitostem aspecto “felpudo”. Isso é atribuído a qual das características ultraestruturais das células epiteliais? A. Junções firmes B. Microvilosidades C. Junções aderentes D. Espaços celulares laterais E. Mitocôndrias 1-3. Um paciente submetido a quimioterapia para tratamento de tumor de próstata desen- volve dor abdominal intensa e diarreia. Após o tratamento, os sintomas gastrintestinais regridem. A resolução dos sintomas reflete, mais provavelmente, o reparo de qual dos seguintes tipos celulares? A. Linfócitos B. Célula muscular lisa C. Células epiteliais D. Nervos entéricos E. Células de Paneth 1-4. Um paciente em tratamento para depressão procura seu médico com queixa de dificul- dade na deglutição do alimento. Relata também que foi recentemente tratado por seu dentista para várias cáries e que tem uma sensação crônica de “azia”. Os sintomas do paciente podem ser mais provavelmente atribuídos a um efeito de sua medicação anti- depressiva sobre a secreção de qual das seguintes substâncias? A. Suco pancreático B. Suco gástrico C. Bile D. Imunoglobulina A E. Saliva 18 Capítulo 1 1-5. Um cientista farmacêutico, tentando desenvolver um novo fármaco para hipertensão arterial, administra um composto a ratos por via oral. Ele observa que o fármaco é ade- quadamente absorvido no intestino, porém os níveis na circulação sistêmica permane- cem abaixo da faixa terapêutica. O fármaco é mais provavelmente metabolizado por qual dos seguintes órgãos? A. Intestino delgado B. Rins C. Pulmões D. Fígado E. Baço lEituras sugEriDas Poole DP, Furness JB. Enteric nervous system structure and neurochemistry related to function and neuropathology. In: Johnson LR, Ghishan FK, Kaunitz JD, Merchant JL, Said HM, Wood JD, eds. Physiology of the Gastrointestinal Tract. 5th ed. San Diego: Academic Press; 2012:557–581. Turner JR, Madara JL. Epithelia: biologic principles of organization. In: Yamada T, Alpers DH, Kalloo AN, Kaplowitz N, Owyang C, Powell DW, eds. Textbook of Gastroenterology. 5th ed. Chichester: Wiley-Blackwell; 2009:151–165. Makhlouf GM, Murthy KS. Smooth muscle of the gut. In: Yamada T, Alpers DH, Kalloo AN, Kaplowitz N, Owyang C, Powell DW, eds. Textbook of Gastroenterology. 5th ed. Chichester: Wiley-Blackwell; 2009:103–132. Medema JP, Vermeulen L. Microenvironmental regulation of stem cells in intestinal homeostasis and cancer. Nature. 2011;474:318–326. regulação neuro-humoral da função gastrintestinal 2 OBjEtivOs Y Compreender a resposta integrada a uma refeição e a necessidade de mecanismos para regular a função do trato gastrintestinal como um todo. Y Descrever as formas de comunicação no trato gastrintestinal. Y Definir as características gerais da regulação neuro-humoral. Y Definir as características dos sinais químicos. Y Compreender os princípios de regulação endócrina. Y Definir hormônio. Y Identificar os hormônios gastrintestinais estabelecidos e candidatos e seus mecanismos de ação. Y Compreender o padrão do sistema nervoso entérico e a regulação neuroendócrina. Y Descrever as vias reguladoras imunes e parácrinas. Y Compreender como o trato gastrintestinal e o cérebro cooperam para regular a ingestão de alimento. NECEssiDaDE DE rEgulaçãO iNtEgraDa Conforme descrito no capítulo anterior, o sistema gastrintestinal desempenha várias funções, que são de importância crítica para a homeostasia corporal total. No caso da assimilação de nutrientes, em particular, tecidos e regiões específi- cas desse sistema devem perceber, sinalizar e responder à ingestão de uma refeição (Figura 2.1). O sistema gastrintestinal, ao atuar de modo colaborativo com o sistema nervoso central (SNC), também está intimamente envolvido no controle da ingestão de alimentos. Para uma execução mais eficiente das tarefas do sistema gastrintestinal, é preciso haver uma comunicação entre os diversos segmentos. Assim, as atividades do trato gastrintestinal e dos órgãos que nele desembocam são coordenadas de modo tem- poral pela ação de uma série de mediadores químicos, sendo o sistema coletivamente designado como regulação neuro-humoral, implicando a ação combinada de vias solúveis e neuronais. A regulação integrada da função gastrintestinal constitui a base da eficiên- cia do sistema, conforme descrito no Capítulo 1, e de sua capacidade de garantir uma captação efetiva de nutrientes, mesmo em situações de escassez. 20 Capítulo 2 COmuNiCaçãO NO tratO gastriNtEstiNal Características gerais da regulação neuro-humoral O trato gastrintestinal estende-se da boca até o ânus, indicando que a comunicação que depende exclusivamente da difusão de sinais liberados localmente não é adequada para a transferência oportuna da informação de um segmento a outro. De modo semelhante, o trato gastrintestinal também precisa comunicar seu estado aos órgãos que desembocam nele, como o pâncreas e a vesícula biliar, bem como a órgãos distantes, como o cérebro. Por esse motivo, o sistema desenvolveu mecanismos para a comunicação ao longo de distâncias significativas, embora mensageiros locais também possam desempenhar um papel no en- dereçamento da informação ou, em alguns casos, em sua amplificação ou em seu antago- nismo. De modo global, a informação é transportada entre os vários locais por substâncias químicas que processam propriedades físico-químicas específicas. Outro princípio geral Nutrientes Sentidos especiais Terminações nervosas quimio/mecanossensíveis Centros superiores SNE Nervo vago Complexo vagal dorsal Estômago Intestino Pâncreas Vesícula biliar Esfincteres Intestinos Alterações na secreção e na motilidade Figura 2.1 Visão geral do controle neural do sistema gastrintestinal. Os nutrientes ativam tan- to órgãos do sentido (olfato, paladar) quanto terminações nervosas sensitivas específicas que são encontradas na parede do intestino. Essas respostas são transmitidas pelo sistema nervoso autônomo e pelo sistema nervoso entérico (SNE) para determinar a função do trato gastrintes- tinal e dos órgãos que desembocam nele, resultando em mudanças na secreção e na motilida- de. Além disso, essas alterações funcionais podem exercer um efeito de retroalimentação sobre o controle neuronal, proporcionando a homeostasia do sistema. Regulação neuro-humoral da função gastrintestinal 21 subjacente à comunicação no sistema gastrintestinal é sua redundância funcional. Vários mediadores diferentes podem produzir a mesma resposta fisiológica, e mediadores isolados são capazes de alterar a função de mais de um sistema. CaraCterístiCas dos sinais químiCos A regulação neuro-humoral é executada por várias classes de mensageiros químicos – peptídeos, derivados de aminoácidos, como histamina e óxido nítrico, moléculas peque- nas de neurotransmissores e mediadores lipídicos, como prostaglandinas e esteroides. O trato gastrintestinal constitui uma rica fonte de peptídeos singulares, que são sinte- tizados por células enteroendócrinas e acondicionados em terminações nervosas. Com efeito, todos os cinco hormônios gastrintestinais conhecidos são peptídeos, porém nem sempre se pode deduzir que qualquer peptídeo gastrintestinal seja um hormônio. Os principais mensageiros gastrintestinais aos quais foram atribuídas funções fisiológicas definidas estão listados no Quadro 2.1. A produção excessiva de mensageiros gastrintestinais e sua liberação descontrolada podem levar a estados patológicos. Assim, por exemplo, a síndrome de Zollinger-Ellison resulta da presença de gastrinoma secretor, que produz aumentos patológicos na secre- ção de ácido gástrico, entre outros sintomas. De forma semelhante, tumores carcinoides produzem quantidades excessivas do regulador parácrino/neurotransmissor 5-hidroxi- triptamina (5-HT), também conhecido como serotonina. Por fim, a cinética de transferência da informação por qualquer molécula específica também irá depender de sua estabilidade e/ou taxa de recaptação. Vários dos mensagei- ros gastrintestinais desenvolvidos paraatuar a longa distância incorporam característi- cas estruturais que retardam seu metabolismo. Por outro lado, os mediadores que atuam apenas na vizinhança imediata de seu local de liberação são rapidamente degradados e/ou ativamente recaptados nos nervos para reacondicionamento em vesículas secretoras. Quadro 2.1 Principais reguladores neuro-humorais fisiológicos da função gastrintestinal Endócrinos Neurócrinos Parácrinos imunes/justácrinos Gastrina Acetilcolina Histamina Histamina Colecistocinina Polipeptídeo intestinal vasoativo Prostaglandinas Citocinas Motilina Substância P Somatostatina Espécies reativas de oxigênio Secretina Óxido nítrico 5-Hidroxitriptamina Adenosina Peptídeo insulinotrópico dependente de glicose Colecistocinina Grelina 5-Hidroxitriptamina Somatostatina Peptídeo relacionado com o gene da calcitonina 22 Capítulo 2 meCanismos gerais de ação Os mensageiros hidrofóbicos, como os esteroides e o óxido nítrico, são capazes de atra- vessar facilmente as membranas celulares e, portanto, podem interagir com alvos in- tracelulares. Por outro lado, os mensageiros hidrofílicos, como peptídeos, inúmeras moléculas pequenas de neurotransmissores e prostaglandinas, utilizam vias clássicas de receptores/segundos mensageiros para mediar seus efeitos. Os mensageiros hidrofílicos são, em sua maior parte, importantes para a fisiologia gastrintestinal e ligam-se a receptores ligados às proteínas G, com consequente ele- vação do cálcio intracelular ou do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc, de cyclic adenosine monophosphate). O uso de segundos mensageiros diferentes também propor- ciona uma potencialização ou efeito sinérgico, quando determinada célula sofre a ação simultânea de mais de um mediador. Um exemplo desse efeito sinérgico é observado no controle da secreção ácida pelas células parietais gástricas, conforme descrito em detalhe no Capítulo 3. Pelo menos um mediador químico no trato gastrintestinal, a somatostatina, atua em receptores ligados às proteínas G inibitórias. Estas podem an- tagonizar aumentos do AMPc produzidos por outros mediadores. mODOs EsPECífiCOs DE COmuNiCaçãO São identificados quatro modos de comunicação dentro do sistema gastrin- testinal – regulação endócrina, neurócrina, parácrina (da qual a autócrina é um caso especial) e justácrina, mais frequentemente atribuída a células do sistema imune. A Figura 2.2 fornece uma representação esquemática de cada um des- ses modos de comunicação. Observe que esses três modos atendem a diferentes neces- sidades de comunicação. Assim, a regulação endócrina pode ser considerada como uma regulação de “radiodifusão”, que influencia simultaneamente a função de diver- sos sistemas. A especificidade desse modo de comunicação é determinada pela distri- buição dos receptores para o mensageiro endócrino ou, seguindo a analogia da transmissão, para aqueles que têm seu aparelho ligado na estação específica que está emitindo os dados. Por outro lado, a comunicação neurócrina também pode transmitir informações a longa distância, porém é análoga à comunicação por telefone, mais do que à radiodifu- são; a especificidade é determinada pela delimitação espacial do local ou dos locais para os quais se destina finalmente a mensagem, com base em sinapses nas células-alvo. Na- turalmente, é também necessário que a célula-alvo tenha um receptor apropriado para o neurotransmissor endereçado; todavia, em geral, os nervos não inervam células que são incapazes de responder aos mensageiros anteriores. Por fim, a regulação parácrina e a regulação imune costumam ser efetivas apenas na vizinhança imediata da liberação do mediador. Por conseguinte, essas formas podem ser consideradas como modos de comunicação que guardam uma analogia com uma con- versação ao vivo entre alguns indivíduos. ComuniCação endóCrina Em virtude de sua capacidade de regular múltiplos locais de maneira essencialmente simultânea, a regulação endócrina é de importância crítica para a função integrada do trato gastrintestinal e dos órgãos que nele desembocam em resposta a uma refeição. Regulação neuro-humoral da função gastrintestinal 23 O intestino tem um suprimento extremamente abundante de tipos de células respon- sáveis pela síntese e pela liberação de mediadores endócrinos, conhecidos como hormô- nios. De fato, se todas as células endócrinas dentro do intestino fossem reunidas em uma única estrutura, elas formariam o maior órgão endócrino do corpo. Os hormônios gastrintestinais também foram os primeiros a serem descobertos, com a identificação da secretina por Bayliss e Starling, em 1902. Um hormônio gastrintestinal é definido aqui como um mensageiro endócrino que é liberado pelo trato gastrintestinal e que ao mesmo tempo atua sobre ele. Todavia, o intestino também produz outros hormônios cujos alvos estão fora do sistema gastrintestinal. Um exemplo é a grelina, um peptídeo gástrico que afeta o comportamento alimentar por meio do SNC. Os hormônios endócrinos são acondicionados dentro dos grânulos secretores de tipos distintos de células na parede do trato intestinal, sendo liberados em resposta à ativi- dade nervosa, bem como a sinais químicos e mecânicos que coincidem com a inges- tão de alimentos. As células endócrinas do intestino foram identificadas por letras que denotam seu conteúdo hormonal; a gastrina, a secretina, a colecistocinina (CCK, de cholecystokinin), o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (também designado Endócrina Parácrina (autócrina) Neurócrina Vasos sanguíneos Imune/justácrina Nervo Figura 2.2 Modos de comunicação no sistema gastrintestinal. A informação é transmitida por vias endócrina, neurócrina, parácrina e imune/justácrina. A regulação autócrina constitui uma classe especial de regulação parácrina. 24 Capítulo 2 como peptídeo inibitório gástrico, ou GIP, de gastric inhibitory peptide), a motilina e a grelina são armazenados, respectivamente, nas células G, S, I, K, M (ou Mo) e A/X. Algumas células endócrinas podem exibir processos que entram em contato com o con- teúdo luminal e que são ativados para liberar seus mediadores em resposta a caracte- rísticas específicas da composição luminal, como acidez, osmolaridade ou nutrientes, como aminoácidos e ácidos graxos livres. Em alguns casos, o controle neural direto da liberação de hormônios por neurotransmissores também é importante. Em outros casos, a liberação de hormônios em resposta a mudanças na composição luminal também pode ser ativada por um arco reflexo que inicialmente envolve a ativação de uma terminação nervosa entérica sensitiva, com liberação subsequente de neurotransmissores específicos próximo à superfície da célula endócrina, estimulando o processo de exocitose. Outras células endócrinas são destinadas a responder às condições existentes no interstício. As células endócrinas que têm contato com a luz são descritas como tendo uma mor- fologia “aberta”, enquanto as que não estabelecem qualquer contato são denominadas células fechadas. A Figura 2.3 apresenta uma micrografia eletrônica mostrando uma célula enteroendócrina aberta típica. Observe como o colo apical celular está em contato com a luz, e como os grânulos secretores se encontram na base da célula, estrategicamen- te localizados para liberar seu conteúdo na lâmina própria e, dali, na corrente sanguínea. Os hormônios que são liberados por essas células endócrinas se difundem na lâmina própria e, em seguida, na circulação porta. A partir dali, dirigem-se para os órgãos- alvo e modificam a secreção, a motilidade e o crescimento das células. A maioria dos hormônios transmite sinais a segmentos do trato gastrintestinal distais de seu local de liberação; todavia, pode ocorrer também sinalização por retroalimentação. Por exemplo, a CCK, que é liberada pela mucosa duodenal, pode exercer uma ação de retroalimen- tação sobre o estômago, retardando seu esvaziamento. Além disso, alguns hormônios atuam por meio de sua ligaçãoa receptores existentes em nervos, como, por exemplo, nos aferentes vagais. Dessa maneira, sua ação pode ser amplificada pelo recrutamento simultâneo da regulação neurócrina, conforme discutido adiante. Todos os hormônios gastrintestinais atualmente conhecidos são peptídeos, mas nem todos os peptídeos isolados do trato gastrintestinal são hormônios. De fa- to, esse trato constitui uma fonte muito rica em peptídeos biologicamente ati- vos, comparável ao SNC; todavia, até o momento, apenas cinco preencheram todos os critérios necessários para serem considerados hormônios, a despeito de intensa pesquisa. Os critérios que precisam ser preenchidos para definir um hormônio estão listados no Quadro 2.2. Entre eles, o critério estrutural parece ser relativamente trivial nos dias atuais de sequenciadores e sintetizadores peptídicos automáticos, porém representou um tour de force técnico no início do século XX, quando a maioria dos hormônios gastrin- testinais foi descoberta. Outros peptídeos gastrintestinais que ainda não preencheram todos os critérios listados, mas que se acredita que possam desempenhar funções fisioló- gicas após sua liberação, são considerados “hormônios candidatos”, e vários deles atraí- ram o interesse da indústria farmacêutica com base em suas propriedades específicas, conforme discutido adiante. Os hormônios gastrintestinais são sintetizados em vários segmentos do trato gas- trintestinal (Figura 2.4), porém apenas a gastrina parece estar presente no estômago de indivíduos saudáveis. O estômago também constitui a principal fonte de grelina, contri- buindo com cerca de dois terços da produção desse hormônio no corpo. Os hormônios Regulação neuro-humoral da função gastrintestinal 25 Figura 2.3 Micrografia eletrônica de uma célula endócrina gastrintestinal “aberta” no jejuno humano, entre vários enterócitos. Os grânulos secretores estão localizados no polo basolateral da célula endócrina. (Reproduzida, com permissão, de Solcia et al. Endocrine cells of the diges- tive system. In: Johnson LR, ed. Physiology of the Gastrointestinal Tract. 2nd ed. New York: Raven Press, 1987.) Quadro 2.2 Critérios para definir um hormônio gastrintestinal Um evento fisiológico em um segmento do sistema gastrintestinal altera a atividade de outro segmento O efeito persiste após ruptura das conexões neurais Uma substância isolada do local de estimulação deve reproduzir o efeito do estímulo fisiológico após injeção na corrente sanguínea em níveis observados fisiologicamente O hormônio precisa ser identificado quimicamente, e sua estrutura confirmada por síntese 26 Capítulo 2 remanescentes estão presentes em maiores quantidades no duodeno e no jejuno, com redução da expressão de CCK e secretina no íleo. Todavia, em condições normais, a maior parte da liberação de gastrina ocorre no estômago, enquanto a dos outros hormô- nios ocorre no duodeno e, em certo grau, no jejuno. Assim, a expressão ileal de alguns hormônios representa outro exemplo da “capacidade de reserva” do intestino que pode ser solicitada para regular a função gastrintestinal. Além disso, em condições de saúde, parece haver pouca ou nenhuma expressão de hormônios gastrintestinais no colo. As cé- lulas endócrinas que secretam esses peptídeos se originam de células-tronco multipoten- ciais no epitélio intestinal, assim, quando ocorre desenvolvimento de tumores epiteliais colônicos, pode-se obaservar a expressão aberrante de um ou mais hormônios gastrintes- tinais. Isso pode ter importância clínica, visto que vários dos hormônios gastrintestinais exercem efeitos tróficos, podendo contribuir para o crescimento desregulado de alguns tipos de câncer de colo de modo autócrino. regulação neuróCrina Conforme descrito anteriormente, a regulação neurócrina da função gastrintestinal é mediada por terminações nervosas específicas tanto do SNC quanto do SNE. Os neu- rotransmissores armazenados nessas terminações nervosas são liberados com a recepção de um sinal elétrico e sofrem difusão através das fendas sinápticas, alterando a função Fundo gástrico Antro pilórico Duodeno Jejuno Íleo Colo Gastrina CCK Secretina GIP Motilina Figura 2.4 Locais de produção dos cinco hormônios gastrintestinais ao longo do trato gastrin- testinal. A largura das barras reflete a abundância relativa em cada localização. Regulação neuro-humoral da função gastrintestinal 27 secretomotora do trato gastrintestinal, bem como de órgãos relacionados, como o pân- creas e o sistema biliar. Por conseguinte, esses neurotransmissores proporcionam a troca de informação de uma maneira específica do ponto de vista espacial, e, em virtude de sua relativa instabilidade, existe muito pouco vazamento da informação transmitida por neurotransmissores, até mesmo para locais imediatamente adjacentes, e, com certeza, praticamente nenhuma transmitida pela circulação. ComuniCação paráCrina Algumas substâncias são encarregadas de atuar apenas na área imediata a sua liberação e são liberadas a partir de outros tipos celulares, diferentes dos neurônios. A comunicação por essas vias é denominada parácrina e fornece um importante elemento de controle adi- cional para a função secretomotora gastrintestinal, em particular em resposta a alterações das condições locais. Os reguladores parácrinos, assim como os neurotransmissores, são prontamente metabolizados ou recaptados para limitar a duração de suas atividades. Um caso especial de regulação parácrina é denominado autócrino e envolve a liberação de uma substância que atua na própria célula de origem. As células epiteliais intestinais podem envolver-se na regulação autócrina, visto que são capazes de liberar fatores de crescimento, que influenciam sua proliferação e/ou migração ao longo do eixo cripta-vilosidade. ComuniCação imunológiCa Uma classe final de comunicação no sistema gastrintestinal, cuja importância foi de- monstrada nesses últimos anos, é mediada pela liberação de substâncias por células do sistema imune da mucosa. Essas células são ativadas por substâncias antigênicas ou produtos de microrganismos patogênicos e liberam uma variedade de mediadores quí- micos, incluindo aminas (como a histamina), prostaglandinas e citocinas. A regulação imunológica é importante, uma vez que altera a função dos sistemas secretomotores do trato gastrintestinal durante períodos de ameaça, como, por exemplo, a invasão da mu- cosa por patógenos. Os mediadores imunológicos também podem ser responsáveis pela disfunção intestinal em uma situação de inflamação, ou em condições como alergias alimentares, nas quais as respostas imunes inapropriadas a substâncias que normalmen- te seriam inócuas podem ser deletérias para o hospedeiro. Por fim, determinados tipos de células imunes, em particular os mastócitos, que estão presentes em quantidades abundantes na lâmina própria, podem ser ativados por substâncias endógenas, como ácidos biliares no lúmen, ou por neurotransmissores peptídicos específicos. Por conse- guinte, existe pelo menos a possibilidade de que a regulação imunológica contribua para a regulação gastrintestinal, não apenas em circunstâncias patológicas, mas também em resposta aos eventos fisiológicos. PriNCíPiOs Da rEgulaçãO ENDÓCriNa hormônios gastrintestinais estabelecidos Conforme assinalado anteriormente, cinco peptídeos gastrintestinais preen- chem os critérios para serem designados como hormônios gastrintestinais (Quadro 2.3). Esses hormônios são classificados em três grupos, com base em suas semelhanças estruturais e de sinalização, conforme descrito nesta seção. 28 Capítulo 2 Família da gastrina/ColeCistoCinina A gastrina e a CCK são encontradas no sistema gastrintestinal em várias formas. Trata- se de peptídeos relacionados do ponto de vista estrutural, os quais também se ligam a receptores estreitamente relacionados, conhecidos como receptores de CCK1 e CCK2. Em comum com a maioria dos outros peptídeos biologicamente ativos, tanto a gastrina quanto a CCK são