Alterações cromossômicas e síndromes genéticas

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Alteraçõe� crom�sômica� � síndrome� genética�
➔ Alteraçõe� crom�sômica� NUMÉRICAS �
síndrome� genética�:
Mutação Genética: Alterações que afetam um
único gene; (fonte importante na sequência
genômica, considerável. Exs.: polimorfismo,
deleção ou uma inserção de um número pequeno
de bases)
X
Mutação Cromossômica: Alterações que afetam
a estrutura ou número de cromossomos (engloba
vários genes).
➔ �p� d� mutaçõe� crom�sômica�:
Alterações na estrutura do cromossomo
(rearranjos):
• Duplicações;
• Deleções;
• Inversões;
• Translocações.
Alterações no número de cromossomos:
• Euploidias; (conjunto complexo de
cromossomos)
• Aneuploidias. (Apenas alguns cromossomos)
Euploidia: Organismos que apresentam mais ou
menos do que o número normal do conjunto de
cromossomos.
❖ Ploidia → número de conjuntos de
cromossomos.
• Haplóides: 1 conjunto de cromossomos;
• Diplóides: 2 conjuntos de cromossomos; (seres
humanos)
• Poliplóides: mais de 2 conjuntos de
cromossomos (triplóides, tetraplóides,
pentápolis...) - (mais comum em plantas e é o
principal mecanismo pelo qual surgem novas
espécies de plantas)
❖ Haplóide ≠ Monoploide ⇨ Normalmente
diplóide, mas apresenta apenas um conjunto de
cromossomos.
● Aneuploidia:
❖ Apresentam um número de cromossomos
anormais dentro de um conjunto de cromossomos;
(geralmente apresenta um número de
cromossomos à mais ou a menos de que o
normal).
❖ Autossomos em organismos diplóides:
• Trissômico → 2n + 1 (cromossomo a mais)
• Monossômico → 2n – 1 (cromossomo a menos)
• Nulissômico → 2n – 2 (quando o indivíduo
perde ambos os cromossomos homólogos)
• Tetrassômico → 2n + 2 (ganha 2 cromossomos
homólogos, ficando com 4 cópias de um mesmo
cromossomo)
❖ Alossomos em organismos diplóides:
• XXY, XYY, XXX, X0 (“0” → ausência de um
cromossomo)
Aneuploidia: A causa da aneuploidia é a não
disjunção dos cromossomos durante a meiose ou
durante a mitose. Ou seja, os cromossomos ou as
cromátides não se agregam de forma correta.
- A não disjunção da mitose pode ocorrer à
medida que as células se dividem durante
o desenvolvimento, daí parte do corpo
será aneuplóide e outra parte do corpo
será normal.
- A não disjunção na meiose parental é
mais comumente observada, se essa não
disjunção ocorre na meiose I, todos os
gavetas serão aneuploides, 50% terá um
cromossomo a mais e 50% terá um
cromossomo a menos. E se a não
disjunção ocorrer na meiose II, 50% dos
cromossomos serão normais, e 50% serão
anormais, com 25% terá 1 cromossomo a
mais e os outros 25% terá um
cromossomo a menos.
➔ Síndrome� genética�:
★ Síndrome de Turner
❖Monossomia do X (45, X0) Perda de um
cromossomo X;
❖Frequência: 1 em 5.000 nascimentos do sexo
feminino;
❖Mulheres estéreis, estatura baixa, frouxidão da
pele que se estende entre o pescoço e os ombros,
algumas funções cognitivas defeituosas;
★ Síndrome de Klinefelter:
❖ Trissomia (47, XXY) - cromossomo X a mais;
❖ Frequência: 1/1.000;
❖ Homens com constituição magra, QI
levemente comprometido e são estéreis.
]
★ Síndrome de Down
❖ Trissomia do 21 (geralmente as trissomias são
incompatíveis com a vida).
❖ Incidência: 1/700
❖ Não existe histórico familiar de aneuploidia;!
❖ Mulheres podem ser férteis e produzir
progênie normal ou trissômica. (Os homens são
estéreis)
❖ Britânico com Síndrome de Down completa
77 anos.
❖ Síndrome de Down e a idade materna:
Incidência
❖ Maior probabilidade de não disjunção com a
idade → parada meiótica dos ovócitos. Não se
sabe ainda a causa certa, mas acredita-se que haja
relação com a parada meiótica dos ovócitos no
final da prófase 1, as mulheres já nascem com os
seus gametas pré-formados e esses gametas não
completam a divisão, ficam parados até o
nascimento. Os gametas permanecem unidos por
anos e pode ser que quanto mais tempo eles
passam juntos, a probabilidade de não disjunção
seja maior.
★ Síndrome de Patau:
❖ Trissomia do 13;
❖ Fenda labial, cabeça pequena e mal formada,
pés arqueados;
❖ Expectativa de vida: 130 dias
★ Síndrome de Edwards:
❖ Trissomia do 18;
❖ Orelhas tipo, mandíbula estreita, pelve estreita
e pés arqueados;
❖ Expectativa de vida: morre nas primeiras
semanas após o nascimento
➔ Conceit� d� balanç� gênic�:
- As alterações no número de cromossomos
influencia diretamente no balanço gênico
na célula.
❖ Euploidia → ↑ número de conjuntos de
cromossomos → ↑ tamanho do organismo;
(comumente utilizado nas plantas/agricultura, para
aumentar o seu tamanho)
❖ Aneuploidia → altera as formas e proporções;
(mudanças de modo característicos)
❖ Geralmente, os monossômicos em relação a
um cromossomo em particular são mais
gravemente anormais do que os trissômicos
correspondentes;
❖ Trissômicos autossômicos apresentam
síndromes características devido a doses alteradas
de cada cromossomo;
✓ Por que os aneuploides são mais anormais que
os euploides?
✓ Por que os aneuploides apresentam efeitos
fenotípicos característicos?
✓ Por que os monossômicos são mais afetados
que os trissômicos?
Perguntas que estão relacionadas com o balanço
gênico.
❖ Balanço gênico:
- Razão de genes
• Euploides → 1:1
• Aneuploide trissômico → 2:3 (genes
desbalanceados)
❖ Efeito de dosagem gênica: relação entre o
número de cópias de um gene e a quantidade do
produto gênico produzida;
❖ A fisiologia normal da célula depende da razão
adequada dos produtos gênicos;
• Balanço gênico normal.
❖ Balanço gênico?
❖ Em monossômicos quaisquer alelos recessivos
deletérios presentes em um autossomo são
automaticamente expressos; (uma vez que eles
não possam ser mascarados por seus alelos
dominantes)
❖ E no caso dos cromossomos sexuais?
❖ Genes do cromossomo X expressos de forma
aproximadamente igual em machos e fêmeas;
- Compensação de dose
• Cromossomo X superativado em
machos → Drosophila;
• Inativação do cromossomo X →
Humanos;
▪ Essa compensação também explica porque as
Aneuploidias em cromossomos sexuais são menos
drásticas para o organismo, do que em
cromossomos autossômicos. Devido a
compensação de bases, os homens e as mulheres
produzem a mesma quantidade de genes de
manutenção.
❖ Cadê os humanos euploides? Os organismos
euploides são mais toleráveis do que os
organismos aneuploides. E porque os indivíduos
euploides não conseguem nem nascer?
❖ Erros na divisão celular → zigotos poliplóides
→ ocorre a morte ainda no útero, pode até nascer
mas não sobrevive.
❖ Euploides mais normais que aneuploides?
- Também está relacionado com a:
❖ Compensação de dose do cromossomo X
• Um X ativo para cada duas cópias do
complemento cromossômico autossômico. Assim,
em humanos triplóides, por exemplo, as células
poderiam apresentar um X ativo ou até mesmo
dois X ativos.
➔ Alteraçõe� crom�sômica� ESTRUTURAIS
� síndrome� genética�:
● Principais rearranjos cromossômicos:
▪ As alterações estruturais podem ser divididas
nesses 4 tipos expostos:
- Duplicação: Quando o segmento
cromossômico é duplicado.
- Deleção: Quando um segmento
cromossômico é perdido.
- Inversão: Quando a orientação de um
segmento cromossômico é invertida,
deslocada 180°.
- Translocação: Quando um segmento
cromossômico é movido para um
cromossomo diferente, um cromossomo
não homólogo.
● Origens dos rearranjos cromossômicos:
● Classificação dos rearranjos
cromossômicos:
❖ Desbalanceados: alteram a dosagem gênica de
um segmento cromossômico.
▪ Assim como nas aneuploidias, a perda ou a
adição de um segmento cromossômico pode
alterar o balanço gênico normal. A diferença é que
nas aneuploidias ocorre a perda ou o ganho de um
cromossomo inteiro, e não de apenas um
segmento como acontece nos rearranjos.
❖ Balanceados: alteram a ordem dos genes, mas
não alteram a dosagem gênica.
▪▪
● Duplicação:
❖ Cópia extra de uma região cromossômica;
❖ Duplicação em tandem: as regiões duplicadas
são adjacentes
ABC●DEFGH → ABC●DEFEFEFGH
❖ Duplicação insercional ou deslocada: a cópia
extra pode estar localizada em outro local do
genoma
ABC●DEFGH → ABC●DEFGHEFEF
❖ Célula diploide com uma duplicação
apresentará três cópias da região cromossômica
em questão.
❖ Homozigotos: duplicação em ambos os
homólogos;❖ Heterozigotos: 1 cromossomo normal e 1
cromossomo com duplicação. (Nos Heterozigotos
os problemas surgem no pareamento dos
cromossomos homólogos durante a prófase I,
porque eles não são homólogos em toda a sua
extensão.
▪ A região duplicada tende a formar uma alça, em
que a presença desta alça é uma forma de detectar
duplicações cromossômicas.
● Efeitos de duplicações em cromossomos
humanos:
▪ As duplicações de cromossomos em humanos
podem acarretar fenótipos característicos.
● Deleção:
▪ Os efeitos de uma deleção vai depender do
tamanho que ela for;
❖ Perda de um segmento cromossômico
ABC●DEFGH → ABC●DGH
❖ Deleção intragênica: deleção pequena dentro
do gene
- Inativa o gene e apresenta o mesmo efeito
de outras mutações nulas;
❖ Deleção multigênica: diversos genes são
perdidos;
- Consequências mais graves;
- Em homozigose por endogamia → letal;
- Rompimento do balanço gênico normal.
❖ Heterozigotos para deleções também formam
alça durante pareamento de homólogos.
Efeitos das deleções
▪ Vai depender de quais genes estão localizados na
região deletéria.
❖ Envolvendo o centrômero → não ocorre
segregação do cromossomo;
❖ Homozigotos → letal (todas as cópias do gene
são perdidas);
❖ Heterozigotos:
- Desequilíbrio na quantidade de produtos
gênicos;
- Mutação recessiva expressa
(pseudodominância);
- Uma cópia do gene não é suficiente para
desempenhar a função normal.
Síndrome cri du chat (miado do gato)
❖ Deleção heterozigota da extremidade do braço
curto do cromossomo 5;
❖ Choro semelhante ao miado de um gato,
cabeça pequena, olhos bem espaçados, face
redonda, retardo mental;
❖ Incidência: 1/50.000;
❖ Taxas de fatalidades baixas.
● Outras síndromes e efeitos de deleções:
❖ Deleções e duplicações pode surgir a partir de
um crossing over desigual → cromossomos não
se alinham adequadamente;
❖ Ex: daltonismo
● Inversão:
❖ Quebra de um segmento cromossômico
seguida de união em posição invertida;
❖ Inversão paracêntrica: não envolve o
centrômero;
❖ Inversão pericêntrica: envolve o centrômero.
❖ Indivíduos com inversões geralmente são
normais, se não houver quebras dentro de genes.
- Se o gene apresenta uma função essencial,
o ponto de quebra atua como uma
mutação letal;
❖ Evolução: vários cromossomos humanos são
diferentes dos chimpanzés por apenas uma
inversão pericêntrica.
O cromossomo 4 é diferente entre homens e
chimpanzés por uma inversão pericêntrica.
▪ Quando o indivíduo é Homozigoto para a
inversão, geralmente não surgem problemas
durante a meiose, os cromossomos pareiam e
separam-se normalmente. Entretanto, quando o
indivíduo é Heterozigoto para uma inversão a
ordem dos genes fica diferente, para que os
homólogos pareiam eles precisam formar uma
alça de inversão.
▪ No final há a formação de 4 gametas, 2 gametas
são não recombinantes e são viáveis (sendo que 1
é normal), e o outro irá apresentar a inversão. E 2
gametas recombinantes inviáveis, porque não
apresentam alguns genes, então não podem gerar
decedentes viáveis.
▪ Na inversão pericêntrica também vai se formar
uma alça de inversão, a recombinação também é
reduzida na região invertida mas não há a
produção de cromátides dicéntricas e a acentricas.
Entretanto, também vão ser formados 2 gametas
não recombinantes viáveis. 1 normal e 1 com a
inversão. 2 gametas recombinantes, mas que
apresentam muitas cópias de alguns genes e
nenhuma cópias de outros e estes também não
podem formar descendentes viáveis.
● Translocação:
❖ Movimento de material genético entre
cromossomos não homólogos ou dentro do
mesmo cromossomo.
❖ Translocação não recíproca: o material
genético se desloca de um cromossomo para outro
sem troca recíproca;
AB●CDEFG ➪ AB●CDG MN●OPQRS
MN●OPEFQRS
❖ Translocação recíproca (mais comum):
ocorre uma troca recíproca de material genético
entre os cromossomos
AB●CDEFG ➪ AB●CDQRG MN●OPQRS
MN●OPEFS
Efeitos da translocação
❖ União de genes que estavam localizados em
cromossomos diferentes: afeta a expressão de
genes;
❖ Rupturas dos cromossomos podem ocorrer em
um gene e comprometer sua função;
❖ Na meiose, em um indivíduo heterozigoto para
uma translocação recíproca, pode ocorrer dois
tipos de segregação:
- Segregação adjacente 1: cromossomo
normal + cromossomo translocado;
- Segregação alternada: cromossomos
normais segregam juntos, assim como os
translocados;
● Translocação Robertsoniana:
❖ Produz progênie que apresenta material extra
de uma parte do genoma;
❖ Síndrome de Down familiar:
- Translocação entre os cromossomos 21 e
14; (Essa Translocação pode ser herdada,
assim como a Síndrome de down, nesses
casos a Síndrome de down familiar pode
ser observada no heredograma, diferente
da Síndrome de down que resulta de
aneuploidia.