Espectro da esquizofrenia

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Espectro da Esquizofrenia
DIFERENCIAR ALUCINAÇÃO, DELÍRIO E ILUSÃO:
Os delírios são crenças fixas, não passíveis de mudança à luz de evidências conflitantes. Seu conteúdo pode incluir uma variedade de temas (p. ex., persecutório, de referência, somático, religioso, de grandeza). 
· Delírios persecutórios (i.e., crença de que o indivíduo irá ser prejudicado, assediado, e assim por diante, por outra pessoa, organização ou grupo) são mais comuns. 
· Delírios de referência (i.e., crença de que alguns gestos, comentários, estímulos ambientais, e assim por diante, são direcionados à própria pessoa) também são comuns. 
· Delírios de grandeza (i.e., quando uma pessoa crê que tem habilidades excepcionais, riqueza ou fama) 
· Delírios erotomaníacos (i.e., quando o indivíduo crê falsamente que outra pessoa está apaixonada por ele) são também encontrados. 
· Delírios niilistas envolvem a convicção de que ocorrerá uma grande catástrofe. 
· Delírios somáticos concentram-se em preocupações referentes à saúde e à função dos órgãos. 
Delírios são considerados bizarros se claramente implausíveis e incompreensíveis por outros indivíduos da mesma cultura, não se originando de experiências comuns da vida. Um exemplo de delírio bizarro é a crença de que uma força externa retirou os órgãos internos de uma pessoa, substituindo-os pelos de outra sem deixar feridas ou cicatrizes. Um exemplo de delírio não bizarro é acreditar que a pessoa está sob vigilância da polícia, apesar da falta de evidências convincentes. 
Alucinações são experiências semelhantes à percepção que ocorrem sem um estímulo externo. São vívidas e claras, com toda a força e o impacto das percepções normais, não estando sob controle voluntário. Podem ocorrer em qualquer modalidade sensorial, embora as alucinações auditivas sejam as mais comuns na esquizofrenia e em transtornos relacionados. As alucinações devem ocorrer no contexto de um sensório sem alterações; as que ocorrem ao adormecer (hipnagógicas) ou ao acordar (hipnopômpicas) são consideradas como pertencentes ao âmbito das experiências normais. 
Ilusão: erro de percepção ou de entendimento; engano dos sentidos ou da mente; interpretação errônea. A ilusão é uma confusão dos sentidos que provoca uma distorção da percepção. A ilusão pode ser causada por razões naturais ou artificiais. Todos os sentidos podem ser confundidos por ilusões, mas os visuais são mais conhecidos. 
ESQUIZOFRENIA
O espectro da esquizofrenia abrange um grupo heterogêneo de pacientes, com apresentações e evoluções clínicas extremamente variadas (EXPLICAR O MOTIVO DE SE CHAMAR DE ESPECTRO). O diagnóstico ainda é realizado por meio da história psiquiátrica, sendo os sintomas psicóticos – como alucinações, delírios e desorganização – os elementos psicopatológicos centrais para ele. Apesar disso, são as alterações cognitivas e os sintomas negativos que geram os maiores impactos funcionais no decorrer da doença. Os avanços neurobiológicos têm gerado novas formas de compreender os sintomas e o tratamento, mas ainda com repercussões limitadas para a prática clínica. Por fim, sabe-se que a identificação e a intervenção precoces, a prevenção de recaídas e o tratamento integrado, com medidas farmacológicas e psicossociais, evitam a cronificação da doença e promovem melhor qualidade de vida para as pessoas com esquizofrenia.
EPIDEMIOLOGIA
A esquizofrenia é uma doença mental que, segundo a OMS (Organização Mundial de Saúde), acomete cerca de 20 milhões de pessoas em escala mundial. A esquizofrenia é a principal forma de psicose. Afeta cerca de 1% da população mundial, mas, apesar disso, os esquizofrênicos ocupam 25% dos leitos nos hospitais e representam 50% das internações hospitalares.
Tem uma pior evolução no sexo masculino. São muito frequentes entre pacientes obesos e portadores de doenças cardiovasculares. Dentre os esquizofrénicos, há uma prevalência aumentada de tabagismo e uso de substâncias.
Estudos epidemiológicos realizados ao redor do mundo apresentou uma taxa de prevalência de 0,9-11 por 1000 habitantes, entretanto a incidência em esquizofrenia é um pouco menor sendo 0,1-0,7 novos casos a cada 1000 habitantes.
Sua frequência na população em geral é da ordem de 1 para cada 100 pessoas. No Brasil, estima-se que há cerca de 1,6 milhão de esquizofrênicos. 
Os estudos de prevalência realizados nos últimos anos sugerem uma prevalência aproximada de esquizofrenia na ordem de 1%. As diferentes estimativas de incidência da esquizofrenia sugerem a ocorrência de aproximadamente quatro casos novos por ano para uma população de 10.000 habitantes.
FISIOPATOLOGIA
Sua fisiopatologia é desconhecida e nenhum aspecto clínico é patognomônico da doença.
Observa-se atrofia cerebral com dilatação dos ventrículos, redução do volume da substância cinzenta, redução das estruturas medidas dos lobos temporais, córtex pré-frontal e tálamo. Possui importante componente genético.
Além disso, existe uma alteração nas vias dopaminérgicas:
· Sintomas do excesso de dopamina na via mesolímbica (sobretudo núcleo accumbens): delírio, alucinação, agitação psicomotora;
· Déficit de dopamina na via mesocortical: sintomas negativos, falta de vontade, retração social;
· Vias túbero-infundibular e nigroestriatal: não tem relação com a esquizofrenia, mas tem relação com efeitos colaterais das medicações, pois são vias dopaminérgicas.
Para entender melhor o uso de medicamentos e sua farmacodinâmica, vamos falar sobre vias dopaminérgicas. Existem 4 vias dopaminérgicas principais:
· Mesolímbica: tegmento ventral no mesencéfalo - núcleo accumbens no corpo estriado ventral (parte do sistema límbico);
· Mesocortical: tegmento ventral do mesencéfalo -> córtex pré-frontal (sintomas cognitivos e afetivos): Córtex pré-frontal dorsolateral: cognição; Córtex pré-frontal ventromedial: emoções e afeto.
· Nigroestriatal: substância negra do mesencéfalo -> corpo estriado. Compõe o sistema nervoso extra-piramidal e controla a função motora do movimento. É a deficiência de dopamina nessa via que causa a Doença de Parkinson (TRAB – tremor em repouso, rigidez muscular, alteração da marcha, bradicinesia). Excesso de dopamina nessa via: síndromes hipercinéticas, como coreias. Na esquizofrenia sem tratamento, não há alteração dessa via;
· Tuberoinfundibular: hipotálamo -> adenohipófise. Controla a secreção de prolactina (quando ativos, esses neurônios geralmente inibem a sua secreção – efeito freio). Via preservada na esquizofrenia sem tratamento. Sintomas de excesso de prolactina: galactorreia (secreção de leite na mama), amenorreia (perda da ovulação e dos períodos menstruais), redução da libido, desmineralização óssea.
QUADRO CLÍNICO:
O tempo mínimo de sintomas ativos é de um mês, mas o DSM-5 exige um tempo total de prejuízo no funcionamento de seis meses, incluindo a fase prodrômica – anterior ao início do primeiro episódio psicótico – e sintomas residuais. No DSM-5, exige-se prejuízo claro no funcionamento, enquanto, na CID-11, não. Os subtipos da doença – paranoide, desorganizado/hebefrênico e catatonia – foram retirados de ambas as classificações, sob a justificativa de terem pouca tradução para a clínica, não indicando tratamento ou prognóstico específicos. Atualmente, propõe-se agrupar os sintomas em dimensões, nas quais a intensidade pode variar, não sendo apenas uma questão de apresentar ou não o sintoma, mas de quão intenso ele é. O modelo dimensional mais aceito é composto por cinco dimensões: sintomas positivos, negativos, cognitivos, de desorganização e de humor/ansiedade. Sintomas Negativos:
Sintomas negativos respondem por uma porção substancial da morbidade associada à esquizofrenia, embora sejam menos proeminentes em outros transtornos psicóticos. Dois sintomas negativos são especialmente proeminentes na esquizofrenia: expressão emocional diminuída e avolia. Expressão emocional diminuída inclui reduções na expressão de emoções pelo rosto, no contato visual, na entonação da fala (prosódia) e nos movimentos das mãos, da cabeça e da face, os quais normalmente conferemênfase emocional ao discurso. A avolia é uma redução em atividades motivadas, autoiniciadas e com uma finalidade. A pessoa pode ficar sentada por períodos longos e mostrar pouco interesse em participar de atividades profissionais ou sociais. Outros sintomas negativos incluem alogia, anedonia e falta de sociabilidade. A alogia é manifestada por produção diminuída do discurso. A anedonia é a capacidade reduzida de ter prazer resultante de estímulos positivos, ou degradação na lembrança do prazer anteriormente vivido. A falta de sociabilidade refere-se à aparente ausência de interesse em interações sociais, podendo estar associada à avolia, embora possa ser uma manifestação de oportunidades limitadas de interações sociais.
A dimensão dos sintomas positivos é composta por delírios (alteração do conteúdo do pensamento) e alucinações (alterações da sensopercepção). Os delírios autorreferentes e persecutórios e as alucinações auditivas são as manifestações mais comuns na esquizofrenia. Seguindo ainda a linha proposta inicialmente por Karl Jaspers, um elemento semiológico essencial seria a presença da vivência delirante primária, ou seja, como o todo do comportamento passa a ser direcionado pela vivência psicótica. Isso implica ir além do conteúdo do delírio, entendendo como as ações do paciente são influenciadas pela psicose no seu dia a dia. Em última análise, é assim que se configura a ideia de alteração do juízo de realidade, a incapacidade de avaliar e responder às informações contextuais de forma semelhante à da maior parte das pessoas.
A dimensão dos sintomas negativos foi assim chamada como um contraponto à ideia de sintomas resultantes da excitação neuronal, princípio que define o termo “positivo”. Mais diretamente, esses sintomas dizem respeito à ausência de determinados comportamentos esperados, mais notadamente na expressão do afeto e da vontade. De forma mais detalhada, o consenso do National Institute of Mental Health (NIMH) 10 propôs cinco domínios para os sintomas negativos: alogia, alteração do afeto, associabilidade, avolição e anedonia. Praticamente todos os domínios cognitivos podem ser afetados pela doença. Os principais achados apontam para alterações na atenção, na velocidade de processamento, nas funções executivas e na aprendizagem. Além de serem manifestações mais diretamente ligadas às alterações neurobiológicas, junto com os sintomas negativos, são importantes preditores das dificuldades cotidianas dos pacientes. Mesmo quando há a remissão dos sintomas positivos, permanecem dificuldades no planejamento de tarefas, o que pode levar a um grande aumento da ansiedade ao terem que lidar com demandas de maior complexidade, resolução de conflitos ou harmonização de diferentes perspectivas. 
Os sintomas de desorganização se manifestam no pensamento, sendo observados principalmente no discurso e no comportamento, este último avaliado durante a entrevista e a partir de relatos de familiares. O elemento central é a falta do encadeamento lógico esperado para a conclusão de um raciocínio ou ação. Às vezes, os pacientes conseguem articular uma lógica intrínseca, mas absurda, o que não deixa de denotar também certa desorganização de conceitos. A desorganização pode chegar aos fenômenos da desagregação de pensamento, neologismos e salada de palavras, em que o discurso perde quase que inteiramente o nexo. 
Os sintomas de humor/ansiedade chamam a atenção para o fato de muitas manifestações da doença se associarem a alterações esperadas no conteúdo emocional. Além dos sintomas que acompanham as alterações psicóticas, os pacientes podem evoluir com sintomas depressivos na fase pós-psicótica, quando entram em contato com a crise e suas consequências (depressão pós-psicótica). Esse quadro requer identificação e tratamento precoces, pois pode associar-se a maior risco de suicídio. 
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
TRANSTORNO DELIRANTE
A. A presença de um delírio (ou mais) com duração de um mês ou mais. 
B. O Critério A para esquizofrenia jamais foi atendido. Nota: Alucinações, quando presentes, não são proeminentes e têm relação com o tema do delírio (p. ex., a sensação de estar infestado de insetos associada a delírios de infestação). 
C. Exceto pelo impacto do(s) delírio(s) ou de seus desdobramentos, o funcionamento não está acentuadamente prejudicado, e o comportamento não é claramente bizarro ou esquisito. 
D. Se episódios maníacos ou depressivos ocorreram, eles foram breves em comparação com a duração dos períodos delirantes. 
E. A perturbação não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância ou a outra condição médica, não sendo mais bem explicada por outro transtorno mental, como transtorno dismórfico corporal ou transtorno obsessivo-compulsivo. 
Determinar o suptipo: 
· Tipo erotomaníaco: Esse subtipo aplica-se quando o tema central do delírio é o de que outra pessoa está apaixonada pelo indivíduo. 
· Tipo grandioso: Esse subtipo aplica-se quando o tema central do delírio é a convicção de ter algum grande talento (embora não reconhecido), insight ou ter feito uma descoberta importante. 
· Tipo ciumento: Esse subtipo aplica-se quando o tema central do delírio do indivíduo é o de que o cônjuge ou parceiro é infiel. 
· Tipo persecutório: Esse subtipo aplica-se quando o tema central do delírio envolve a crença de que o próprio indivíduo está sendo vítima de conspiração, enganado, espionado, perseguido, envenenado ou drogado, difamado maliciosamente, assediado ou obstruído na busca de objetivos de longo prazo
· Tipo somático: Esse subtipo aplica-se quando o tema central do delírio envolve funções ou sensações corporais. 
· Tipo misto: Esse subtipo aplica-se quando não há um tema delirante predominante. 
· Tipo não especificado: Esse subtipo aplica-se quando a crença delirante dominante não pode ser determinada com clareza ou não está descrita nos tipos específicos.
A característica essencial do transtorno delirante é a presença de um ou mais delírios que persistem por pelo menos um mês (Critério A). Não é feito o diagnóstico de transtorno delirante se o indivíduo alguma vez teve apresentação de sintomas que satisfaçam o Critério A para esquizofrenia (Critério B). Independentemente do impacto direto dos delírios, prejuízos no funcionamento psicossocial podem estar mais circunscritos que os encontrados em outros transtornos psicóticos como a esquizofrenia, e o comportamento não é claramente bizarro ou esquisito (Critério C). Se ocorrerem episódios de humor concomitantemente com os delírios, sua duração total é breve em relação à duração total dos períodos delirantes (Critério D). Os delírios não podem ser atribuídos aos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex., cocaína) ou a outra condição médica (p. ex., doença de Alzheimer), não sendo mais bem explicados por outro transtorno mental, como transtorno dismórfico corporal ou transtorno obsessivo-compulsivo (Critério E). 
Além das cinco áreas de domínios de sintomas identificadas nos critérios diagnósticos, é fundamental a avaliação dos sintomas dos domínios cognição, depressão e mania para que sejam feitas distinções importantes entre os vários transtornos do espectro da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos.
Em média, a função global é geralmente melhor que a observada na esquizofrenia. Embora o diagnóstico costume ser estável, parte das pessoas evolui no sentido de desenvolver esquizofrenia. O transtorno delirante tem uma relação familiar significativa com a esquizofrenia e o transtorno da personalidade esquizotípica. Embora possa ocorrer em grupos mais jovens, a condição pode ser mais prevalente em indivíduos mais velhos.
TRANSTORNO PSICÓTICO BREVE
A. Presença de um (ou mais) dos sintomas a seguir. 1. Delírios. 2. Alucinações. 3. Discurso desorganizado (p. ex., descarrilamento ou incoerência frequentes). 4. Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico. Nota: Não incluir um sintoma que seja um padrão de resposta culturalmente aceito. 
B. A duração de um episódio da perturbação é de, pelo menos, um dia, mas inferior a ummês, com eventual retorno completo a um nível de funcionamento pré-mórbido. 
C. A perturbação não é mais bem explicada por transtorno depressivo maior ou transtorno bipolar com características psicóticas, por outro transtorno psicótico como esquizofrenia ou catatonia, nem se deve aos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex., droga de abuso, medicamento) ou a outra condição médica. 
Especificar se os sintomas ocorrem em resposta a eventos que, isoladamente ou em conjunto, seriam notadamente estressantes a quase todos os indivíduos daquela cultura em circunstâncias similares. Com início no pós-parto: Se o início é durante a gestação ou em quatro semanas após o parto. 
Especificar a gravidade atual: A gravidade é classificada por uma avaliação quantitativa dos sintomas primários de psicose, o que inclui delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento psicomotor anormal e sintomas negativos. Cada um deles pode ser classificado pela gravidade do momento (mais grave nos últimos sete dias) em uma escala com 5 pontos, variando de 0 (não presente) a 4 (presente e grave). 
A característica essencial do transtorno psicótico breve consiste em uma perturbação que envolve o aparecimento repentino de pelo menos um dos seguintes sintomas psicóticos positivos: delírios, alucinações, discurso desorganizado (p. ex., descarrilamento ou incoerência frequente) ou comportamento psicomotor grosseiramente anormal, incluindo catatonia (Critério A). Início súbito é definido como uma mudança de um estado não psicótico para um estado claramente psicótico em duas semanas, geralmente sem um pródromo. Um episódio da perturbação tem duração mínima de um dia, ainda que inferior a um mês, e a pessoa eventualmente tem um retorno completo ao nível de funcionamento pré-mórbido (Critério B). A perturbação não é mais bem explicada por transtorno depressivo ou transtorno bipolar com características psicóticas, por transtorno esquizoafetivo ou por esquizofrenia, nem atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex., um alucinógeno) ou a outra condição médica (p. ex., hematoma subdural) (Critério C).
O transtorno psicótico breve pode aparecer na adolescência e no início da fase adulta, podendo ocorrer durante a vida toda, com idade média de início situando-se aos 30 anos. Por definição, um diagnóstico de transtorno psicótico breve exige remissão completa de todos os sintomas e eventual retorno completo ao nível de funcionamento pré-mórbido em um mês do aparecimento da perturbação. Em algumas pessoas, a duração dos sintomas psicóticos pode ser muito breve (p. ex., alguns dias).
TRANSTORNO ESQUIZOFRENIFORME
A. Dois (ou mais) dos itens a seguir, cada um presente por uma quantidade significativa de tempo durante um período de um mês (ou menos, se tratados com sucesso). Pelo menos um deles deve ser (1), (2) ou (3): 1. Delírios. 2. Alucinações. 3. Discurso desorganizado (p. ex., descarrilamento ou incoerência frequentes). 4. Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico. 5. Sintomas negativos (i.e., expressão emocional diminuída ou avolia). 
B. Um episódio do transtorno que dura pelo menos um mês, mas menos do que seis meses. Quando deve ser feito um diagnóstico sem aguardar a recuperação, ele deve ser qualificado como “provisório”. 
C. Transtorno esquizoafetivo e transtorno depressivo ou transtorno bipolar com características psicóticas foram descartados porque 1) nenhum episódio depressivo maior ou maníaco ocorreu concomitantemente com os sintomas da fase ativa ou 2) se os episódios de humor ocorreram durante os sintomas da fase ativa, estiveram presentes pela menor parte da duração total dos períodos ativo e residual da doença. 
D. A perturbação não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex., droga de abuso, medicamento) ou a outra condição médica. 
Especificar se: Com características de bom prognóstico: Esse especificador exige a presença de pelo menos duas das seguintes características: início de sintomas psicóticos proeminentes em quatro semanas da primeira mudança percebida no comportamento ou funcionamento habitual; confusão ou perplexidade; bom funcionamento social e profissional pré-mórbido; ausência de afeto embotado ou plano. Sem características de bom prognóstico: Esse especificador é aplicado se duas ou mais entre as características anteriores não estiveram presentes.
Os sintomas característicos do transtorno esquizofreniforme são idênticos aos da esquizofrenia (Critério A). O transtorno esquizofreniforme se distingue por sua diferença na duração: a duração total da doença, incluindo as fases prodrômica, ativa e residual, é de pelo menos um mês, mas inferior a seis meses (Critério B). A exigência de duração para transtorno esquizofreniforme é intermediária entre aquela para transtorno psicótico breve, que dura mais de um dia e remite em um mês, e aquela para esquizofrenia, que dura pelo menos seis meses. O diagnóstico de transtorno esquizofreniforme é feito em duas condições: 1) quando um episódio da doença dura entre 1 e 6 meses, e a pessoa já se recuperou; 2) quando um indivíduo está sintomático por menos de seis meses, tempo necessário para o diagnóstico de esquizofrenia, mas ainda não se recuperou. Nesse caso, o diagnóstico deve ser registrado como “transtorno esquizofreniforme (provisório)”, porque ainda não há certeza se o indivíduo irá se recuperar da perturbação no período de seis meses. Se a perturbação persistir por mais de seis meses, o diagnóstico deve ser mudado para esquizofrenia. Outra característica distintiva do transtorno esquizofreniforme é a falta de um critério que exija funcionamento social e profissional prejudicado. Apesar de tais prejuízos poderem potencialmente estar presentes, eles não são necessários para um diagnóstico de transtorno esquizofreniforme.
O desenvolvimento do transtorno esquizofreniforme assemelha-se ao da esquizofrenia. Cerca de um terço dos indivíduos com diagnóstico inicial de transtorno esquizofreniforme (provisório) recupera-se em seis meses, e o transtorno esquizofreniforme é seu diagnóstico final. A maioria dos dois terços restantes irá eventualmente receber um diagnóstico de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo.
ESQUIZOFRENIA
A. Dois (ou mais) dos itens a seguir, cada um presente por uma quantidade significativa de tempo durante um período de um mês (ou menos, se tratados com sucesso). Pelo menos um deles deve ser (1), (2) ou (3): 1. Delírios. 2. Alucinações. 3. Discurso desorganizado. 4. Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico. 5. Sintomas negativos (i.e., expressão emocional diminuída ou avolia). 
B. Por período significativo de tempo desde o aparecimento da perturbação, o nível de funcionamento em uma ou mais áreas importantes do funcionamento, como trabalho, relações interpessoais ou autocuidado, está acentuadamente abaixo do nível alcançado antes do início (ou, quando o início se dá na infância ou na adolescência, incapacidade de atingir o nível esperado de funcionamento interpessoal, acadêmico ou profissional). 
C. Sinais contínuos de perturbação persistem durante, pelo menos, seis meses. Esse período de seis meses deve incluir no mínimo um mês de sintomas (ou menos, se tratados com sucesso) que precisam satisfazer ao Critério A (i.e., sintomas da fase ativa) e pode incluir períodos de sintomas prodrômicos ou residuais. Durante esses períodos prodrômicos ou residuais, os sinais da perturbação podem ser manifestados apenas por sintomas negativos ou por dois ou mais sintomas listados no Critério A presentes em uma forma atenuada (p. ex., crenças esquisitas, experiências perceptivas incomuns). 
D. Transtorno esquizoafetivo e transtorno depressivo ou transtorno bipolar com características psicóticas são descartados porque 1) não ocorreram episódios depressivos maiores ou maníacos concomitantemente com os sintomas da fase ativa, ou 2) se episódios de humor ocorreram durante os sintomas da fase ativa, sua duração total foi breve em relação aos períodos ativo e residual da doença. 
E. A perturbaçãopode ser atribuída aos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex., droga de abuso, medicamento) ou a outra condição médica. 
F. Se há história de transtorno do espectro autista ou de um transtorno da comunicação iniciado na infância, o diagnóstico adicional de esquizofrenia é realizado somente se delírios ou alucinações proeminentes, além dos demais sintomas exigidos de esquizofrenia, estão também presentes por pelo menos um mês (ou menos, se tratados com sucesso).
Os sintomas característicos da esquizofrenia envolvem uma gama de disfunções cognitivas, comportamentais e emocionais, mas nenhum sintoma é patognomônico do transtorno. O diagnóstico envolve o reconhecimento de um conjunto de sinais e sintomas associados a um funcionamento profissional ou social prejudicado. Indivíduos com o transtorno apresentarão variações substanciais na maior parte das características, uma vez que a esquizofrenia é uma síndrome clínica heterogênea. 
Pelo menos dois sintomas do Critério A devem estar presentes durante parte significativa do tempo em um mês ou mais. Pelo menos um desses sintomas deve ser a presença clara de delírios (Critério A1), alucinações (Critério A2) ou discurso desorganizado (Critério A3). Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico (Critério A4) e sintomas negativos (Critério A5) podem também estar presentes. Nas situações em que ocorre remissão dos sintomas da fase ativa em um mês em resposta ao tratamento, o Critério A ainda é satisfeito se o médico avalia que eles teriam persistido na ausência de tratamento. 
A esquizofrenia envolve prejuízo em uma ou mais das principais áreas do funcionamento (Critério B). Se a perturbação iniciar na infância ou na adolescência, o nível esperado de funcionamento não é alcançado. A disfunção persiste por período substancial durante o curso do transtorno e não parece ser um resultado direto de uma única característica. A avolia (i.e., disposição reduzida para manter comportamento voltado a metas; Critério A5) está ligada à disfunção social descrita no Critério B. Há também fortes evidencias de relação entre prejuízo cognitivo e prejuízo funcional em indivíduos com esquizofrenia. 
Alguns sinais da perturbação devem persistir por um período contínuo de pelo menos seis meses (Critério C). Sintomas prodrômicos costumam anteceder a fase ativa, e os sintomas residuais podem segui-la, caracterizados por formas leves ou em níveis subclínicos de alucinações ou delírios. Sintomas negativos são comuns nas fases prodrômica e residual, podendo ser graves. Indivíduos que eram socialmente ativos podem ficar retraídos em relação a rotinas anteriores. Esses comportamentos são frequentemente o primeiro sinal de um transtorno. Sintomas de humor e episódios completos de humor são comuns na esquizofrenia e podem ocorrer concomitantemente com a sintomatologia da fase ativa. Porém, como diferença do transtorno do humor psicótico, um diagnóstico de esquizofrenia exige a presença de delírios ou alucinações na ausência de episódios de humor. Além disso, episódios de humor, tomados em sua totalidade, devem estar presentes por somente uma parte mínima da duração total do período ativo e residual da doença. Além das cinco áreas de domínio dos sintomas identificadas nos critérios diagnósticos, a avaliação dos sintomas dos domínios cognição, depressão e mania é crucial para que sejam feitas distinções importantes entre os vários transtornos do espectro da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos.
Indivíduos com esquizofrenia podem exibir afeto inadequado (p. ex., rir na ausência de um estímulo apropriado); humor disfórico que pode assumir a forma de depressão, ansiedade ou raiva; padrão de sono perturbado (p. ex., sono durante o dia e atividade durante a noite); e falta de interesse em alimentar-se ou recusa da comida. Despersonalização, desrealização e preocupações somáticas podem ocorrer e por vezes atingem proporções delirantes. Ansiedade e fobias são comuns. Déficits cognitivos na esquizofrenia são comuns e fortemente associados a prejuízos profissionais e funcionais. Esses déficits podem incluir diminuições na memória declarativa, na memória de trabalho, na função da linguagem e em outras funções executivas, bem como velocidade de processamento mais lenta. Anormalidades no processamento sensorial e na capacidade inibitória, bem como redução na atenção, são também encontradas. Alguns indivíduos com esquizofrenia mostram déficits na cognição social, incluindo déficits na capacidade de inferir as intenções dos outros (teoria da mente), podendo atender a eventos ou estímulos irrelevantes e depois interpretá-los como significativos, talvez levando à geração de delírios explanatórios. Esses prejuízos costumam persistir durante a remissão dos sintomas. 
Alguns indivíduos com psicose podem carecer de insight ou consciência de seu transtorno (i.e., anosognosia). Essa falta de insight inclui não perceber os sintomas de esquizofrenia, podendo estar presente em todo o curso da doença. Não perceber a doença costuma ser um sintoma da própria esquizofrenia em vez de uma estratégia de enfrentamento. É comparável à falta de percepção de déficits neurológicos após dano cerebral, chamada de anosognosia. Esse sintoma é o mais comum preditor de não adesão ao tratamento e prevê elevadas taxas de recaída, aumento no número de tratamentos involuntários, funcionamento psicossocial mais pobre, agressão e um curso mais pobre da doença. Hostilidade e agressão podem estar associadas a esquizofrenia, embora agressão espontânea ou aleatória não seja comum. A agressão é mais frequente em indivíduos do sexo masculino mais jovens e em pessoas com história anterior de violência, não adesão ao tratamento, abuso de substância e impulsividade. Deve-se observar que a grande maioria das pessoas com esquizofrenia não é agressiva, sendo, com mais frequência, mais vitimizada que aquelas na população em geral. 
É observada redução no volume cerebral total, bem como aumento da redução de volume com o envelhecimento. Reduções do volume cerebral com o envelhecimento são mais pronunciadas em pessoas com esquizofrenia do que em indivíduos saudáveis. Por fim, pessoas com a doença parecem diferir daquelas sem o transtorno em índices eletrofisiológicos e de eye-tracking. Sinais neurológicos leves em indivíduos com esquizofrenia incluem prejuízos na coordenação motora, na integração sensorial e no sequenciamento motor de movimentos complexos, confusão esquerda-direita e desinibição de movimentos associados. Além disso, podem ocorrer anomalias físicas leves da face e dos membros.
A proporção entre os sexos difere em amostras e populações: por exemplo, ênfase em sintomas negativos e duração maior do transtorno (associada a pior prognóstico) demonstram taxas mais elevadas de incidência nos indivíduos do sexo masculino, ao passo que definições que possibilitam a inclusão de mais sintomas de humor e apresentações breves (associadas a melhor prognóstico) demonstram riscos equivalentes para ambos os sexos.
As características psicóticas da esquizofrenia costumam surgir entre o fim da adolescência e meados dos 30 anos; início antes da adolescência é raro. A idade de pico do início do primeiro episódio psicótico é entre o início e a metade da faixa dos 20 anos para o sexo masculino e fim dos 20 anos para o feminino. O início pode ser abrupto ou insidioso, mas a maioria dos indivíduos manifesta um desenvolvimento lento e gradativo de uma variedade de sinais e sintomas clinicamente importantes. Metade dessas pessoas queixa-se de sintomas depressivos. Idade mais precoce de início é tradicionalmente vista como preditor de pior prognóstico. O efeito da idade de início do transtorno, todavia, possivelmente tem relação com o gênero, com os indivíduos do sexo masculino apresentando adaptação pré-mórbida pior, rendimento escolar mais baixo, sintomas negativos e prejuízo cognitivo mais proeminentes, além de, em geral, terem um prognóstico pior. Prejuízo cognitivo é comum, e alterações na cognição estão presentes durante o desenvolvimento,antecedendo o aparecimento de psicose e assumindo a forma de prejuízos cognitivos estáveis na vida adulta. Prejuízos cognitivos podem persistir quando outros sintomas estão em remissão, contribuindo para a incapacidade relacionada à doença. 
Os elementos preditivos do curso e da evolução permanecem, em grande parte, sem explicação, e curso e evolução podem não ser preditos de maneira confiável. O curso parece favorável em cerca de 20% das pessoas com esquizofrenia, e um número pequeno de indivíduos é referido como tendo obtido recuperação completa. A maioria dos indivíduos com esquizofrenia, entretanto, ainda necessita de apoio formal ou informal na vida cotidiana. Muitos permanecem cronicamente doentes, com exacerbações e remissões de sintomas da fase ativa, ao passo que outros têm um curso com deterioração progressiva. Os sintomas psicóticos tendem a diminuir ao longo da vida, talvez em associação ao declínio normal na atividade dopaminérgica relacionada ao envelhecimento. Os sintomas negativos têm relação mais íntima com o prognóstico do que os positivos, tendendo a ser mais persistentes. 
Nas crianças, delírios e alucinações podem ser menos elaborados do que nos adultos, e alucinações visuais são mais comuns, devendo ser diferenciadas dos jogos de fantasia normais. Discurso desorganizado ocorre em muitos transtornos que começam na infância (p. ex., transtorno do espectro autista), da mesma forma que comportamento desorganizado (p. ex., transtorno de déficit de atenção/hiperatividade). Esses sintomas não devem ser atribuídos à esquizofrenia sem a devida consideração dos transtornos mais comuns na infância. Casos com início na infância tendem a se assemelhar a casos com evolução ruim em adultos, com início gradual e sintomas negativos proeminentes. Crianças que mais tarde recebem o diagnóstico de esquizofrenia são mais propensas a ter sofrido perturbações e psicopatologia emocionais e/ou comportamentais não especificadas, alterações intelectuais e na linguagem e atrasos motores sutis. Casos com início tardio (i.e., após os 40 anos de idade) são mais comuns nas mulheres, que podem ter casado. Frequentemente, o curso caracteriza-se por predominância de sintomas psicóticos com preservação do afeto e do funcionamento social. Esses casos de início tardio podem satisfazer os critérios diagnósticos para esquizofrenia, mas ainda não está claro se essa é a mesma condição da esquizofrenia diagnosticada antes da meia-idade (p. ex., antes dos 55 anos).
Cerca de 5 a 6% dos indivíduos com esquizofrenia morrem por suicídio; em torno de 20% tentam suicídio em uma ou mais ocasiões, e muitos mais têm ideação suicida importante. Um comportamento suicida ocorre por vezes em resposta ao comando das alucinações para prejudicar a si mesmo ou a outros. O risco de suicídio permanece elevado durante o ciclo de vida para ambos os sexos, embora possa ser especialmente alto em indivíduos do sexo masculino mais jovens com uso de substância comórbido. Outros fatores de risco incluem ter sintomas depressivos ou sentimentos de desesperança e estar desempregado. O risco é maior também no período após um episódio psicótico ou alta hospitalar.
TRANSTORNO ESQUIZOAFETIVO
A. Um período ininterrupto de doença durante o qual há um episódio depressivo maior ou maníaco concomitante com o Critério A da esquizofrenia. Nota: O episódio depressivo maior deve incluir o Critério A1: humor deprimido. 
B. Delírios ou alucinações por duas semanas ou mais na ausência de episódio depressivo maior ou maníaco durante a duração da doença ao longo da vida. 
C. Os sintomas que satisfazem os critérios para um episódio de humor estão presentes na maior parte da duração total das fases ativa e residual da doença. 
D. A perturbação não pode ser atribuída aos efeitos de uma substância (p. ex., droga de abuso, medicamento) ou a outra condição médica. 
Determinar o subtipo: Tipo bipolar: Esse subtipo aplica-se se um episódio maníaco fizer parte da apresentação. Podem também ocorrer episódios depressivos maiores. Tipo depressivo: Esse subtipo aplica-se se somente episódios depressivos maiores fizerem parte da apresentação.
O diagnóstico de transtorno esquizoafetivo baseia-se em uma avaliação de um período ininterrupto da doença durante o qual o indivíduo continua a exibir sintomas ativos ou residuais da doença psicótica. Embora não necessariamente, o diagnóstico costuma ser feito durante o período da doença psicótica. Em algum momento durante o período, deve ser satisfeito o Critério A para esquizofrenia. 
O Critério B (disfunção social) e o F (exclusão de transtorno do espectro do autismo e de outro transtorno da comunicação com início na infância) para esquizofrenia não precisam ser satisfeitos. Além de satisfazer o Critério A para esquizofrenia, há um episódio depressivo maior ou maníaco (Critério A para transtorno esquizoafetivo). 
Uma vez que é comum a perda de interesse ou prazer na esquizofrenia, para que seja satisfeito o Critério A para transtorno esquizoafetivo, o episódio depressivo maior deve incluir humor deprimido generalizado (i.e., a presença de interesse ou prazer acentuadamente diminuídos não é suficiente). Episódios de depressão ou mania estão presentes na maior parte da duração total da doença (i.e., após atendido o Critério A) (Critério C para transtorno esquizoafetivo). Para separar o transtorno esquizoafetivo de um transtorno depressivo ou transtorno bipolar com características psicóticas, devem estar presentes delírios ou alucinações durante pelo menos duas semanas na ausência de um episódio de humor (depressivo ou maníaco) em algum momento ao longo da duração da doença na vida (Critério B para transtorno esquizoafetivo). 
Os sintomas não devem ser atribuídos aos efeitos de uma substância ou a outra condição médica (Critério D para transtorno esquizoafetivo). O Critério C para transtorno esquizoafetivo especifica que os sintomas de humor que satisfazem os critérios para episódio depressivo maior ou maníaco devem estar presentes durante a maior parte da duração total das fases ativa e residual da doença. O Critério C exige a avaliação dos sintomas de humor durante todo o curso de uma doença psicótica, o que difere do critério no DSM-IV, que exigia apenas uma avaliação do período atual da doença. Se os sintomas de humor estão presentes durante apenas um período relativamente curto, o diagnóstico é esquizofrenia, e não transtorno esquizoafetivo. 
O funcionamento profissional costuma estar prejudicado, mas não se trata de um critério definidor (diferentemente do que ocorre na esquizofrenia). Contato social restrito e dificuldades com o autocuidado estão associados ao transtorno esquizoafetivo, mas os sintomas negativos podem ser menos graves e menos persistentes do que os encontrados na esquizofrenia. Anosognosia (i.e., insight prejudicado) também é comum no transtorno esquizoafetivo, mas os déficits no insight podem ser menos graves e generalizados do que os da esquizofrenia. Indivíduos com transtorno esquizoafetivo podem ter risco aumentado de desenvolvimento posterior de episódios de transtorno depressivo maior ou transtorno bipolar se os sintomas de humor continuarem após a remissão dos sintomas que satisfazem o Critério A para esquizofrenia. 
A idade habitual de início do transtorno esquizoafetivo é o começo da fase adulta, embora possa ocorrer a qualquer momento da adolescência até mais adiante na vida. O prognóstico para transtorno esquizoafetivo é um pouco melhor do que para esquizofrenia, porém pior que aquele para transtornos do humor. Pode ocorrer transtorno esquizoafetivo em uma variedade de padrões temporais. Apresenta-se, como exemplo, um padrão típico: um indivíduo pode ter alucinações auditivas pronunciadas e delírios persecutórios durante dois meses antes do início de um episódio depressivo maior proeminente. 
Os sintomas psicóticos e o episódio depressivo maior completo estão, assim, presentes durante três meses. Em seguida, o indivíduo recupera-se completamente do episódio depressivo maior, mas os sintomas psicóticos persistempor mais um mês antes de também desaparecerem. Durante esse período da doença, os sintomas do indivíduo atendem, ao mesmo tempo, aos critérios para episódio depressivo maior e ao Critério A para esquizofrenia, e, durante esse mesmo período da doença, estiveram presentes alucinações auditivas e delírios antes e depois da fase depressiva. O período total da doença durou cerca de seis meses, com sintomas psicóticos isolados presentes durante os dois primeiros meses, sintomas depressivos e psicóticos nos três meses seguintes e apenas sintomas psicóticos presentes durante o último mês. Nesse caso, a duração do episódio depressivo não foi curta em relação à duração total da perturbação psicótica; a apresentação se qualifica, portanto, para um diagnóstico de transtorno esquizoafetivo. 
A expressão dos sintomas psicóticos ao longo da vida é variável. Sintomas depressivos ou maníacos podem ocorrer antes do início de uma psicose, durante episódios psicóticos agudos, durante os períodos residuais e após o término de uma psicose. Por exemplo, um indivíduo pode se apresentar com sintomas pronunciados de humor durante o estágio prodrômico da esquizofrenia. Esse padrão não necessariamente indica transtorno esquizoafetivo, uma vez que é a concomitância de sintomas psicóticos e de humor que é crucial para o diagnóstico. Para uma pessoa com sintomas que claramente satisfazem os critérios de transtorno esquizoafetivo, mas que no seguimento apresenta somente sintomas psicóticos residuais (como sintomas psicóticos subclínicos e/ou sintomas negativos proeminentes), o diagnóstico pode ser mudado para esquizofrenia, uma vez que a proporção total da doença psicótica comparada com sintomas de humor torna-se mais proeminente. Transtorno esquizoafetivo, tipo bipolar, pode ser mais comum em adultos jovens, ao passo que transtorno esquizoafetivo, tipo depressivo, pode ser mais comum em adultos mais velhos.
TRANSTORNO PSICÓTICO INDUZIDO POR SUBSTÂNCIA/MEDICAMENTO
A. Presença de pelo menos um dos sintomas a seguir: 1. Delírios. 2. Alucinações. 
B. Existe evidência na história, no exame físico ou nos achados laboratoriais de (1) e (2): 1. Os sintomas do Critério A se desenvolveram durante ou logo após intoxicação por uma substância ou abstinência ou após exposição a um medicamento. 2. A substância/medicamento envolvida é capaz de produzir os sintomas do Critério A. 
C. A perturbação não é mais bem explicada por um transtorno psicótico não induzido por substância/medicamento. Essas evidências de um transtorno psicótico independente podem incluir: Os sintomas antecederam o aparecimento do uso de substância/medicamento; os sintomas persistem por um período de tempo substancial (p. ex., cerca de um mês) após o término da abstinência aguda ou intoxicação grave; ou há outras evidências de um transtorno psicótico independente não induzido por substância/medicamento (p. ex., história de episódios recorrentes não relacionados a substância/medicamento). 
D. A perturbação não ocorre exclusivamente durante o curso de delirium. 
E. A perturbação causa sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social, profissional ou em outras áreas importantes da vida do indivíduo. 
Nota: Esse diagnóstico deve ser feito em vez de um diagnóstico de intoxicação por substância ou abstinência de substância somente quando os sintomas do Critério A predominarem no quadro clínico e quando forem suficientemente graves para que recebam atenção clínica.
TRANSTORNO PSICÓTICO DEVIDO A OUTRA CONDIÇÃO MÉDICA
A. Alucinações ou delírios proeminentes. 
B. Há evidências da história, do exame físico ou de achados laboratoriais de que a perturbação é a consequência fisiopatológica direta de outra condição médica. 
C. A perturbação não é mais bem explicada por outro transtorno mental. 
D. A perturbação não ocorre exclusivamente durante o curso de delirium. 
E. A perturbação causa sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social, profissional ou em outras áreas importantes da vida do indivíduo. 
Determinar o subtipo: Com delírios: Se os delírios são o sintoma predominante. Com alucinações: Se as alucinações são o sintoma predominante. 
Nota para codificação: Incluir o nome da outra condição médica no nome do transtorno mental (p. ex., 293.81 [F06.2] transtorno psicótico devido a neoplasia pulmonar maligna, com delírios). A outra condição médica deve ser codificada e listada em separado imediatamente antes do transtorno psicótico devido à condição médica (p. ex., 162.9 [C34.90] neoplasia pulmonar maligna; 293.81 [F06.2] transtorno psicótico devido a neoplasia pulmonar maligna, com delírios).
		CATATONIAA catatonia é uma síndrome clínica caracterizada por anormalidades comportamentais impressionantes que podem incluir imobilidade ou excitação motora, negativismo profundo ou ecolalia (imitação da fala) ou ecopraxia (imitação de movimentos).
Síndrome comportamental caracterizada pela incapacidade de se mover normalmente. Esse problema pode estar associado à esquizofrenia e a outras doenças mentais. O tratamento inclui medicamentos tranquilizantes como lorazepam (ativan) e diazepam (valium) ou terapia de choque elétrico (eletroconvulsoterapia).
Catatonia pode ocorrer no contexto de vários transtornos, incluindo transtorno do neurodesenvolvimento, bipolar, depressivo e outras condições médicas. O Manual não trata a catatonia como uma classe independente, mas reconhece: a) catatonia associada a outro transtorno mental (i.e., transtorno do neurodesenvolvimento, transtorno psicótico, transtorno bipolar, transtorno depressivo e outro transtorno mental), b) transtorno catatônico devido a outra condição médica e c) catatonia não especificada. 
A catatonia é definida pela presença de três ou mais de 12 características psicomotoras nos critérios diagnósticos de catatonia associada a outro transtorno mental e transtorno catatônico devido a outra condição médica. A característica essencial da catatonia é uma perturbação psicomotora acentuada que pode envolver atividade motora diminuída, participação diminuída durante entrevista ou exame físico ou atividade motora excessiva e peculiar. 
A imobilidade motora pode ser grave (estupor) ou moderada (catalepsia e flexibilidade cérea). Igualmente, a participação diminuída pode ser grave (mutismo) ou moderada (negativismo). Comportamentos motores excessivos e peculiares podem ser complexos (p. ex., estereotipia) ou simples (agitação), podendo incluir ecolalia e ecopraxia. Em casos extremos, a mesma pessoa pode ter aumentos e diminuições entre atividade motora reduzida e excessiva. 
A. O quadro clínico é dominado por três (ou mais) dos sintomas a seguir: 
1. Estupor (i.e., ausência de atividade psicomotora; sem relação ativa com o ambiente). 
2. Catalepsia (i.e., indução passiva de uma postura mantida contra a gravidade). 
3. Flexibilidade cérea (i.e., resistência leve ao posicionamento pelo examinador). 
4. Mutismo (i.e., resposta verbal ausente ou muito pouca [excluir com afasia conhecida]). 
5. Negativismo (i.e., oposição ou resposta ausente a instruções ou a estímulos externos). 
6. Postura (i.e., manutenção espontânea e ativa de uma postura contrária à gravidade). 
7. Maneirismo (i.e., caricatura esquisita e circunstancial de ações normais). 
8. Estereotipia (i.e., movimentos repetitivos, anormalmente frequentes e não voltados a metas). 
9. Agitação, não influenciada por estímulos externos. 
10. Caretas. 
11. Ecolalia (i.e., imitação da fala de outra pessoa). 
12. Ecopraxia (i.e., imitação dos movimentos de outra pessoa).
RESUMINHO
FISIOPATOLOGIA (TEORIAS) – TRATADO DE PSIQUIATRIA
Ao cunhar o termo demência precoce, Kraepelin deixava claro um raciocínio fisiopatológico. Para ele, a esquizofrenia seria uma apresentação precoce da demência descrita anteriormente por Alois Alzheimer. Essa hipótese foi logo afastada pela ausência de gliose reativa.
TEORIA DOPAMINÉRGICA E ALTERAÇÃO DA SALIÊNCIA
A teoria dopaminérgica foi a primeira teoria de neurotransmissores para a esquizofrenia, tendo sido possívelgraças a compreensão dos mecanismos de ação dos antipsicóticos. Pode-se identificar três formulações para ela. 
· A primeira, na década de 1960, propunha que o aumento dos níveis de dopamina causaria os sintomas típicos da doença. No entanto, os resultados mostraram grande variabilidade entre os pacientes nas medidas disponíveis para investigar a hipótese. 
· A segunda formulação propôs que haveria um aumento dos níveis da dopamina em regiões subcorticais e uma redução em regiões pré-frontais, explicando tanto os sintomas positivos como os negativos. Novamente, os dados mostraram resultados conflitantes para suportar essa hipótese. 
· A terceira formulação, proposta por Kapur, sugere uma perspectiva mais dinâmica, em que haveria uma alteração funcional da transmissão dopaminérgica com liberações de grandes quantidades fora de contexto, o que alteraria um processo cognitivo denominado saliência (a capacidade de atribuir relevância a um objeto ao mudar o foco atencional) A liberação excessiva, fora de contexto, levaria a atribuir saliência de forma errática e inadequada. Em contrapartida, não se atribuiria saliência aos estímulos adequados, o que também causaria uma quebra no padrão de comportamento esperado. O bloqueio de receptores dopaminérgicos D2 pelos antipsicóticos impediria o processo de atribuição aberrante de saliência, mas 1) não reverte os processos que causam a liberação excessiva e fora de contexto; 2) não corrige a redução de atribuição de saliência a estímulos esperados. 
OUTROS NEUROTRANSMISSORES:
O sistema glutamatérgico tem se destacado por permitir ligar as evidências que indicam alterações do neurodesenvolvimento encontradas na esquizofrenia e a modulação do sistema dopaminérgico. De fato, em modelos animais, o uso de agentes glutamatérgicos induz não só sintomas positivos, mas também sintomas negativos, enquanto modelos animais com agentes dopaminérgicos mimetizam apenas sintomas positivos. No entanto, até a publicação deste capítulo, nenhum agente glutamatérgico se mostrou eficaz para o controle de sintomas da esquizofrenia. 
A teoria serotoninérgica surgiu a partir da observação de que vários agentes alucinógenos apresentavam ação agonista ou agonista parcial em receptores 5-HT2A , como o LSD e a mescalina. Posteriormente, o papel da serotonina foi reforçado, pois a maior parte dos antipsicóticos de segunda geração apresentava importante antagonismo 5-HT2A. Sugeriu-se que essa ação poderia explicar o melhor perfil de efeitos colaterais, em especial, o menor risco de sintomas extrapiramidais (SEPs). Esse efeito seria explicado por interações entre a transmissão dopaminérgica e serotoninérgica. A teoria serotoninérgica postula que existe excesso de liberação de serotonina pelos receptores 5-HT2A e/ou aumento de sua expressão na região cortical, o que causaria liberação subsequente de glutamato. Por sua vez, o aumento de glutamato em neurônios projetados para a área tegumentar ventral poderia então hiperativar a via mesolímbica, resultando em excesso de dopamina e, por fim, causando delírios ou alucinações auditivas. Em conjunto, as teorias dopaminérgica, serotoninérgica e glutamatérgica trazem uma compreensão mais integrativa da esquizofrenia.
TEORIA DO NEURODESENVOLVIMENTO 
No final dos anos 1980, Weinberger, nos Estados Unidos, e Murray e Lewis, 21 na Inglaterra, propuseram, de modo independente, que a esquizofrenia seria uma doença do neurodesenvolvimento, não neurodegenerativa. Essa proposta apoiava-se em achados de neuroimagem, genética e epidemiologia. Em resumo, a doença estaria associada a uma vulnerabilidade genética que seria afetada pela exposição precoce ou tardia a fatores ambientais de risco, levando a uma trajetória de desenvolvimento cerebral alterada, propiciando não só o início da psicose, mas a sua persistência, associada a outros prejuízos e sintomas identificados na esquizofrenia. 
TEORIA DA DESCONECTIVIDADE 
A teoria da desconectividade, portanto, surge de maneira complementar à teoria do neurodesenvolvimento, propondo um modelo que explique a ligação entre a fisiopatologia molecular e neuronal e o aparecimento dos sintomas e o perfil cognitivo da doença. Assim, sugere-se que a esquizofrenia seria o resultado de falhas integrativas na conectividade neuronal, mais bem explicada em termos funcionais – como alterações na dinâmica de diferentes regiões corticais que afetam, então, a sua efetividade conectiva – do que em termos estruturais ou anatômicos. De fato, diversos estudos com ressonância funcional encontraram alterações de integração entre regiões e entre redes cerebrais específicas nos pacientes com esquizofrenia, apesar de achados robustos indicando um padrão exclusivo não terem sido identificados ainda. 
FATORES AMBIENTAIS 
Existem fatores de exposição ambiental consistentemente associados à esquizofrenia, como complicações obstétricas, migração, urbanicidade, uso de maconha e exposição a eventos traumáticos. Essa associação também é complexa e varia para cada fator, mas alguns elementos comuns podem ser identificados: Não determinam a doença, aumentam o risco. De modo geral, a maior parte das pessoas expostas a esses fatores não desenvolve a doença – por exemplo, indivíduos que migram de um país para outro, ou o conjunto de pessoas que tiveram alguma complicação obstétrica ou mesmo já fizeram uso de maconha. Isso se explica pela baixa incidência da esquizofrenia (1 para 10 mil). Assim, mesmo com um aumento de quatro a cinco vezes no risco para a doença, o risco geral persiste baixo (4 a 5 para 10 mil). A exposição e o risco subsequente dependem da fase de desenvolvimento. Há sobreposição quanto aos fatores de risco, como violência, migração e urbanicidade. Logo, sua interpretação deve ser cuidadosa, mas a adversidade social emerge como um tema comum, assim como insultos diretos ao cérebro, como uso de substâncias e hipóxia. 
FATORES GENÉTICOS 
A evidência inicial da participação de fatores genéticos na esquizofrenia foi a observação de haver agregação familiar. Ter um parente de primeiro grau aumenta em 10% a chance de ser afetado. Esse padrão se mantém, e verifica-se que, quanto maior o compartilhamento genético, maior o risco de desenvolver esquizofrenia – no caso de um gêmeo monozigótico ser afetado, há uma chance de 40 a 50% de o outro também ser. Ao considerar que a prevalência de esquizofrenia é estimada em 0,2 a 0,4%, é um aumento exponencial de risco. 
A herdabilidade é uma estimativa de quanto um fenótipo é explicado por fatores genéticos. A herdabilidade da esquizofrenia é uma das mais altas entre os transtornos psiquiátricos, com estimativas normalmente em torno de 80%. No entanto, a busca por genes e variantes genéticas especificamente associados à doença tem sido particularmente difícil. Os estudos de varredura genômica têm identificado grande número de variantes, mas com baixo risco individual. Assim, parece que o melhor modelo para explicar o risco genético da esquizofrenia é de uma doença complexa, com centenas a milhares de variantes, cada uma conferindo um pequeno risco, mas, se uma pessoa herdar uma quantidade de variantes genéticas que componha um risco global que ultrapasse um limiar, passa a ter maior probabilidade de desenvolver o transtorno. Além do grande número de variantes genéticas associadas, a interação com a exposição ambiental ajuda a explicar a complexidade do risco para a esquizofrenia. Ambos os tipos de fatores, genéticos e ambientais, interagindo, sugerem também um processo neurodesenvolvimental. 
HIPÓTESE INFLAMATÓRIA 
Diversos estudos genéticos, de neuroimagem, com biomarcadores e epidemiológicos, têm apontado evidências sobre o papel da inflamação e da resposta imunológica na esquizofrenia, com mecanismos possivelmente multifatoriais. 
Assim, variações genéticas no sistema complemento, bem como aumento de citocinas pró-inflamatórias (p. ex., IL-6, TNF-alfa), têm sido identificados em indivíduos com esquizofrenia e naqueles com ultra alto risco (UHR, do inglês ultra high risk) para a doença. 
Outra linha de estudosinvestiga o desequilíbrio entre a produção de radicais livres de oxigênio e os mecanismos de defesa antioxidantes. O excesso de radicais livres estimula e perpetua a inflamação. Em linha com a teoria do estresse/vulnerabilidade, exposições pré-natais a agentes infecciosos (p. ex., vírus influenza, Toxoplasma gondii) parecem ativar o sistema imunológico materno e têm sido associadas a aumento do risco para a esquizofrenia na adolescência e na idade adulta. O mecanismo envolvido seria um aumento da sensibilidade a estímulos (priming) da micróglia, que, em resposta ao estresse/trauma na infância e adolescência, se tornaria excessivamente ativada. Isso levaria a um excesso de poda sináptica em uma janela crítica do desenvolvimento e que, em um contexto de inflamação persistente, contribuiria para a patologia cortical e o surgimento da esquizofrenia. 
A partir da compreensão de que a dopamina exerce papel apenas parcial na fisiopatologia da esquizofrenia, surgiu a hipótese do ácido quinurênico para a doença. Essa hipótese postula que um desequilíbrio do sistema imunológico com predominância de citocinas pró-inflamatórias (p. ex., IL-6) ativaria a enzima indoleamina 2,3-dioxigenase, que intensifica o metabolismo do triptofano para a via da quinurenina, resultando em um aumento da produção do ácido quinurênico, um antagonista natural do receptor N-metil D-aspartato (NMDA). Em excesso, o ácido quinurênico levaria a uma hipofunção do receptor NMDA, que está envolvida na patologia da esquizofrenia. 
Em linha com essa hipótese, estudos utilizando medicações com propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes como terapia adjuvante ao tratamento com antipsicóticos têm se mostrado promissores no tratamento da esquizofrenia, porém, ainda com tamanhos de efeito reduzidos e resultados inconsistentes. Entre os agentes mais utilizados, estão anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) não seletivos e seletivos para a COX-2, o ácido acetilsalicílico, a N-acetil cisteína – com propriedades antioxidante e antiinflamatória –, a minociclina – um antibiótico com propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras, o ácido graxo ômega-3 e as estatinas. Limitações desses estudos são a curta duração e o uso de amostras pequenas e não estratificadas. Além desses, agentes imunomoduladores têm sido estudados, porém, ainda com pouca evidência de eficácia e segurança.
PRÓDROMO E PRIMEIRO EPISÓDIO PSICÓTICO
O aparecimento de sintomas psicóticos francos marca o início formal do primeiro episódio psicótico, no qual o paciente apresenta uma quebra de contato com a realidade, por meio de sintomas como delírios, alucinações, alterações de psicomotricidade e discurso ou comportamento desorganizados. 
A avaliação do primeiro surto psicótico é essencialmente clínica e, após a exclusão de causas orgânicas e quadros induzidos pelo uso de substâncias, o paciente deve ser acompanhado longitudinalmente para que sejam estabelecidos diagnóstico nosológico específico e plano terapêutico. Apesar do grande estigma associado aos transtornos psicóticos, vale ressaltar que, após o primeiro episódio, dados de uma revisão sistemática mostram que aproximadamente 60% dos pacientes atingem remissão dos sintomas, com taxas crescentes nos últimos anos. 
Anterior à manifestação do primeiro surto, é possível que pacientes apresentem funcionamento pré-mórbido subótimo em graus variados na infância e adolescência e, no período que precede o primeiro episódio (fase prodrômica), sintomas inespecíficos muitas vezes passam despercebidos. Entre as manifestações mais comuns do pródromo, pode-se citar alterações de sono, sintomas depressivos, ansiedade, irritabilidade, oscilações de humor, isolamento social, hipobulia, redução da concentração, sensação de estranhamento com o mundo e consigo mesmo, desconfiança não estruturada e discurso vago. 
Nas últimas décadas, houve maior interesse na identificação de tais sinais de maneira prospectiva. Foi proposto o conceito de UHR para identificar síndromes que, quando descobertas, aumentariam o risco de conversão para um transtorno psicótico. Esse termo foi sugerido em substituição ao conceito de pródromo, pois este indicaria uma evolução inevitável para um transtorno psicótico e essas síndromes não se encaixam nessa perspectiva mais restrita. Foram sugeridas três síndromes de UHR: 1) sintomas positivos atenuados; 2) sintomas psicóticos breves e intermitentes; ou 3) risco genético associado a prejuízo funcional, definido por história familiar positiva para transtornos psicóticos em parente de primeiro grau ou personalidade esquizotípica. 
Em todas as síndromes, deve-se apresentar piora significativa do funcionamento ou funcionamento basal ao longo do último ano, o que enfatiza o caráter progressivo do risco, em contraposição a uma característica já estável. Populações de UHR apresentam taxas de conversão para a psicose que variam entre 18 (em seis meses de seguimento) e 36% (em três anos), e alguns ensaios clínicos mostram efeito benéfico de intervenções farmacológicas e psicossociais, possivelmente atrasando o aparecimento dos sintomas psicóticos e até mesmo reduzindo as taxas de conversão. Apesar de tais esforços, o custo-benefício do rastreio de pacientes com alto risco em larga escala ainda é questionável pela falta de consistência nesses resultados. Em contrapartida, existem evidências robustas apontando a importância da intervenção precoce no primeiro episódio psicótico, com diversos estudos indicando o tempo de psicose não tratada (DUP, do inglês duration of untreated psychosis) como um dos principais fatores modificáveis e de maior impacto na evolução dos quadros de psicose. A identificação rápida e o início imediato do tratamento são, portanto, essenciais para garantir prognósticos mais favoráveis, assim como o seguimento com médico psiquiatra e equipe multidisciplinar.ANOTAÇÃO:
TRATAMENTO
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO 
Os antipsicóticos representam as medicações de escolha para o tratamento farmacológico da esquizofrenia e devem ser usados tanto na fase aguda, para o controle dos sintomas durante crises, quanto na de manutenção, com o objetivo de prevenir recaídas. 
Desde a descoberta da clorpromazina, em 1950, diversos antipsicóticos foram sintetizados, com diferentes perfis - farmacológicos; porém, até o momento, antipsicóticos antagonistas dopaminérgicos permanecem como o único tratamento aprovado para a esquizofrenia, sendo o bloqueio de receptores dopaminérgicos D2 em via mesolímbica o seu principal mecanismo de ação. 
Os antipsicóticos são agrupados em duas classes: primeira geração (ou típicos) e segunda geração (atípicos). Os antipsicóticos de primeira geração (APGs) têm em comum uma alta afinidade por receptores D2 e, em relação aos de segunda geração (ASGs), apresentam maior potencial para induzir SEPs (p. ex., tremores, rigidez e bradicinesia), como resultado do bloqueio dopaminérgico em via nigroestriatal. Os ASGs, por sua vez, têm perfis de ligação muito heterogêneos, envolvendo, também, antagonismo serotonérgico (5-HT2A , principalmente), entre outros mecanismos, e se associam mais frequentemente com maior ganho de peso e alterações metabólicas. 
Em geral, diretrizes e manuais clínicos dão preferência à prescrição de ASGs, principalmente nos casos de primeiro episódio psicótico, devido a maior risco de aparecimento de SEPs nesses pacientes. No entanto, a maior recomendação de ASGs em relação à de APGs está ligada a diferenças de tolerabilidade – um importante preditor de adesão ao tratamento medicamentoso – e não à eficácia. Os APGs apresentam menor custo e são as únicas medicações disponíveis em diversos contextos clínicos no Brasil, sendo indicado, nessas situações, o seu uso em doses baixas para reduzir o risco de SEPs. 
A escolha do medicamento e de sua posologia, portanto, deve ser individualizada de acordo com as características clínicas do paciente, história pregressa, tolerabilidade aos efeitos colaterais, rede de suporte disponível e contexto do tratamento. 
Antipsicóticos mais sedativos, por exemplo,podem ser utilizados para pacientes com quadros de agitação psicomotora mais intensa, assim como a associação de benzodiazepínicos. Pacientes em primeiro surto psicótico devem receber, inicialmente, doses mais baixas, pois, em geral, apresentam melhora de sintomas com dosagens menores que pacientes com múltiplos episódios. Além disso, antipsicóticos injetáveis de longa duração devem sempre ser considerados para pacientes com histórico de baixa adesão.
Preconiza-se a titulação gradual da dose conforme resposta terapêutica, até que a menor dose eficaz seja alcançada. Entretanto, na prática clínica, costuma-se definir uma dose-alvo (valor entre as dosagens mínimas e máximas do antipsicótico) e avaliar resposta e efeitos adversos. Em alguns casos, é possível observar efeitos terapêuticos nos primeiros dias, mas recomenda-se que o antipsicótico seja usado por um período de quatro a seis semanas para determinar se houve resposta satisfatória e avaliar aumento da dose ou troca de medicamento.
Algoritmo de tratamento da esquizofrenia do International Psychopharmacology Algorithm Project (IPAP).
Após o controle do quadro agudo, inicia-se a fase de manutenção, na qual é necessário manter a medicação, a fim de garantir a remissão dos sintomas e promover melhora de qualidade de vida e reabilitação funcional e social do paciente. 
Deve-se monitorar e manejar cuidadosamente os efeitos colaterais. Não existe um consenso sobre o tempo para retirada do antipsicótico após o primeiro episódio, porém, se orienta avaliar caso a caso e manter os medicamentos por um período mínimo de um ano após a remissão dos sintomas. 
Além disso, é essencial realizar a psicoeducação adequada do paciente e de seus familiares, enfatizando a importância de manter o esquema terapêutico proposto, pois a falta de adesão medicamentosa representa uma das principais causas de recaída psicótica. 
Os principais motivos para a falta de adesão são efeitos colaterais, falta de eficácia, posologias inconvenientes, custo ou falta de acesso aos medicamentos e o próprio estigma em relação ao uso de medicações psiquiátricas. Nesse sentido, os antipsicóticos de depósito apresentam uma vantagem importante em relação aos medicamentos orais, visto que proporcionam melhor adesão. De fato, estudos apontam que o uso de antipsicóticos injetáveis de longa duração estão associados a menores taxas de recaídas e internações e prognósticos globais mais favoráveis, mesmo para pacientes nas fases iniciais da doença. 
Por fim, sempre que possível, encoraja-se a decisão compartilhada pelo médico e paciente (shared decision-making), levando em conta os interesses do paciente, pois uma maior percepção sobre a autonomia do tratamento também pode aumentar a adesão. Vale ressaltar que os efeitos terapêuticos das medicações antipsicóticas atingem essencialmente os sintomas positivos e, embora o controle de tais sintomas seja indispensável, a ausência de medicamentos eficazes para o tratamento dos sintomas negativos e cognitivos representa um dos maiores desafios no manejo da esquizofrenia. Estudos mostram que os sintomas negativos e o prejuízo cognitivo são preditores importantes para a recuperação funcional dos pacientes, e as intervenções psicossociais têm se mostrado mais promissoras em seu tratamento.
TRATAMENTO PSICOSSOCIAL
O tratamento medicamentoso é fundamental para aliviar sintomas e prevenir recaídas, porém, não é suficiente para reestabelecer relacionamentos sociais, manter-se no emprego ou viver de forma independente. Nesse sentido, as intervenções psicossociais associadas ao tratamento farmacológico são fundamentais para melhorar a qualidade de vida das pessoas com esquizofrenia e ajudá-las na recuperação dos domínios da vida prejudicados.
TRATAMENTO DA ESQUISOFRENIA RESISTENTE
Até o momento, os mecanismos que levam ao surgimento da ERT ainda não foram totalmente compreendidos. Uma das principais seria a teoria da hipersensibilidade dopaminérgica, onde o bloqueio contínuo dos receptores D2 dopaminérgicos pelo uso de antipsicóticos levaria a um aumento do seu número ou de sua afinidade à dopamina. Tal teoria explicaria a resistência ao tratamento tardia, quando existe melhora sintomática inicial, porém, após algum tempo, a resposta cessa, e o indivíduo se torna resistente. Outra hipótese importante seria a de uma disfunção nos receptores de glutamato em interneurônios GABAérgicos em indivíduos com síntese dopaminérgica normal, o que explicaria por que alguns pacientes já não apresentam resposta mínima ao tratamento com antipsicóticos desde o início da doença. Reforçando essa hipótese, um estudo longitudinal recente mostrou que indivíduos com ERT que tiveram melhora sintomática após 12 semanas de tratamento com a clozapina apresentaram maior redução dos níveis de glutamato no núcleo caudato.
Para os casos resistentes ao tratamento, a clozapina é considerada a medicação de escolha, tendo eficácia e efetividade superiores aos demais antipsicóticos. No entanto, devido ao seu perfil de efeitos colaterais – em especial agranulocitose em cerca de 1% dos indivíduos –, seu uso deve ser reservado para os casos de resistência ao tratamento. Para minimizar o risco de agranulocitose, recomenda-se a introdução da clozapina de forma gradual e o acompanhamento hematológico regular durante todo o tratamento. Além da agranulocitose, outros efeitos colaterais podem surgir durante o tratamento com a clozapina, como sonolência, hipotensão, alterações cardíacas, constipação, sialorreia, outras alterações hematológicas, síndrome metabólica, convulsões ou sintomas obsessivo-compulsivos, devendo cada um deles ser manejado de maneira individualizada. Além disso, o tabagismo pode alterar os níveis séricos da clozapina – pela indução da enzima hepática CYP450-1A2 –, sendo importante atentar para ajustes de doses necessários ou para o surgimento de efeitos colaterais da clozapina em casos de redução/descontinuação do tabagismo. A identificação precoce da ERT e a introdução da clozapina em tempo hábil podem ser determinantes para o prognóstico do indivíduo no longo prazo. Além disso, não há evidências consistentes para a troca por um terceiro antipsicótico que não a clozapina após falha terapêutica a dois anteriores, para o uso de polifarmácia, para o uso de doses elevadas de antipsicóticos ou para o tratamento por mais tempo do que o recomendado pelos consensos.
Nos casos de resistência comprovada à clozapina, recomenda-se estratégias de potencialização. A eletroconvulsoterapia (ECT), concomitante à clozapina, se mostrou superior à clozapina na redução de sintomas psicóticos em estudos. Estratégias de combinação de antipsicóticos com a clozapina são frequentemente utilizadas na prática clínica. No entanto, metanálises de ECRs não têm mostrado evidências de qualidade suficientes que as justifiquem. Além disso, uma das metanálises encontrou apenas resultados com estudos de baixa qualidade combinando a clozapina com medicações de outras classes – como estabilizadores do humor, anticonvulsivantes ou agentes glutamatérgicos – ou com estimulação magnética transcraniana, de corrente contínua ou, ainda, com TCC.
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Maria Eduarda Teixeira