APG 25 - HEMOFILIA

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Doenças de origem genética ocorrem devido à presença 
de alterações (mutações) no DNA. Em geral, essas 
mutações podem aparecer espontaneamente em um 
indivíduo (mutação de novo) ou aparecer na linha 
germinativa e podem ser transmitidas à prole. 
• Herança dominante autossômica ou DA: quando o gene 
alterado é dominante sobre o normal e uma única cópia 
da mutação é suficiente para que a doença se manifeste. 
Além disso, ser autossômica implica que a alteração está 
em um dos 22 cromossomos autossômos (não sexuais) 
e pode afetar filhos e filhas igualmente. Nesses casos, os 
indivíduos afetados geralmente aparecem em todas as 
gerações familiares e a probabilidade de cada criança 
herdar a patologia é de 50%. 
• Herança recessiva autossômica ou AR: quando o gene 
normal predomina sobre o mutado e duas cópias do 
gene alterado são necessárias para que os sintomas 
apareçam. Como é de origem autossômica, o gene 
alterado é encontrado em um dos 22 cromossomos 
autossômicos (não sexuais) e pode ser herdado 
igualmente por filhos e filhas. Esse tipo de doença não 
costuma aparecer em todas as gerações de uma família 
e é necessário que ambos os pais sejam portadores de 
uma cópia variante do gene. Nesses casos, e em geral, a 
probabilidade de herdar a doença seria de 25%, 50% de 
ser portador assintomático e 25% de não carregar a 
variante gênica. 
 
 
 
• Herança dominante ligada a X: quando o gene alterado 
está no cromossomo sexual X e o gene variante 
predomina sobre o normal. As mulheres carregam dois 
cromossomos X, enquanto os homens têm apenas um, 
eles são mais propensos a serem afetados por esses 
tipos de doenças. Se a mãe tem a doença, seus filhos 
têm a mesma chance de herdar a condição, 
independentemente do sexo. No entanto, se for o pai 
que é afetado, todas as suas filhas terão a doença 
enquanto seus filhos serão saudáveis. 
• Herança recessiva ligada a X: ocorre quando o gene 
alterado está no cromossomo X, mas o gene normal 
predomina sobre o mutado. Este tipo de doença é muito 
mais comum nos homens, pois eles só têm uma cópia 
do cromossomo X e se herdarem a cópia variante do 
gene desenvolverão a doença, enquanto as mulheres 
que herdarem uma cópia variante do gene serão 
geralmente portadoras da condição, mas não terão a 
doença porque têm dois cromossomos X. 
• Herança Mitocondrial: A parte mais importante do 
material genético é encontrada nos cromossomos, 
dentro do núcleo das células, mas há uma pequena 
quantidade de DNA encontrada nas mitocôndrias, que são 
organelas intracelulares envolvidas no metabolismo. Este 
DNA mitocondrial é transmitido com um padrão de 
herança característico porque mitocôndrias só são 
herdadas da mãe. Por causa disso, todos os filhos de uma 
mãe afetada herdarão a alteração, não sendo assim no 
caso de o homem afetado ser o pai. 
 
Resultado efetivo: formação do ATIVADOR DE 
PROTOMBINA (fator limitador da coagulação sanguínea) 
➢ Catalisa a conversão de protrombina – trombina 
(presença de cálcio) 
➢ Trombina converte fibrinogênio - fibrina 
Trombina ativa por retroalimentação positiva: 
➢ Fator V (5) 
➢ Fator Viiia (8) também pelos fosfolipídios das 
plaquetas 
➢ Fator Xiii (13) 
O que leva a formação do ativador de protrombina: 
➢ Trauma na parede vascular e adjacente 
➢ Trauma ao sangue 
➢ Contato do sangue com as células endoteliais 
lesionadas ou ao colágeno. 
**VITAMINA K: é requerida pelo fígado para a ativação 
normal da protrombina, e para de fatores de coagulação 
(I,VII, IX, X) 
Trauma na parede vascular ou trauma dos tecidos 
extravasculares que entram em contato com o sangue. 
1. LIBERAÇÃO DO FATOR TECIDUAL: liberado 
pelo tecido, composto por fosfolipídios + 
complexo lipoproteico, que atua como enzima 
proteolítica 
2. ATIVADOR DO FATOR X: complexo 
lipoproteico do f.t + f VII, na presença de cálcio 
atuam formando o Xa. 
3. EFEITO DO Xa PARA FORMAR O ATIVADOR 
DA PROTROMBINA: Xa + fosfolipídios teciduais 
(ou das plaquetas) + f V = ativador da 
protrombina, presença de cálcio = protrombina 
- trombina – fibrinogênio – fibrina) 
** Fator V: inicialmente inativo, ativado pela trombina 
devido ação proteolítica 
** Fator Xa: é o que causa a clivagem de protrombina 
em trombina (principal) 
** Fator V e fosfolipídios das plaquetas aceleram o 
processo. 
** Trombina=retroalimentação positiva 
** Também pode afetar o fator IX 
Trauma ao próprio sangue ou exposição do sangue ao 
colágeno da parede lesionada. D.O.N.O 
1. TRAUMA SANGUÍNEO CAUSA: 
ATIVAÇÃO DO FATOR XI 
LIBERAÇÃO DOS FOSFOLIPÍIOS DAS 
PLAQUETAS 
Fator XII afetado (contato com colágeno) se 
converte em XIIa. O trauma também lesa as 
plaquetas (devido aderência ao colágeno), o que 
causa a liberação de fosfolipídios que contem a 
lipoproteína fator plaquetário 
2. ATIVAÇÃO FATOR XI: para ser ativado XIa 
precisa de cininogenio de alto peso molecular 
(APM) e é acelerado pela pré-calicreína 
3. ATIVAÇÃO DO FATOR IX: fator XIa atua 
formando o IXa 
4. ATIVAÇÃO DO FATOR X: fator IX + fator Viiia 
+ fosfolipídios plaquetários e fator plaquetário 3 
= ativa Xa 
** fator VIII é o ausente em quem tem hemofilia 
5. FATOR Xa – ATIVADOR DA PROTROMBINA: 
Xa + fator V + plaquetas e fosfolipídios teciduais 
= complexo ativador da protrombina (trombina....) 
** O fator XIII ativo converte a fibrina em um 
polímero com ligações cruzadas, o qual estabiliza 
o coágulo. 
COMPLEXO TENASE: Fator IXa + Fator VIIIa + Ca + 
Fosfolipídios plaquetário = Xa 
COMPLEXO PROTROMBIASE: Fator Xa + Fator Va + 
Ca + Fosfolipídios = protrombina 
 
Se refere a um distúrbio hemorrágico hereditário 
causado pela deficiência do fator de coagulação, VIII ou 
fator IX (atividade <40 por cento do normal): 
➢ Hemofilia A – Deficiência hereditária do fator VIII; 
um distúrbio recessivo ligado ao X. (variação no 
gene F8) 
➢ Hemofilia B – Deficiência hereditária do fator IX; 
também chamada de doença de Natal; um 
distúrbio recessivo ligado ao X. (variação no gene 
F9) 
➢ Hemofilia C – Deficiência hereditária do fator XI 
(fator 11); também chamada de síndrome de 
Rosenthal; um distúrbio autossômico recessivo. 
Gravidade: 
➢ Doença grave - Atividade do fator <1 por cento 
do normal 
➢ Doença moderada – Atividade do fator 1 a 5 por 
cento do normal 
➢ Doença leve - Atividade do fator > 5 por cento 
(e <40 por cento) do normal 
Deficiências de fatores adquiridos: são causadas por um 
autoanticorpo (geralmente ao fator VIII), chamadas de 
hemofilia adquirida. 
Inibidores – Na hemofilia, inibidor refere-se a um 
aloanticorpo que normalmente se forma em resposta ao 
fator infundido (anticorpo que bloqueia a função do fator 
infundido). Os inibidores são mais comuns em indivíduos 
com níveis de fator basal muito baixos. Indivíduos que 
desenvolvem um inibidor normalmente não podem mais 
usar reposição de fator para tratar sangramento, 
prevenir sangramento cirúrgico ou profilaxia contra 
sangramentos espontâneos. Na hemofilia B, os inibidores 
também estão associados ao risco de anafilaxia ou outras 
reações alérgicas graves ao fator infundido 
São causados por variantes patogênicas (mutações, 
deleção) no gene F8 ou F9 . 
São distúrbios hemorrágicos ligados ao X que afetam 
predominantemente os homens. 
A genética da hemofilia tem implicações para a gravidade 
da doença, desenvolvimento de inibidores e testes e 
aconselhamento pré-concepcionais. 
Os fatores VIII e IX contribuem para a hemostasia 
secundária (formação de um coágulo de fibrina) por 
meio de seu papel na via intrínseca do complexo X-ase 
(ten-ase), que ativa o fator X. 
COMPLEXO TENASE: Fator IXa + Fator VIIIa + Ca + 
Fosfolipídios plaquetário = Xa 
• Transmissão: Os genes do fator VIII e do fator IX ( F8 
e F9 ) estão ambos localizados no cromossomo X, e os 
machos são hemizigotos para a maioria dos genes ligados 
ao X. Homens com uma variante (mutação, como 
deleção ou inversão) que interfere na atividade do fator 
são maispropensos a serem afetados. 
** Os machos afetados só podem transmitir a variante 
causadora da doença para suas filhas, que são portadoras 
obrigatórias. 
** Mulheres portadoras normalmente tenham um alelo 
de fator normal, elas podem apresentar sintomas de 
sangramento semelhantes aos observados em um 
paciente com deficiência leve de fator. Mulheres 
portadoras têm 50% de chance de transmitir a variante 
causadora da doença para cada um de seus filhos. Os 
filhos têm 50% de chance de serem afetados e as filhas 
têm 50% de chance de serem portadoras 
• Variantes Gene F8 (hemofilia A): 
➢ Rearranjos Intron 22: causada por uma grande 
inversão de uma seção da ponta do braço longo 
do cromossomo X, um ponto de ruptura do qual 
está situado no íntron 22 do gene F8. 
➢ Rearranjos do íntron 1: normalmente inversões 
➢ Mutações pontuais e pequenas 
deleções/inserções 
• Variantes Gene F9 (hemofilia B): deleções, duplicações, 
inserções, variantes de sítio de junção, variantes 
missense (que causam uma substituição de aminoácidos) 
e variantes nonsense (que introduzem um códon de 
parada prematuro), Mutações de sentido errado são o 
tipo mais comum. 
Fases da Coagulação: 
➢ Iniciação: fase em que o fator tecidual é 
expresso na superfície das células. 
➢ Amplificação: fase que tem ação do FVIII. 
Corresponde à ativação de plaquetas e 
colágenos, resultando em um tampão 
plaquetário instável. 
➢ Propagação: é o aumento na produção de 
trombina e formação de um tampão estável na 
lesão. 
➢ Finalização: é a limitação da coagulação para 
evitar oclusão trombótica. 
Com a alteração no fator VIII e IX, haverá uma 
interrupção na cascata e os fatores de coagulação não 
serão ativados. 
Na hemofilia, as fases de iniciação e de amplificação da 
coagulação acontecem normais, sendo capazes de 
formar o tampão plaquetário inicial no sítio do 
sangramento. 
No entanto, ocorre comprometimento a partir da fase 
de amplificação em gerar uma quantidade de trombina 
suficiente para estabilizar o coágulo de fibrina na 
superfície das plaquetas. 
Dessa forma, as hemorragias são oriundas da ineficiência 
dos fatores VIII ou IX danificados em promover a 
ampliação da ativação de plaquetas, que, uma vez 
ativadas, deveriam dar sequência ao processo de 
formação do tampão plaquetário. 
Devido sangramento por hemostasia prejudicada, 
sequelas de sangramento ou complicações da infusão do 
fator de coagulação. 
➢ Hemofilia grave: são mais propensos a ter 
sangramento espontâneo, sangramento grave e 
uma idade mais precoce do primeiro episódio de 
sangramento, que pode começar já no 
nascimento 
➢ Hemofilia moderada: geralmente sangram em 
resposta a lesões intercorrentes e 
procedimentos invasivos. No entanto, 
sangramentos mais frequentes podem ocorrer 
se uma articulação-alvo se desenvolver. 
➢ Hemofilia leve: geralmente só apresentam 
sangramento em resposta a lesão/trauma ou 
cirurgia, e o sangramento pode não se tornar 
clinicamente aparente até mais tarde na vida. O 
sangramento tardio pode ocorrer após 
pequenos procedimentos cirúrgicos, como 
extração dentária, mesmo em pacientes com 
doença leve. 
 
• Local inicial do sangramento: 
➢ Lactentes: sistema nervoso central, locais 
extracranianos, como cefalohematoma, e locais 
de intervenções médicas, incluindo circuncisão, 
punções no calcanhar e punções venosas 
➢ Crianças: Contusões, sangramentos nas 
articulações e outros locais de sangramento 
musculoesquelético tornam-se mais comuns 
quando as crianças começam a andar. Lesões no 
frênulo e na boca também são locais comuns 
em crianças pequenas. Hematomas frontais 
("ovos de ganso"). 
➢ Crianças mais velhas e adultos: articulações, 
músculos, sistema nervoso central e trato oral 
ou gastrointestinal. 
As hemartroses são mais frequentes nas grandes 
articulações, como joelho, cotovelo, tornozelo e quadril. 
Elas provêm dos capilares subsinoviais, provocando 
edema e dor intensa. 
Quando essas hemorragias são recorrentes e não 
controladas, levam a dano articular irreversível, anquilose, 
caracterizada pelo espessamento da sinóvia e desgaste 
da cartilagem, somados a subluxações. 
Outras manifestações características são equimose fácil, 
hematomas intramusculares (podendo até mesmo 
comprimir nervos e levar às síndromes 
compartimentais), sangue nas mucosas, sangramento no 
trato gastrointestinal e geniturinário, hemorragia 
intracraniana (segunda causa de morte em hemofílicos, 
atrás apenas da AIDS), e formação de pseudotumores, 
devido ao processo de encapsulamento fibroso de 
hematomas. 
• Sintomas: sangramentos prévios devem ser avaliados 
em pacientes mesmo que assintomáticos no momento 
da avaliação, para avaliar a gravidade do sangramento. 
Para bebês e crianças, isso inclui o método de parto, a 
duração do segundo estágio do trabalho de parto, o uso 
de fórceps ou extração a vácuo e qualquer sangramento 
durante o parto e/ou separação do cordão umbilical. 
Contusões e/ou sangramento com procedimentos (por 
exemplo, imunizações, circuncisão) e pequenos traumas, 
bem como sangramento espontâneo também são 
importantes para verificar. 
 
Os adultos devem ser questionados sobre todos os 
possíveis desafios hemostáticos, incluindo ciclos 
menstruais, extrações dentárias, traumas e intervenções 
cirúrgicas. 
• História familiar: Os pacientes devem ter uma história 
familiar completa que inclua sangramento e avaliações 
prévias de membros da família para hemofilia e outros 
distúrbios hemorrágicos. 
• Exames laboratoriais: testes de triagem de 
homeostasia 
TP e a contagem de plaquetas são normais e o TTPa 
está prolongado na doença moderada e grave 
** um TTPa normal não exclui a possibilidade de hemofilia 
leve, especialmente hemofilia B 
Se o TTPa for prolongado, são feitos estudos de mistura 
para determinar se o paciente tem deficiência de fator 
ou um inibidor. 
As análises dos fatores VIII e IX determinam o tipo e a 
gravidade da hemofilia. Como os níveis do fator VIII 
podem também estar reduzidos na doença de von 
Willebrand (DVW), a atividade do fator de von Willebrand 
(FVW), o antígeno e a composição multimérica são 
dosados em pacientes com hemofilia. 
A análise por PCR do DNA que compreende o gene do 
fator VIII, disponível em centros especializados, pode ser 
utilizada para o diagnóstico pré-natal do estado de 
portadora de hemofilia A e para o diagnóstico de 
hemofilia por amostra do vilo coriônico em 12 semanas 
ou amniocentese em 16 semanas. Esses procedimentos 
têm risco de aborto de 0,5 a 1%. 
Após a exposição repetida à reposição do fator VIII ou 
IX, cerca de 30% dos pacientes com hemofilia A grave 
e 3% com hemofilia B produzem isoanticorpos 
(aloanticorpos) contra o fator VIII ou IX que inibem a 
atividade coagulante de qualquer fator VIII ou IX adicional 
transfundido. Assim, os pacientes devem ser examinados 
em busca de isoanticorpos (p. ex., pela dosagem do grau 
de diminuição de PTT imediatamente após a mistura do 
plasma do paciente com volume igual de plasma normal 
e, então, pela repetição da dosagem após incubação por 
1 h), em especial antes de procedimento eletivo que 
requeira terapia de reposição. Se existirem isoanticorpos, 
seus níveis podem ser determinados pela análise da 
extensão da inibição do fator VIII pelas diluições seriais do 
plasma do paciente. 
Em pacientes com deficiência de fator VIII, é importante 
excluir a doença de von Willebrand (VWD) pelo teste de 
antígeno do fator de von Willebrand 
O teste genético é frequentemente realizado para 
identificar uma variante familiar se não tiver sido 
identificada ou para confirmar a presença de uma 
mutação genética familiar conhecida. 
As mulheres portadoras suspeitas devem ter o teste 
genético considerado como avaliação de primeira linha, 
com medição dos níveis de fator em portadoras 
identificadas. No entanto, se uma possível portadora do 
sexo feminino não foi submetida a confirmação genética 
erequer um procedimento invasivo, o nível de atividade 
do fator deve ser medido antes do procedimento para 
que o planejamento e o gerenciamento adequados 
possam ser assegurados. 
• Critério de diagnóstico: 
➢ Hemofilia A: requer a confirmação de um nível 
de atividade do fator VIII abaixo de 40 por cento 
do normal, ou, em algumas circunstâncias, onde 
o fator O nível de atividade VIII é ≥40 por cento, 
uma variante patogênica no gene F8. Um 
antígeno VWF normal (VWF:Ag) também deve 
ser documentado para eliminar a possibilidade de 
algumas formas de VWD. 
➢ Hemofilia B: requer a confirmação de um nível 
de atividade do fator IX abaixo de 40 por cento 
do normal ou, em algumas circunstâncias em 
que o nível de atividade do fator IX é ≥ 40 por 
cento, uma variante patogênica no gene F9 . Os 
recém-nascidos têm uma faixa normal mais baixa 
de atividade do fator IX; a faixa normal de recém-
nascidos deve ser usada como referência ao 
avaliar os níveis de fatores em recém-nascidos. 
➢ Portador de hemofilia: requer a identificação de 
uma mutação no gene da hemofilia. Os níveis de 
fatores são importantes para o manejo de 
portadores, mas não são ideais para determinar 
ou eliminar o diagnóstico de um portador de 
hemofilia. 
O tratamento consiste na reposição de proteína dos 
fatores de coagulação (VIII e IX) defeituosos ou ausentes 
no organismo. 
A terapêutica baseia-se, principalmente, na administração 
de fatores retirados do próprio sangue humano ou 
fabricados por métodos de engenharia genética e está 
fundamentada em sua administração logo após um 
sangramento, ou antes, de um procedimento invasivo. 
A prevenção de traumatismos é muito importante para 
pessoas com hemofilia. Deve ser evitado o uso de ácido 
acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não esteroides 
que afetam a função plaquetária. 
A terapia de reposição com fator VIII para administração 
domiciliar reduziu os danos típicos que ocorrem no 
sistema musculoesquelético. 
Nos casos de episódios repetidos de sangramento, o uso 
de produtos recombinantes e bombas de infusão 
contínua pode viabilizar a prevenção, para que não seja 
necessário o tratamento da hemorragia. 
O desenvolvimento de anticorpos inibidores do fator VIII 
recombinante ainda é uma das principais complicações 
do tratamento. 
O tratamento profilático consiste no uso regular de 
concentrados de fator de coagulação a fim de manter 
os níveis de fator suficientemente elevados, mesmo na 
ausência de hemorragias, para prevenir os episódios de 
sangramentos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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NORRIS, Tommie L. Porth. Fisiopatologia. Editora 
Guanabara Koogan, 10ª Ed. 2021.