APG 26 - LEUCEMIAS

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➢ Neoplasias linfoides: originados de células B, 
células T e células NK. 
➢ Neoplasias mieloides: originam-se a partir de 
progenitores hematopoiéticos. leucemias 
mieloides agudas, síndromes mielodisplásicas e 
os distúrbios mieloproliferativos crônicos 
➢ Histiocitoses: são lesões proliferativas incomuns 
de macrófagos e células dendríticas. 
As anormalidades cromossômicas não randômicas, mais 
comumente as translocações, estão presentes na maioria 
das neoplasias leucocitárias. 
Os genes mutados ou que tenham sofrido outras formas 
de alteração frequentemente desempenham papel 
crucial no desenvolvimento, crescimento ou sobrevida da 
contraparte normal da célula maligna. 
Em algumas situações, a mutação gênica produz uma 
proteína “dominante-negativa” que prejudica a função 
normal (perda de função); em outros casos, contudo, o 
resultado é aumento inadequado em alguma atividade 
normal (ganho de função). 
Com frequência, oncoproteínas decorrentes de 
aberrações genômicas bloqueiam a maturação celular 
normal, ativam as vias de sinalização pró-crescimento, ou 
“protegem” as células da morte celular por apoptose. 
 Muitas oncoproteínas causam interrupção na 
diferenciação celular, frequentemente em uma etapa de 
 
 
 
rápida proliferação. A importância desse bloqueio na 
maturação é mais evidente nas leucemias agudas, em 
que mutações oncogênicas negativas dominantes 
envolvendo fatores de transcrição frequentemente 
estão presentes, interferindo nas etapas iniciais de 
diferenciação celular linfoide ou mieloide. 
Outras mutações nos genes reguladores transcricionais 
parecem capacitar as células tumorais à autorrenovação, 
conferindo a essas células propriedades de células-tronco. 
Muitas vezes, esse tipo de mutação colabora com 
mutações que produzem uma tirosina-quinase 
constitutivamente ativa; tirosina-quinases oncogênicas 
ativam o gene RAS e seus dois braços de sinalização 
positiva, as vias do PI3K/AKT e MAPK, promovendo, 
desse modo, crescimento celular e metabolismo de 
Warburg. 
Finalmente, as mutações que inibem a apoptose são 
predominantes em certas doenças malignas 
hematológicas. 
 
 
Com frequência, os proto-oncogenes são ativados em 
células linfoides por erros que ocorrem durante o 
rearranjo gênico do receptor de antígeno e a 
diversificação. 
Entre as células linfoides, as mutações potencialmente 
oncogênicas ocorrem com maior frequência nas células 
B do centro germinativo durante o processo de 
diversificação da resposta imune (anticorpo). Após a 
estimulação antigênica, as células B entram nos centros 
germinativos e regulam a expressão de citosina-
deaminase induzida por ativação da AID (activation-
induced deaminase), uma enzima especializada 
modificadora do DNA, essencial para dois tipos de 
modificação gênica da imunoglobulina (Ig): mudança de 
classe, um evento de recombinação intragênica em que 
o segmento constante do gene da cadeia pesada de IgM 
é substituído por um segmento constante diferente, 
levando a uma mudança de classe (isotipos) do anticorpo 
produzido; e hipermutação somática, que cria mutações 
pontuais nos genes das Igs, os quais, por sua vez, podem 
aumentar a afinidade do anticorpo em relação ao 
antígeno. 
Certos proto-oncogenes, como o MYC, são ativados nos 
linfomas de células B tipo centro germinativo por 
translocações relacionadas ao locus transcricionalmente 
ativo da Ig. Notavelmente, a expressão de AID é suficiente 
para induzir translocações MYC/Ig em células B normais 
do centro germinativo, aparentemente por criar lesões 
no DNA que resultam em quebras cromossômicas. 
Outros proto-oncogenes, como o BCL6, um fator de 
transcrição que desempenha importante papel em 
muitas doenças malignas das células B, são 
frequentemente ativados nos linfomas de células B do 
tipo centro germinativo através de mutações pontuais 
que também parecem resultar de quebras “fora do alvo” 
no DNA induzidas pela AID. 
Particularmente em tumores de células T precursoras, 
os proto-oncogenes são desregulados em decorrência 
de seu envolvimento em tais eventos de recombinação 
aberrante. 
Cromossomo filadelfia: translocação do 9 para o 22. 
Leucemia é usada no caso de neoplasias que apresentam 
amplo acometimento da medula óssea e (em geral, mas 
não sempre) do sangue periférico. 
Sinais e sintomas relacionados à supressão da 
hematopoiese normal causada pelas células tumorais na 
medula óssea. Finalmente, a neoplasia de plasmócitos 
mais comum, o mieloma múltiplo, causa destruição óssea 
do esqueleto e, com frequência, manifesta-se com dor 
devido às fraturas patológicas. 
Na maioria das neoplasias linfoides, o rearranjo do gene 
receptor de antígeno precede a transformação; 
portanto, todas as células-filhas derivadas do progenitor 
maligno compartilham a mesma configuração e 
sequência gênica do receptor de antígeno e sintetizam 
proteínas do receptor de antígeno idênticas (tanto Igs 
quanto receptores de células T) 
** respostas imunes normais compreendem populações 
policlonais de linfócitos - usar a análise dos genes do 
receptor de antígeno e de seus produtos proteicos para 
distinguir as proliferações linfoides reativas (policlonais) das 
malignas (monoclonais). 
Neoplasias linfoides estão associadas a alterações 
imunológicas. Tanto a perda de imunidade protetora 
(suscetibilidade à infecção) quanto a quebra da tolerância 
imunológica (autoimunidade) podem ser observadas 
Células neoplásicas T e B tendem a recapitular o 
comportamento das células normais.: moléculas de 
adesão e receptores de quimiocinas específicos 
governam o homing das células linfoides neoplásicas. 
Números variáveis de células linfoides neoplásicas B e T 
também recirculam através dos vasos linfáticos e do 
sangue periférico para sítios distantes; como resultado, 
grande parte dos tumores linfoides é amplamente 
disseminada ao diagnóstico. 
 
LLA-B não se apresenta como uma massa na pele ou 
no osso, e muitas LLAs-T se apresentam com – ou 
evoluem para – um quadro de leucemia. 
A incidência máxima da LLA-B ocorre aproximadamente 
aos 3 anos, talvez porque o número normal de células 
pré-B na medula óssea (a célula de origem) seja muito 
maior no início da vida. De modo similar, a incidência 
máxima dea LLA-T é na adolescência, quando o timo 
alcança tamanho máximo. As LLA-B e -T também 
ocorrem com menor frequência nos adultos de todas as 
idades. 
Muitas das aberrações cromossômicas vistas na LLA 
desregulam a expressão e a função dos fatores de 
transcrição que são necessários ao desenvolvimento 
normal das células B e T. 
Essas variadas mutações interferem na diferenciação dos 
precursores linfoides, promovendo uma parada da 
maturação, e ao fazê-lo, induzem o aumento da 
autorrenovação, um fenótipo como o das célula-tronco. 
Hiperdiploidia e hipodiploidia estão presentes apenas na 
LLA-B. Além disso, as LLAs-B e -T estão associadas a 
condições que envolvem translocações completamente 
diferentes 
1. Leucemia linfoblástica aguda de células-B 
➢ Célula de Origem: Precursor de células B da 
medula óssea 
➢ Genótipo: Diversas translocações 
cromossômicas; t(12;21) envolvendo RUNX1 e 
ETV6 presentes em 25% 
➢ Aspectos Clínicos: Predominantemente em 
crianças; sintomas relacionados à substituição 
medular e à pancitopenia; agressivo 
2. Leucemia linfoblástica aguda de células T 
➢ Célula de Origem: Célula T precursora (em geral, 
de origem tímica) 
➢ Genótipo: Diversas translocações 
cromossômicas, mutações NOTCH1 (50%-70%) 
➢ Aspectos Clínicos: Predominantemente em 
adolescentes masculinos; massas tímicas e 
envolvimento de medula óssea variável; 
agressivo 
• Morfologia 
Medula é hipercelular e densamente preenchida por 
linfoblastos, que substituem os elementos normais da 
medula. 
Consoante ao comportamento clínico agressivo, o índice 
mitótico é elevado. Como ocorre em outros tumores 
linfoides de crescimento rápido, macrófagos ingerindo 
células tumoraisapoptóticas podem apresentar aspecto 
em “céu estrelado” 
Em comparação com os mieloblastos, os linfoblastos 
apresentam uma cromatina mais condensada, nucléolos 
menos evidentes e menos citoplasma, habitualmente 
sem grânulos. 
Diagnóstico definitivo se baseia na utlização de anticorpos 
específicos para antígenos de células B e células T. 
Colorações histoquímicas também se revelam úteis, 
sendo os linfoblastos mieloperoxidase-negativos (o 
inverso do que se observa nos mieloblastos), e 
frequentemente contêm material citoplasmático positivo 
para o ácido periódico de Schiff. 
 
 
• Quadro clínico 
O acúmulo de blastos neoplásicos na medula óssea 
suprime a hematopoiese normal pela aglomeração física, 
a competição pelos fatores de crescimento e outros 
mecanismos pouco compreendidos 
➢ Início repentino e tempestuoso dentro de dias a 
poucas semanas dos primeiros sintomas. 
➢ Sintomas relacionados à depressão funcional da 
medula, incluindo fadiga decorrente de anemia; 
febre, refletindo infecções secundárias à 
neutropenia; e hemorragia decorrente de 
trombocitopenia. 
➢ Efeitos de massa causados pela infiltração 
neoplásica (que são comuns na LLA), incluindo 
dor óssea resultante de expansão da medula e 
infiltração do subperiósteo; linfadenopatia 
generalizada, esplenomegalia e hepatomegalia; 
aumento do volume testicular; e, na LLA-T, 
complicações relacionadas à compressão de 
grandes vasos e das vias respiratórias no 
mediastino. 
➢ Manifestações do sistema nervoso central, como 
cefaleia, vômito e paralisia dos nervos, resultantes 
da disseminação neoplásica meníngea, são mais 
comuns na LLA. 
1. Leucemia Linfocítica Crônica 
➢ Célula de Origem: Célula B virgem ou célula B 
de memória 
➢ Genótipo: Trissomia 12, deleções do 11q, 13q e 17p 
➢ Aspectos Clínicos: Adultos em idade avançada 
com evidências de doença da medula óssea, 
gânglio linfático, baço e fígado; hemólise 
autoimune e trombocitopenia em uma minoria; 
indolente 
O crescimento das células LLC é, em grande parte, 
confinado a centros de proliferação, nos quais as células 
tumorais recebem sinalizações críticas do microambiente. 
Parece que as células estromais dos centros de 
proliferação expressam uma variedade de fatores que 
estimulam a atividade do fator de transcrição NF-κB, o 
qual, por sua vez, promove o crescimento e a 
sobrevivência celular. Além disso, modelos experimentais 
de LLC sugerem que as células tumorais dependem dos 
sinais gerados pelo receptor de células B (imunoglobulina 
ligada à membrana) para crescimento e sobrevivência. 
Esses sinais são transduzidos por meio de uma cascata 
de quinases, as quais incluem a tirosina-quinase de Bruton 
(BTK), que se mostra defeituosa em pacientes com 
agamaglobulinemia congênita ligada ao X. 
• Morfologia 
Infiltrado difuso de linfócitos predominantemente 
pequenos, núcleos redondos a ligeiramente irregulares e 
citoplasma escasso. Em conjunto com essas células, está 
presente um número variável de linfócitos grandes e 
ativados, os quais, com frequência, configuram agregados 
frouxos, denominados de centros de proliferação, 
contendo células mitoticamente ativas. 
O sangue contém um número elevado de pequenos 
linfócitos redondos com pouco citoplasma. Em geral, 
algumas dessas células se rompem no processo de 
preparação dos esfregaços, produzindo as então 
denominadas células-borrão. 
Com frequência, a medula óssea é acometida por 
infiltrados intersticiais ou agregados de células tumorais. 
Os infiltrados também são sempre virtualmente 
observados na polpa branca e na polpa vermelha 
esplênica, bem como nos tratos portais hepáticos 
Diagnostico: linfocitose suficiente (contagem absoluta de 
leucócitos > 5.000 por mm3) 
• Quadro Clínico 
Com frequência ao diagnóstico. Quando os sintomas 
aparecem, são inespecíficos e incluem fácil fatigabilidade, 
perda de peso e anorexia. Linfadenopatia e 
hepatoesplenomegalia generalizadas estão presentes em 
50% a 60% dos pacientes sintomáticos. 
Interfere na função imunológica normal através de 
mecanismos ainda não esclarecidos. 
Hipogamaglobulinemia é comum e contribui para a 
suscetibilidade aumentada às infecções, em especial 
aquelas causadas por bactérias. De modo oposto, 10% a 
15% dos pacientes desenvolvem anemia hemolítica ou 
trombocitopenia devido a autoanticorpos produzidos por 
células B não neoplásicas. 
1. Leucemia de células T do adulto 
➢ Célula de Origem: Células T auxiliares (TCD4) 
➢ Genótipo: Provírus HTLV-1 presente em células 
tumorais 
➢ Aspectos Clínicos: Adultos com lesões cutâneas, 
comprometimento medular e hipercalcemia; 
ocorre principalmente no Japão, África Ocidental 
e Caribe; agressivo. A aparência das células 
tumorais varia, mas células com núcleos 
multilobulados (células “em flores”, as “flower 
cells”) ou “em trevo” são observadas com 
frequência. 
 
2. Leucemia linfocítica de células granulares grandes 
➢ Célula de Origem: células T citotóxicas e células 
NK 
➢ Genótipo: Mutações pontuais em STAT3 
➢ Aspectos Clínicos: Pacientes adultos com 
esplenomegalia, neutropenia e anemia, 
acompanhada de doença autoimune em alguns 
casos 
 
Origem a partir das células progenitoras hematopoiéticas. 
Essas doenças comprometem primariamente a medula 
e, em menor grau, os órgãos hematopoiéticos 
secundários (baço, fígado e linfonodos) e, em geral, se 
manifestam através de sintomas relacionados com a 
hematopoiese alterada. 
➢ Leucemias mieloides agudas: o acúmulo de 
formas mieloides imaturas (blastos) na medula 
óssea suprime a hematopoiese normal. 
➢ Síndromes mielodisplásicas: a maturação 
defeituosa dos progenitores mieloides dão 
origem à hematopoiese ineficaz, levando a 
citopenias. 
➢ Distúrbios mieloproliferativos: em geral, há 
produção aumentada de um ou mais tipos de 
células sanguíneas. 
É mais bem compreendida no contexto da 
hematopoiese normal, que envolve uma hierarquia de 
células-tronco hematopoiéticas, progenitores 
comprometidos e elementos mais diferenciados 
A hematopoiese normal é refinada por mecanismos 
homeostáticos de retroalimentação envolvendo citocinas 
e fatores de crescimento que modulam a produção de 
hemácias, leucócitos e plaquetas na medula. 
Esses mecanismos são alterados nas medulas acometidas 
por neoplasias mieloides, que “escapam” dos controles 
homeostáticos normais do crescimento e sobrevida, 
suprimindo a função das células-tronco normais residuais. 
As manifestações específicas das diferentes neoplasias 
mieloides são influenciadas: 
➢ Pela posição da célula transformada dentro da 
hierarquia dos progenitores (p. ex., uma célula-
tronco hematopoiética pluripotente versus um 
progenitor mais comprometido). 
➢ Pelo efeito dos eventos transformadores na 
diferenciação, a qual pode ser inibida, desviada 
ou alterada por mutações oncogênicas 
particulares. 
As neoplasias mieloides, como outras doenças malignas, 
tendem a se desenvolver ao longo do tempo, 
transformando-se em formas mais agressivas da doença. 
Em particular, tanto as síndromes mielodisplásicas quanto 
os distúrbios mieloproliferativos frequentemente se 
“transformam” em LMA. 
Em um dos distúrbios proliferativos mais importantes – a 
leucemia mieloide crônica –, também se observa 
transformação para a leucemia linfoblástica aguda, o que 
indica que ela tem origem em uma célula-tronco 
hematopoiética pluripotente transformada. 
É uma neoplasia de progenitores hematopoiéticos 
causada por mutações oncogênicas adquiridas que 
impedem a diferenciação, resultando na acumulação de 
blastos mieloides imaturos na medula. 
A substituição da medula hematopoiética por blastos 
conduz à falência da medula e a complicações 
relacionadas a anemia, trombocitopenia e neutropenia. 
Ocorre em todas as idades, mas a incidência aumenta 
durante a vida, atingindo seu ápice após 60 anos. 
• Classificação 
A LMA é muito heterogênea, o que reflete as 
complexidades da diferenciação celular mieloide.A LMA que estão associadas a determinadas alterações 
genéticas, as quais são importantes, porque se 
correlacionam com o prognóstico e orientam a terapia. 
LMA que surgem após um distúrbio mielodisplásico 
(SMD, Síndrome Mielodisplásica) ou com aspectos 
semelhantes à SMD e à LMA relacionada com a terapia. 
“cesta de papel” inclui as LMAs que perdem qualquer um 
desses aspectos. Estas são classificadas de acordo com 
o grau de diferenciação e linhagem dos blastos 
leucêmicos. 
• Patogênese 
Muitas aberrações genéticas recorrentes detectadas na 
LMA alteram os genes que codificam os fatores de 
transcrição necessários à diferenciação mieloide normal. 
Por exemplo, os dois rearranjos cromossômicos mais 
comuns, t(8;21) e inv(16), alteram os genes RUNX1 e CBFβ, 
respectivamente. Esses dois genes codificam os 
polipeptídios que se ligam uns aos outros para formar 
um fator de transcrição RUNX1/CBF1β, o qual é 
necessário para a hematopoiese normal. 
A t(8;21) e a inv(16) criam genes de fusão que codificam 
as proteínas quiméricas, as quais interferem na função 
de RUNX1/CBF1β e bloqueiam a maturação das células 
mieloides. No entanto, outras alterações genéticas 
também são essenciais. 
Há crescentes evidências de que as mutações que levam 
à ativação das vias de sinalização do fator de crescimento 
colaboram com as alterações nos fatores de transcrição 
para produzir a LMA. 
O sequenciamento minucioso dos genomas de LMA 
também revelou mutações inesperadamente frequentes 
que afetam fatores impactantes no estado do 
“epigenoma”, sugerindo, portanto, que as alterações 
epigenéticas desempenham papel crucial na LMA. 
A expressão genética é regulada por dois tipos de 
modificação epigenética: a metilação do DNA e as 
modificações pós-translacionais de histonas (p. ex., 
acetilação, metilação, fosforilação). Alguns dos genes mais 
frequentemente mutados na LMA codificam fatores que 
influenciam a metilação do DNA ou que levam a 
modificações nas histonas. 
Outros 15% dos tumores apresentam mutações 
envolvendo os genes que codificam os componentes do 
complexo de coesinas, proteínas que regulam a estrutura 
tridimensional da cromatina. 
 
• Morfologia 
O diagnóstico de LMA se baseia na presença de pelo 
menos 20% de blastos mieloides na medula óssea. 
 
Leucemia mieloide aguda sem maturação (subtipo FAB M1). Os 
mieloblastos têm cromatina nuclear delicada, nucléolos 
proeminentes e finos grânulos azurofílicos no citoplasma 
 
Leucemia promielocítica aguda com t(15;17) (subtipo FAB M3). 
O aspirado de medula óssea mostra promielócitos neoplásicos, 
com grânulos azurofílicos numerosos e anomalamente 
grosseiros. Outros aspectos característicos incluem a presença 
de várias células com núcleo bilobado, enquanto uma célula no 
centro do campo contém múltiplos bastões de Auer, 
semelhantes a agulhas. 
 
Leucemia mieloide aguda com diferenciação monocítica 
(subtipo FAB M5b). O esfregaço do sangue periférico mostra um 
monoblasto e cinco promonócitos, com membranas nucleares 
pregueadas. 
 
• Diagnóstico 
O diagnóstico de LMA é confirmado pela realização de 
colorações para os antígenos mieloides específicos. 
A análise citogenética desempenha um papel crucial na 
classificação da LMA. As alterações cariotípicas são 
detectadas em 50% a 70% dos casos com técnicas 
padrão e em aproximadamente 90% através do uso de 
uma técnica específica de bandeamento de alta 
resolução. 
Determinadas anormalidades cromossômicas se 
correlacionam a certos aspectos clínicos. As LMAs que 
surgem de novo em adultos jovens estão comumente 
associadas a translocações cromossômicas equilibradas, 
particularmente t(8;21), inv(16) e t(15;17). 
Em contraste, as LMAs originadas após SMD ou após 
exposição a agentes lesivos ao DNA (como quimioterapia 
ou radioterapia) frequentemente apresentam deleções 
ou monossomias envolvendo os cromossomos 5 e 7 e, 
em geral, perdem as translocações cromossômicas. 
Também é possível que, em idosos, a LMA esteja 
associada às “más” aberrações, como as deleções dos 
cromossomos 5q e 7q. 
• Aspectos Clínicos 
Algumas semanas ou poucos meses depois do 
aparecimento dos sintomas, a maioria dos pacientes 
apresenta-se com queixas relacionadas a anemia, 
neutropenia e trombocitopenia, mais notavelmente 
fadiga, febre e hemorragia espontânea da mucosa e 
cutânea. 
.A trombocitopenia resulta em diátese hemorrágica, que, 
com frequência, é proeminente. Equimoses e petéquias 
cutâneas, hemorragias nas serosas dos revestimentos 
das cavidades corpóreas e das vísceras, assim como 
hemorragia nas mucosas da gengiva e do trato urinário 
são comuns. 
Pró-coagulantes e fatores fibrinolíticos liberados pelas 
células leucêmicas, principalmente na LMA com a t(15;17), 
exacerbam a tendência à hemorragia. 
As infecções são frequentes, em especial na cavidade 
oral, pele, pulmões, rins, bexiga urinária e cólon, e, muitas 
vezes, são causadas por agentes oportunistas, como 
fungos, Pseudomonas e comensais. 
 
Em geral, os sinais e sintomas relacionados ao 
comprometimento de outros tecidos além da medula são 
menos evidentes na LMA do que na LLA, mas as 
neoplasias com diferenciação monocítica 
frequentemente infiltram a pele (leucemia cutis) e a 
gengiva, o que provavelmente reflete a tendência normal 
de os monócitos extravasarem para os tecidos. 
Eventualmente, a LMA se manifesta como uma massa 
localizada de partes moles, conhecida como 
mieloblastoma, sarcoma granulocítico ou cloroma. Com o 
passar do tempo e sem um tratamento sistêmico, 
inevitavelmente tais tumores progridem para a LMA 
plenamente desenvolvida. 
 
Refere-se a um grupo de alterações clonais das células-
tronco, caracterizadas por defeitos na maturação 
associados à hematopoiese ineficaz e ao alto risco de 
transformação para LMA. 
Na SMD, a medula óssea é parcial ou totalmente 
substituída pela progênie clonal de uma célula-tronco 
multipotente neoplásica que retém a capacidade de se 
diferenciar, fazendo-o, contudo, de modo ineficaz e 
desordenado. Essas células anormais ficam dentro da 
medula óssea e, desse modo, os pacientes apresentam 
citopenias no sangue periférico. 
A SMD pode ser tanto primária (idiopática) quanto 
secundária à prévia exposição a um agente genotóxico 
ou à radioterapia (SMD-t). Em geral, a SMD-t aparece 2 
a 8 anos após a exposição genotóxica. 
Todas as formas de SMD podem transformar-se em 
LMA, mas a transformação ocorre com maior frequência 
e mais rapidamente na SMD-t. 
Embora, tipicamente, as alterações morfológicas 
características sejam observadas na medula e no sangue 
periférico, o diagnóstico requer correlação com outros 
exames laboratoriais. A análise citogenética é 
particularmente útil, visto que certas alterações 
cromossômicas são frequentemente observadas. 
• Patogênese 
É pouco compreendida, porém novos e importantes 
ganhos para sua compreensão vêm do recente e 
minucioso sequenciamento de genomas da SMD, que 
identificou uma série de genes mutados de forma 
recorrente. 
Esses genes podem ser agrupados em três grandes 
categorias funcionais: 
➢ Fatores epigenéticos: Mutações frequentes são 
vistas envolvendo muitos dos mesmos fatores 
epigenéticos que estão mutados na LMA, 
incluindo fatores que regulam metilação do DNA 
e modificações de histona; assim como a LMA, 
a desregulação de epigenoma parece ser 
importante na gênese da SMD. 
➢ Fatores do splicing do RNA: mutações 
envolvendo componentes na extremidade 3’ do 
maquinário de configuração do RNA. 
➢ Fatores de Transcrição: mutações afetam os 
fatores de transcrição, que são necessários para 
a mielopoiese normal e podem contribuir para a 
diferenciação desordenada que caracteriza a 
SMD. 
Além disso, aproximadamente 10% dos casos de SMD 
apresentam mutações com perda de função no gene 
supressor de tumor TP53, correlacionando-se com a 
presença de um cariótipo complexo e resultados clínicos 
particularmentedesfavoráveis. 
Tanto a SMD primária quanto a SMD-t estão associadas 
a anormalidades cromossômicas recorrentes, incluindo 
monossomias do 5 e do 7, deleções do 5q, 7q e 20q e 
trissomia do 8. 
Uma ideia com alguma evidência experimental é a de que 
o ganho – ou a perda – de uma única cópia de genes-
chave é suficiente para dar vantagem às células no 
crescimento, e que a aneuploidia é um meio de se 
alcançar esse resultado. Por exemplo, aumentos sutis na 
conhecida oncoproteína MYC são suficientes para 
estimular o crescimento celular. Particularmente, o gene 
MYC está localizado no cromossomo 8, e a trissomia 8 é 
uma das formas mais comuns de aneuploidia em uma 
ampla gama de tumores mieloides. Igualmente, a região 
que, em geral, é perdida no cromossomo 5q contém um 
gene que codifica a proteína ribossômica RPS14. Em 
sistemas experimentais, a perda de uma cópia de RPS14 
produz eritropoiese ineficaz, uma das marcas da SMD. 
 
• Morfologia 
A medula óssea seja geralmente hipercelular ao 
diagnóstico, algumas vezes apresenta-se normocelular 
ou, menos comumente, hipocelular. O aspecto mais 
característico é a diferenciação desordenada (displásica) 
que afeta as linhagens eritroide, granulocítica, monocítica 
e megacariocítica em vários graus 
 
Progenitores nucleados de hemácias, com núcleos múltiplos ou 
multilobados 
 
Sideroblastos em anel, progenitores eritroides com mitocôndrias 
contendo ferro, observados como grânulos azuis perinucleares 
(coloração por azul da prússia) 
 
Células pseudo-Pelger-Hüet, neutrófilos com apenas dois lobos, 
em vez do normal, que é de três a quatro, observados nas regiões 
superior e inferior do campo. 
 
Megacariócitos com núcleos múltiplos, no lugar do núcleo normal, 
único, multilobado. 
 
• Aspectos Clínicos 
A SMD primária é predominantemente uma doença de 
idosos; a idade média inicial é de 70 anos. Em até metade 
dos casos é descoberta incidentalmente no exame de 
sangue de rotina. 
Quando sintomática, manifesta-se com fraqueza, 
infecções e hemorragias, todas decorrentes de 
pancitopenia. 
A SMD primária é dividida, de acordo com os aspectos 
morfológicos e citogenéticos, em oito categorias, com 
base na classificação da OMS. 
Em resumo, resultados clínicos piores são 
(compreensivelmente) previstos pela maior contagem de 
blastos e citopenias mais graves, assim como pela 
presença de alterações cromossômicas clonais múltiplas. 
A sobrevida média na SMD primária varia de 9 a 29 
meses, mas alguns indivíduos nos grupos com bom 
prognóstico podem viver por 5 anos ou mais. 
De modo geral, a progressão para a LMA ocorre em 
10% a 40% dos indivíduos e, em geral, é acompanhada 
pelo surgimento de anormalidades citogenéticas 
adicionais. Muitas vezes, os pacientes vão a óbito por 
causa de complicações decorrentes de trombocitopenia 
(hemorragia) e neutropenia (infecção). 
A perspectiva é até mais desfavorável no caso da SMD-
t, cuja sobrevida média é de apenas 4 a 8 meses. Na 
SMD-t, as citopenias tendem a ser mais graves, e a 
progressão para a LMA é frequentemente mais rápida. 
 
A característica patogênica comum dos distúrbios 
mieloproliferativos é a presença de mutação de tirosina-
quinases constitutivamente ativadas ou outras alterações 
adquiridas nas vias de sinalização que conduzem à 
independência do fator de crescimento. 
Os fatores de crescimento hematopoiético agem em 
progenitores normais através da ligação a receptores de 
superfície e da ativação de tirosina-quinases, que, por sua 
vez, ativam as vias que promovem o crescimento e a 
sobrevida celulares. 
As tirosina-quinases mutantes encontradas nos distúrbios 
mieloproliferativos escapam do controle normal e levam 
a proliferação e sobrevida de progenitores da medula 
óssea independentemente dos fatores de crescimento. 
Como as mutações nas tirosina-quinases subjacentes a 
vários distúrbios mieloproliferativos não prejudicam a 
diferenciação, a consequência mais comum é o aumento 
na produção de um ou mais elementos sanguíneos 
maduros. 
A maior parte dos distúrbios mieloproliferativos tem 
origem em progenitores mieloides multipotentes, 
enquanto outros derivam de células-tronco pluripotentes 
que dão origem às células linfoides e às mieloides. 
Há um grau considerável de sobreposições clínicas e 
morfológicas entre os distúrbios mieloproliferativos. Os 
aspectos mais comuns incluem: 
➢ Direcionamento aumentado para proliferação na 
medula óssea. 
➢ Homing das células-tronco neoplásicas para 
órgãos hematopoiéticos secundários, produzindo 
hematopoiese extramedular. 
➢ Transformação variável para uma fase de 
exaustão caracterizada por fibrose da medula e 
citopenias no sangue periférico. 
➢ Transformação variável para leucemia aguda. 
 
 
A leucemia mieloide crônica (LMC) é diferente de outros 
distúrbios mieloproliferativos pela presença de um gene 
quimérico BCR-ABL derivado de porções do gene BCR 
no cromossomo 22 e do gene ABL no cromossomo 9. 
O BCR-ABL direciona a síntese de uma tirosina-quinase 
BCR-ABL constitutivamente ativa, que, na LMC, 
usualmente é de 210 kDa. 
A célula de origem é uma célula-tronco hematopoiética 
pluripotente. 
• Patogênese 
Em geral, as tirosina-quinases são reguladas pela 
dimerização mediada pelo ligante e pela autofosforilação, 
que criam uma quinase ativada capaz de fosforilar outros 
substratos proteicos. 
A porção BCR do BCR-ABL contém um domínio de 
dimerização que se autoassocia, levando à ativação da 
porção tirosina-quinase do ABL. 
A quinase ABL, por sua vez, fosforila as proteínas que 
induzem a sinalização através das mesmas vias de pró-
crescimento e pró-sobrevida ativadas por fatores de 
crescimento hematopoiéticos, incluindo as vias RAS, 
JAK/STAT e AKT. 
Por motivos desconhecidos, preferencialmente o BCR-
ABL direciona a proliferação dos progenitores 
granulocíticos e megacariocíticos, causando também a 
liberação anormal das formas granulocíticas imaturas da 
medula óssea para o sangue. 
A quebra e a junção dos genes BCR e ABL criam um 
gene quimérico de fusão BCR-ABL que codifica uma 
tirosina-quinase BCR-ABL constitutivamente ativa. A 
proteína BCR-ABL ativa múltiplas vias de sinalização 
positiva, que intensificam a proliferação e a sobrevida das 
células progenitoras da medula óssea 
independentemente do fator de crescimento. Como o 
BCR-ABL não interfere na diferenciação, o resultado final 
é aumento dos elementos maduros no sangue periférico, 
em particular granulócitos e plaquetas. 
• Morfologia 
A medula óssea é marcantemente hipercelular, por causa 
do grande número de precursores granulocíticos em 
maturação, que, em geral, incluem uma proporção 
elevada de eosinófilos e basófilos. Há também muitos 
megacariócitos que, em geral, incluem formas pequenas 
e displásicas. Os progenitores eritroides estão presentes 
em um número normal ou levemente reduzido. Um 
aspecto característico é a presença de macrófagos com 
grande quantidade de citoplasma pregueado e de cor 
azul-esverdeada, dispersos, denominados histiócitos “azul-
mar” 
O sangue aponta presença de leucocitose, 
frequentemente excedendo 100.000 células/mm3 que 
consiste predominantemente em neutrófilos, formas em 
banda, metamielócitos, mielócitos, eosinófilos e basófilos 
 
Esfregaço de sangue periférico mostra muitos neutrófilos 
maduros, alguns metamielócitos e um mielócito 
 
• Aspectos Clínicos 
Primariamente, a LMC é uma doença de adultos, mas 
que também ocorre em crianças e adolescentes. A fase 
de maior incidência é da quinta à sexta décadas de vida. 
O início é insidioso. A anemia de leve a moderada e o 
hipermetabolismo decorrente da renovação celular 
aumentada resultam em fadiga, fraqueza, perda de peso 
e anorexia. 
Algumas vezes, o primeiro sintoma é uma sensação de 
desconforto no abdome causada pela esplenomegalia, ou 
dor aguda no quadrante superior esquerdo que se deve 
ao infarto esplênico. 
A melhor forma de distinguira LMC das outras neoplasias 
mieloproliferativas é pela detecção do gene de fusão 
BCR-ABL, através da análise cromossômica ou da técnica 
de PCR. 
A história natural é de progressão lenta; mesmo sem 
tratamento, a sobrevida média é de aproximadamente 3 
anos. Após um período variável de 3 anos, em média, 
cerca de 50% dos pacientes entram em uma “fase 
acelerada”, caracterizada por acentuada anemia e 
trombocitopenia, algumas vezes acompanhadas de 
elevado número de basófilos no sangue. 
Anormalidades citogenéticas clonais adicionais, como 
trissomia do 8, isocromossomo 17q ou duplicação do 
cromossomo Ph, são comuns. 
No intervalo de 6 a 12 meses, a fase acelerada termina 
num quadro semelhante à leucemia aguda (crise blástica). 
Nos outros 50% dos pacientes, as crises blásticas 
ocorrem abruptamente, sem uma fase acelerada. Em 
70% das crises, os blastos têm origem mieloide (crise 
blástica mieloide), enquanto, na maioria dos casos 
remanescentes, os blastos derivam de células pré-B 
(crise blástica linfoide). Isso é considerado uma evidência 
de que a LMC surge a partir de uma célula-tronco 
pluripotente com potencial tanto mieloide quanto linfoide. 
A policitemia vera está fortemente associada a mutações 
pontuais ativadoras da tirosina-quinase JAK2. 
Se caracteriza pela produção aumentada de elementos 
eritroides, granulócitos e plaquetas (panmielose), mas 
grande parte dos sintomas clínicos é ocasionada pelo 
aumento de hemácias (policitemia). 
 
• Patogênese 
O gene JAK2 participa da via JAK/STAT, que se 
encontra a jusante de vários receptores de fatores de 
crescimento hematopoiéticos, incluindo o receptor da 
eritropoietina. Na PV, as células progenitoras têm 
necessidades acentuadamente reduzidas de 
eritropoietina e de outros fatores de crescimento 
hematopoiéticos devido à sinalização constitutiva de 
JAK2. Em consequência, os níveis séricos de 
eritropoietina na PV são muitos baixos, enquanto as 
formas secundárias de policitemia absoluta apresentam 
altos níveis de eritropoietina. O hematócrito elevado leva 
ao aumento da viscosidade sanguínea e da sedimentação. 
Esses fatores hemodinâmicos, juntamente com 
trombocitose e função plaquetária anormal, tornam os 
pacientes com PV propensos ao desenvolvimento de 
trombose e hemorragia. 
• Aspectos Clínicos 
Tem início insidioso, geralmente em adultos de meia-
idade tardia. A maior parte dos sintomas está relacionada 
ao aumento da massa de hemácias e do hematócrito. 
Em geral, também há elevação do volume sanguíneo 
total. Em conjunto, esses fatores resultam em fluxo 
sanguíneo anormal, particularmente do lado venoso de 
baixa pressão da circulação, que se torna bastante 
distendido. 
Os pacientes são pletóricos e cianóticos devido a estase 
e desoxigenação do sangue nos vasos periféricos. 
Cefaleia, vertigem, hipertensão e sintomas 
gastrointestinais são comuns. Intenso prurido e ulceração 
péptica podem ocorrer, possivelmente resultantes da 
liberação de histamina pelos basófilos. A alta renovação 
celular leva à hiperuricemia; a gota sintomática é 
detectada em 5% a 10% dos casos. 
Numa situação mais problemática, a anormalidade no 
fluxo sanguíneo e na função plaquetária leva ao risco 
aumentado tanto de hemorragia quanto de episódios 
trombóticos. 
A concentração de hemoglobina varia de 14 a 28 g/dL 
e, em geral, o hematócrito é de 60% ou mais. Em 
determinadas situações, as hemorragias crônicas 
resultam em deficiência de ferro, o que pode suprimir a 
eritropoiese o bastante para diminuir o hematócrito à 
taxa normal, um exemplo de dois defeitos agindo um 
contra o outro para “corrigir” uma anormalidade 
laboratorial. A contagem de leucócitos varia de 12.000 a 
50.000 células/mm3, enquanto a contagem de plaquetas 
é frequentemente superior a 500.000 células/mm3. As 
plaquetas normalmente exibem anormalidades 
morfológicas, como, por exemplo, formas gigantes, e 
costumam mostrar-se defeituosas nos estudos funcionais 
de agregação. 
Frequentemente associada à ativação de mutações 
pontuais em JAK2 (50% dos casos) ou MPL (5% a 10% 
dos casos), uma tirosina-quinase receptora que, em geral, 
é ativada pela trombopoietina. 
A TE se manifesta clinicamente através da contagem 
elevada de plaquetas e é separada da PV e da 
mielofibrose primária com base na ausência de 
policitemia e fibrose na medula, respectivamente. 
Naqueles casos sem mutação na tirosina-quinase, as 
causas de trombocitose reativa, como, por exemplo, os 
distúrbios inflamatórios e de deficiência de ferro, devem 
ser excluídas antes de se estabelecer o diagnóstico. 
A sinalização constitutiva de JAK2 ou LMP torna os 
progenitores independentes de trombopoietina e conduz 
à hiperproliferação. A mutação de JAK2 é a mesma 
encontrada em praticamente todos os casos de PV. 
Ainda não se conhece o motivo pelo qual alguns 
pacientes com mutações de JAK2 apresentam PV, 
enquanto outros manifestam TE. Alguns casos de “TE” 
podem ser realmente PV disfarçadas pela deficiência de 
ferro (mais comum em indivíduos diagnosticados com 
TE), mas é provável que isso aconteça apenas em uma 
pequena fração dos pacientes. Como mencionado, a 
maioria dos casos sem mutações de JAK2 ou de LMP 
apresenta mutações de calreticulina em seu lugar. 
Em geral, a celularidade da medula óssea é ligeiramente 
aumentada, mas os megacariócitos estão com frequência 
em número bastante elevado e incluem formas anormais 
de tamanho aumentado. 
Os esfregaços periféricos costumam revelar a presença 
de plaquetas grandes anormais, muitas vezes 
acompanhadas por leucocitose leve. Graus mais 
modestos de hematopoiese extramedular podem 
ocorrer, produzindo organomegalia discreta em 
aproximadamente 50% dos pacientes. Em raríssimos 
casos, a fase de exaustão da fibrose medular ou a 
transformação para a LMA se estabelecem 
posteriormente. 
Em geral, ocorre depois dos 60 anos, mas também pode 
ser observada em adultos jovens. Disfunções das 
plaquetas derivadas do clone neoplásico podem resultar 
em trombose e hemorragia, as principais manifestações 
clínicas. 
As plaquetas não estão apenas em números elevados; 
também costumam demonstrar anormalidade qualitativa 
nos exames funcionais. Os tipos de eventos trombóticos 
são similares àqueles observados na PV; incluem 
trombose venosa profunda, trombose venosa hepática e 
portal e infarto miocárdico. Um sintoma característico é 
eritromelalgia, sensação de palpitação e queimação das 
mãos e dos pés causada pela oclusão das pequenas 
arteríolas por agregação plaquetária, que também pode 
ser observada na PV. 
A característica típica da mielofibrose primária é o 
desenvolvimento de fibrose obstrutiva na medula. A 
substituição da medula por fibrose suprime a 
hematopoiese da medula óssea, resultando em citopenia 
e extensa hematopoiese extramedular. Histologicamente, 
o aspecto é idêntico à fase de exaustão, que, vez ou 
outra, ocorre na fase tardia do curso de outros distúrbios 
mieloproliferativos. Essa similaridade também engloba a 
patogênese molecular subjacente. 
Mutações ativadoras de JAK2 estão presentes em 50% 
a 60% dos casos, enquanto mutações ativadoras de LMP 
estão presentes em 1% a 5% dos demais casos de 
mielofibrose primária. 
A principal característica patológica é a extensa 
deposição de colágeno na medula por fibroblastos não 
neoplásicos. Inexoravelmente, a fibrose substitui os 
elementos hematopoiéticos da medula óssea, incluindo as 
células-tronco, eventualmente conduzindo à falência 
medular. Provavelmente, é causada pela liberação 
inadequada de fatores fibrogênicos pelos megacariócitos 
neoplásicos. Dois fatores sintetizados por megacariócitos 
estão envolvidos: o fator de crescimento derivado de 
plaquetas e o TGF-β. 
À medida que a fibrose da medula óssea progride, as 
células-tronco hematopoiéticas circulantes se instalam em 
nichos nos órgãos hematopoiéticos secundários, como 
baço, fígado e linfonodos, levando ao aparecimentode 
hematopoiese extramedular. Esse aspecto, aliado à 
supressão concomitante da função medular, resulta em 
anemia moderada a grave. 
indivíduos com mais de 60 anos. Exceto quando 
precedida por outro distúrbio mieloproliferativo, chama a 
atenção por causa da anemia progressiva e da 
esplenomegalia, a qual produz uma sensação de 
plenitude no quadrante superior esquerdo. Sintomas 
inespecíficos, como fadiga, perda de peso e suores 
noturnos, resultam do aumento de metabolismo 
associado à expansão na massa de células 
hematopoiéticas. Hiperuricemia e gota secundária 
causada pelo alto índice de renovação celular podem 
complicar o quadro. 
Tipicamente, estudos laboratoriais demonstram anemia 
normocrômica normocítica de moderada a grave 
acompanhada por leucoeritroblastose. Em geral, a 
contagem de leucócitos é normal ou reduzida, mas pode 
estar marcadamente elevada (80.000 a 100.000 
células/mm3) no início do curso. A contagem de 
plaquetas é normal ou elevada ao diagnóstico, mas a 
trombocitopenia sobrevém quando a doença progride. 
Esses achados sanguíneos são inespecíficos; a biópsia da 
medula óssea é essencial para o diagnóstico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul; ASTER, Jon. Robbins & 
Cotran Patologia - Bases Patológicas das Doenças. [Digite 
o Local da Editora]: Grupo GEN, 2016.