APG - Hipersensibilidade

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HIPERSENSIBILIDADE 
OBJETIVOS
1- Compreender os diferentes tipos de hipersensibilidade relacionando a seus sintomas e sinais.
HIPERSENSIBILIDADE - INTRODUÇÃO 
• As reações imunes prejudiciais são as de hipersensibilidade, e as doenças resultantes são 
chamadas de doenças de hipersensibilidade;
• As respostas imunes, nesse caso, podem ser inadequadamente controladas ou direcionadas 
contra antígenos inofensivos ou tecidos do hospedeiro, e nessas situações a resposta 
normalmente é benéfica e é a causa da doença.
CAUSAS
• Autoimunidade: reações contra antígenos próprios. A autotolerância (o sistema não reage 
contra os antígenos do próprio indivíduo, o corpo “tolera” os próprios antígenos) pode falhar, 
resultando em reações contra células e tecidos do próprio indivíduo. As doenças são chamadas 
se doenças autoimunes;
• Reações contra microrganismos. Causa doença quando a reação é excessiva ou o antígeno 
microbiano é atipicamente persistente. Se anticorpos forem produzidos contra tais antígenos, 
eles podem se ligar aos antígenos microbianos, formando imunocomplexos que se depositam 
nos tecidos e desencadeiam inflamação; esse é o mecanismo subjacente à glomerulonefrite 
pós-estreptocócica. As respostas das células T contra microrganismos persistentes podem 
originar inflamação grave, algumas vezes, com formação de granulomas; essa é a causa da 
lesão tecidual na tuberculose e outras infecções. Raramente, os anticorpos ou as células T 
reativas a um microrganismo apresentam reação cruzada com um tecido do hospedeiro; 
acredita-se que essa reação cruzada seja a base da cardiopatia reumática. Algumas vezes, a 
resposta imune capaz de causar doença pode estar completamente normal, mas no processo de 
erradicação da infecção os tecidos do hospedeiro são danificados. Nas hepatites virais, os vírus 
que infectam as células hepáticas não são citopáticos, mas são reconhecidos como estranhos 
pelo sistema imune. As células T citotóxicas tentam eliminar as células infectadas e essa 
resposta imune normal danifica as células hepáticas;
• Reações contra antígenos ambientais. Quase 20% da população é alérgica a substâncias 
minerais comuns, bem como a alguns íons metálicos e medicamentos terapêuticos. Eles são 
geneticamente predispostos a ter respostas imunes incomuns a antígenos não infecciosos e 
inofensivos, aos quais todos são expostos mas só alguns reagem contra;
• A lesão tecidual nos três casos é medidas pelos mesmos mecanismos, que eliminam patógenos 
infecciosos (anticorpos, linfócitos T efetoras e outras efetoras). O problema é que a resposta é 
desencadeada e mantida impropriamente. Como o sistema imune comporta muitas vias 
intrínsecas de Feedback positivo, normalmente essas reações quando iniciadas não são mais 
controladas, sendo crônicas e debilitantes (desafio terapêutico);
• A inflamação é o principal componente da patologia desses distúrbios, sendo também 
chamados de doenças inflamatórias imunomediadas.
CLASSIFICAÇÃO 
• São divididas em quatro tipos baseados no principal mecanismo imune responsável pela injúria. 
Existem três variações mediadas por anticorpos e uma mediada por linfócitos T. Com essa 
classificação é mais fácil para guiar o tratamento;
• Hipersensibilidade imediata (tipo I): alergia, a injúria causado pelas células Th2, anticorpos IgE e 
mastócitos (que liberam mediadores que agem nos vasos sanguíneos e músculo liso, assim como 
citocinas que recrutam e ativam as células inflamatórias);
• Desordens mediadas por anticorpos (tipo II): acusadas pelos anticorpos IgG e IgM secretados 
que se ligam a antígenos de tecidos ou antígenos da superfície celular. Os anticorpos lesam as 
células promovendo sua fagocitose ou lise e lesam os tecidos induzindo inflamação. Anticorpos 
também podem interferir nas funções celulares e causar doenças sem lesões às células ou tecidos;
• Distúrbios mediados por imunocomplexos (tipo III): os anticorpos IgG e IgM se ligam aos 
antígenos (da circulação), e formam complexos antígeno-anticorpo que se depositam no leito 
vascular e induzem inflamação. Os leucócitos recrutados (neutrófilos e monócitos) produzem 
danos nos tecidos através da liberação de enzimas lisosssomais e geração de radicais livres 
tóxicos;
• Distúrbios de hipersensibilidade mediadas por células T (tipo IV): causados por respostas 
imunes nas quais os linfócitos T dos subconjuntos Th1 e Th17 produzem citocinas que induzem a 
inflamação e ativam neutrófilos e macrófagos, responsáveis por lesões teciduais. Os CTLs CD8+ 
também podem contribuir com a injúria, matando diretamente as células hospedeiras.
HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA - TIPO I
• Reação tecidual que ocorre rapidamente (minutos) após a interação do antígeno com o anticorpo 
IgE ligado à superfície dos mastócitos. Iniciada pela entrada de um antígeno (alérgeno) que 
desencadeia alergia (podendo ser substâncias ambientais). As células Th2 e IgE responsáveis 
pelas manifestações clínicas e patológicas da reação. Podendo ser uma reação local que é 
meramente irritante (rinite sazonal), gravemente debilitante (asma) ou fatal (anafilaxia);
• Sequência de eventos:
• 1° ativação de células Th2 e produção do anticorpo IgE: alérgenos introduzidos por inalação, 
ingestão ou injeção. As variáveis que contribuem para as respostas de Th2 incluem a via de 
entrada, dose e cronicidade da exposição ao antígeno e a composição genética do hospedeiro. 
Reação prototípica da Th2, que secreta várias citocinas (IL-4, IL-5 e IL-3, responsáveis pelas 
reações desse tipo). A IL-4 estimula células B a trocarem de classe de cadeia pesada para IgE e a 
secretarem este isotipo de Ig. A IL-5 ativa os eosinófilos que são recrutados para a reação. A IL-3 
atua sobre células epiteliais estimulando a secreção de muco. As células Th2 são recrutadas para 
o local de reações alérgicas em resposta a quimiocinas produzidas localmente (eotaxina que 
recruta mais eosinófilos);
• 2° sensibilização de mastócitos por anticorpos IgE: os mastócitos expressam um receptor de 
alta afinidade para a porção Fc da cadeia pesada ɛ da IgE (FcɛRI), seus receptores sempre 
ocupados pela IgE. Os mastócitos são sensibilizados para reagir se o alérgeno se ligar às 
moléculas do anticorpo. Os basófilos são células circulantes que se assemelham aos mastócitos, 
também expressando FcɛRI, mas seu papel ainda não foi estabelecido. Os eosinõfilos também 
expressam FcɛRI, presentes nessas reações;
• 3° ativação de mastócitos e liberação de mediadores: quando uma pessoa é re-exposta ao 
alérgeno, ele se liga a moléculas de IgE específicas para o antígeno nos mastócitos (no local ou 
perto do local da entrada do alérgeno). A ligação cruzada destas moléculas de IgE desencadeia 
uma série de sinais bioquímicos que culmina na secreção de vários mediadores de mastócitos;
• Os três mediadores são: Aminas vasoativas liberadas 
dos grânulos armazenados (os grânulos dos mastócitos 
contém histamina, liberada em segundos ou minutos 
após a ativação e causadora da vasodilatação, aumento 
da permeabilidade vascular, contração muscular lisa e 
aumento da secreção de muco; fatores quimiotáticos 
para neutrófilos e eosinófilos, e proteases neutras, que 
podem danificar os tecidos e gerar cininas que clivam 
componentes do complemento para produzir fatores 
quimiotáticos e inflamatórios adicionais; os grânulos 
também contém proteoglicanos ácidos (heparina) cuja 
função principal é agir como uma matriz de 
armazenamento para aminas). Mediadores lipídicos 
sintetizados (os mastócitos sintetizam e secretam 
prostaglandinas e leicotrienos pelas mesmas vias que 
os leicocitos, e apresentam várias ações importantes; a 
prostaglandina D2 (PGD2) é a mais abundante gerado 
pela boa de cicloxigenase nos mastócitos, provoca 
broncoespasmo intenso e aumento da secreção do 
muco; os leucotrienos LTC4 (altamente quimiotático 
para neutrófilos, eosimófilos e monócitos) e LTD4 são 
agentes vasoativos e espasmogênicos mais potentes, 
mais ativos que a histamina no aumento da 
permeabilidade vasculare na contração muscular lisa 
brônquica. Citocinas (a ativação dos mastócitos resulta 
na síntese e secreção de várias citocinas importantes 
para a reação na fase tardia, são eles o TNF e 
quimiocinas, que recrutam e ativam leucócitos e IL-4 e 
IL-5 que amplificam a reação imune iniciada por Th2);
• Essas reações não evoluíram para causar desconforto e 
doença, com a resposta Th2 com papel protetor no 
combate às infecções parasitárias, e os anticorpos IgE 
tem como alvo os helmintos para destruição por 
eosinófilos e mastócitos. Os mastócitos também 
envolvidos na defesa contra infecções bacterianas e 
proteção contra venenos de cobras (liberam proteases 
dos grânulos que degradam toxinas).
• Desenvolvimento de alergias: a suscetibilidade a esse tipo I é determinada geneticamente. A maior 
propensão para desenvolver essas reações é a atopia, os indivíduos que a tem apresentam níveis mais 
altos de IgE sérica e células Th2 produtoras de IL-4, como a asma. Há também os fatores ambientais no 
desenvolvimento de doenças alérgicas, visto que a exposição a poluentes no meio ambiente é um fator 
predisponente para a alergia, podendo ser mais importantes do que a própria genética, como a asma 
brônquica e infecções bacterianas cutâneas (dermatite atópica). 20% a 30% dessas reações são 
desencadeadas por estímulos não antigênicos (temperaturas extremas e exercício, não envolvendo 
células Th2 ou IgE), onde os mastócitos são anormalmente sensíveis à ativação. A incidência de muitas 
doenças alérgicas está aumentando nos países desenvolvidos e parece estar relacionada com a 
diminuição das infecções durante o início da vida, levando a hipótese de higiene que diz que a 
infância e até mesmo exposição pré-natal a antígenos microbianos educam o sistema imune de forma 
que as respostas patológicas subsequentes contra alérgenos ambientais comuns sejam evitadas;
• Manifestações clínicas e patológicas: 1° resposta imediata estimulada pelo conteúdo dos grânulos 
dos mastócitos e mediadores lipídicos, caracteriza-se pela vasodilatação, extravasamento vascular e 
espasmo do músculo liso, evidente dentro de 5 a 30 minutos após a exposição ao alérgeno e que 
retrocede em 60 minutos, 2° uma segunda reação de fase tardia estimulada pelas citocinas que 
geralmente se estabelece 2 a 8 horas depois, podendo durar vários dias e caracterizada por inflamação, 
destruição tecidual e dano das células epiteliais da mucosa. As células inflamatórias dominantes na fase 
tardia sendo os neutrófilos (recrutados por quimiocinas), eosinófilos (recrutados por eotaxina) e 
linfócitos (células Th2).
• Uma reação de hipersensibilidade imediata pode ocorrer como um distúrbio sistêmico ou como uma 
reação local. A exposição sistêmica a antígenos proteicos (veneno de abelha) ou fármacos 
(penicilina) pode resultar em anafilaxia sistêmica, onde dentro de minutos após a exposição em um 
hospedeiro sensibilizado, prurido, urticária (coceira) e eritema cutâneo aparecem, acompanhados em 
um curto espaço de tempo por dificuldade respiratória profunda causada por broncoconstrição 
pulmonar e acentuada pela hipersecreção de muco. O edema laríngeo pode exacerbar o quadro 
causando obstrução das vias aéreas superiores. Além disso, a musculatura de todo o trato 
gastrointestinal pode ser afetada, o que resulta em vômitos, cólicas abdominais e diarreia. Sem 
intervenção imediata, pode haver vasodilatação sistêmica com queda na pressão sanguínea (choque 
anafilático), e o paciente pode progredir para o colapso circulatório e óbito em poucos minutos;
• As reações locais geralmente ocorrem quando o antígeno fica confinado a um determinado local, 
como a pele (contato), o trato gastrointestinal (ingestão) ou o pulmão (inalação). Dermatite atópica, 
alergias alimentares, febre do feno e certas formas de asma são exemplos de reações alérgicas 
localizadas. No entanto, a ingestão ou inalação de alérgenos também pode desencadear reações 
sistêmicas.
DOENÇAS MEDIADAS POR ANTICORPOS - TIPO II
• Causados por anticorpos direcionados contra antígenos-alvo na superfície das células ou outros 
componentes teciduais. Os antígenos podem ser moléculas intrínsecas às membranas celulares ou 
da matriz extracelular, ou podem ser antígenos exógenos adsorvidos (metabólito de um fármaco);
• Mecanismos das doenças: 1° Opsonização e fagocitose quando células circulantes (hemácias e 
plaquetas) são revestidas (opsonizadas) por autoanticorpos, se tornando alvo de fagocitose por 
neutrófilos e macrófagos, com esses fagócitos expressando receptores para as caudas Fc dos 
anticorpos IgG para produtos de clivagem da proteína do complemento C3, e usam estes 
receptores para ligar e ingerir partículas opsonizadas; as células opsonizadas são eliminadas no 
baço; ocorre em reações de transfusão (células de um doador incompatível reagem com um 
anticorpo pré-formado no hospedeiro), doença hemotílica do recém-nascido (eritroblastose fetal, 
onde os anticorpos maternos IgG anti-hemácias atravessam a planeta e causam a destruição das 
hemácias do feto), anemia hemolítica autoimune, agranulocitose e trombocitopenia (indivíduos 
produzem anticorpos contra suas próprias células sanguíneas) e certas reações a substâncias (um 
fármaco se liga a proteínas da membrana plasmática das hemácias e são produzidos anticorpos 
contra o complexo fármaco-proteína). 2° Inflamação onde os anticorpos ligados aos antígenos 
celulares ou teciduais ativam o sistema complemento pela via clássica, os seus produtos recrutando 
neutrófilos e monócitos que desencadeiam a inflamação nos tecidos; os leucócitos também podem 
ser ativados pelos receptores Fc, que reconhecem os anticorpos ligados a ele; está inflamação 
mediada por anticorpos é responsável pela lesão tecidual em glomerulonefrites e rejeição vascular 
a enxerto de órgãos. 3° Disfunção celular mediada por anticorpos onde os anticorpos são 
direcionados contra uma proteína do hospedeiro e prejudicam ou desregulam funções importantes 
sem causar danos celulares ou inflamação, como na miastenia grave que os anticorpos inibem a 
transmissão neuromuscular; ou os anticorpos podem estimular excessivamente as respostas 
celulares, como na doença de Graves que causa hipertireoidismo.
DOENÇAS MEDIADAS POR IMUNOCOMPLEXOS - TIPO III
• Os complexos antígeno-anticorpos que são formados na circulação 
podem se depositar nos vasos sanguíneos, levando a ativação do 
complemento e inflamação aguda. Os antígenos que formam 
imunocomplexos podem ser exógenos (proteína estranha que è 
injetada ou produzida por um microorganismo infeccioso) ou 
endógenos (o indivíduo produz anticorpos contra autoantígenos. 
As doenças tendem a ser sistêmicas, envolvendo o rim 
(glomerulonefrite), articulações (artrite) e pequenos vasos 
sanguíneos (vasculite);
• Doenças sistêmicas por imunocomplexos: a doença do soro é o 
protótipo de uma doença sistêmica aguda, sendo uma sequela 
frequente de administração de grandes quantidades de soro 
estranho, sendo pouco frequente é vista em indivíduos que 
recebem anticorpos de outros indivíduos ou espécies; a patogenia 
sistêmica é dividida em três fases: 1° formação de 
imunocomplexos onde a introdução de um antígeno proteico 
desencadeia uma resposta imune que resulta na formação de 
anticorpos, geralmente cerca de 1 semana após a injeção da 
proteína, estes anticorpos sendo secretados no sangue, onde 
reagem com o antígeno ainda presente na circulação, formando 
complexos antígeno-anticorpo; 2° deposição de imunocomplexos 
onde os complexos antígeno-anticorpos são depositados em vários 
tecidos, as principais influências sendo as características dos 
complexos e as alterações vasculares locais, os complexos de 
tamanho médio que se formam quando o antígeno está em ligeiro 
excesso são os mais patogênicos, e órgãos onde o sangue é filtrado 
em alta pressão para formar fluidos (urina e líquido sinovial) são 
locais onde os imunocomplexos se concentram e se depositam, as 
doenças afetando os glomérulos e articulações; 3° inflamação e 
lesãotecidual onde uma vez depositada nos tecidos, os 
imunocomplexos iniciam uma reação inflamatória aguda por meio 
da ativação do complemento e da ligação aos receptores Fc dos 
leucócitos, os anticorpos sendo os IgG e IgM, a lesão inflamatória 
resultante é a vasculite se ocorrer nos vasos sanguíneos, 
glomerulonefrite se ocorrer nos glomérulos renais e artrite se 
ocorrer nas articulações.
• Doença do complexo imune local (reação de Arthus): um modelo de doença local do tipo III, na qual 
uma área de necrose tecidual ocorre devido à vasculite aguda por imunocomplexo. A reação é 
produzida experimentalmente por meio da injeção de um antígeno na pele de um animal previamente 
imunizado com anticorpo pré-formado. Imunocomplexos se formam à medida que o antígeno se 
difunde na parede vascular no local da injeção, desencadeando a mesma reação inflamatória e 
aspecto histológico da doença sistêmica mediada por imunocomplexos. As lesões de Arthus evoluem 
ao longo de algumas horas e atingem um pico de 4 a 10 horas após a injeção, quando no local da 
injeção há desenvolvimento de edema e hemorragia, ocasionalmente seguidos por ulceração.
DOENÇAS MEDIADAS PELAS CÉLULAS T - TIPO IV
• Diversos distúrbios autoimunes, assim como reações patológicas a substâncias químicas do ambiente 
e microrganismos persistentes. Dois tipos de reações das células T podem causar lesão tecidual e 
doença: (1) inflamação mediada por citocinas, que são produzidas por células T CD4+; e (2) 
citotoxidade celular direta mediada pelas células T CD8+;
• Inflamação mediada pelas células T CD4+: as citocinas produzidas pelas células T induzem 
inflamação que pode ser crônica e destrutiva, o protótipo sendo a hipersensibilidade tipo tardia 
(DTH), uma reação tecidual aos antígenos administrados a indivíduos imunes (um antígeno 
administrado na pele de um indivíduo previamente imunizado resulta em uma reação cutânea 
detectável dentro de 24 a 48 horas). A hipersensibilidade clássica mediada por células T é uma reação 
de células efetoras TH1, mas as células TH17 também podem contribuir para a reação, especialmente 
quando os neutrófilos são proeminentes no infiltrado inflamatório. As células TH1 secretam citocinas, 
sobretudo IFN-γ, que são responsáveis por muitas das manifestações de hipersensibilidade do tipo 
tardia. Os macrófagos ativados pelo IFN-γ (ativados classicamente) produzem substâncias que 
destroem microrganismos e danificam tecidos, além de mediadores que promovem inflamação. As 
células TH17 ativadas secretam citocinas que recrutam neutrófilos e monócitos.
• Exemplos clínicos: exemplo clássico de DTH é a reação 
tuberculínica (teste cutâneo ao PPD) que é produzida pela 
injeção intracutânea do derivado da proteína purificada 
(PPD, tuberculina), um antígeno contendo proteína de 
Mycobacterium tuberculosis, e em um indivíduo 
anteriormente exposto, o eritema e o amadurecimento do 
local aparecem entre 8 e 12 horas, atingindo o pico em 24 a 
72 horas, diminuindo lentamente. Essa hipersensibilidade 
caracteriza-se pelo acúmulo de células mononucleares, 
como células T CD4+ e macrófagos, em torno das vênulas, 
produzindo um “manguito” perivascular.
• As reações DTH prolongadas contra microrganismos 
persistentes ou outros estímulos podem resultar em um 
padrão especial de reação, chamado inflamação 
granulomatosa. O infiltrado inicial de células T CD4+ 
perivascular é progressivamente substituído por macrófagos 
durante um período de 2 a 3 semanas. Esses macrófagos 
acumulados tipicamente apresentam evidência morfológica 
de ativação; ou seja, tornam-se grandes, planos e 
eosinofílicos, e são chamados células epitelioides. As 
células epitelioides ocasionalmente se fundem sob a 
influência de citocinas (IFN-γ) para formar células gigantes 
multinucleadas. Um agregado de células epitelioides, 
tipicamente circundado por um colar de linfócitos, é 
chamado granuloma. O processo é essencialmente uma 
forma de inflamação crônica mediada por TH1 e ativação de 
macrófagos. Os granulomas mais antigos desenvolvem uma 
borda encerrada de fibroblastos e tecido conjuntivo. Em 
certas situações, como na infecção por helmintos conhecidos 
como esquistossomos, as células TH2 também estão 
envolvidas e, como resultado, os eosinófilos são 
proeminentes nas lesões. Inflamação granulomatosa. (A) Corte de um 
linfonodo exibindo vários granulomas, cada um 
composto por um agregado de células epitelioides 
e circundado por linfócitos. No centro do 
granuloma são observadas várias células gigantes 
multinucleadas. (B) Os eventos que dão origem à 
formação de granulomas nas reações de 
hipersensibilidade tipo IV, ilustrando o papel das 
citocinas TH1. Em alguns distúrbios 
granulomatosos (p. ex., esquistossomose), as 
células TH2 também contribuem para as lesões.
• A dermatite de contato é um exemplo comum de lesão tecidual resultante de reações DTH. Pode 
ser causada pelo contato com urushiol (componente antigênico da hera venenosa ou carvalho 
venenoso) e apresenta-se como uma dermatite vesiculosa. Acredita-se que, nessas reações, uma 
substância química ambiental se liga e modifica estruturalmente as autoproteínas, e os peptídeos 
derivados dessas proteínas modificadas são reconhecidos pelas células T e provocam a reação. 
O mesmo mecanismo é responsável por muitas reações medicamentosas, que estão entre as 
reações de hipersensibilidade mais comuns de humanos. O medicamento responsável (químico 
reativo) altera as autoproteínas, incluindo as moléculas de MHC, e esses neoantígenos são 
reconhecidos como estranhos pelas células T, levando à produção de citocinas e à inflamação. As 
reações medicamentosas muitas vezes se manifestam como erupções cutâneas;
• A inflamação mediada pelas células T CD4+ é a base da lesão tecidual em muitas doenças 
autoimunes órgão-específicas e sistêmicas, como artrite reumatoide e esclerose múltipla, bem 
como doenças provavelmente causadas por reações descontroladas a comensais bacterianos, 
como doença inflamatória intestinal.
• Citotoxidade mediada por células T CD8+: os CTLs CD8+ matam as células-alvo que 
expressam o antígeno. A destruição tecidual pelos CTLs pode ser um componente importante de 
algumas doenças mediadas por células T, como diabetes tipo 1. Os CTLs direcionados contra os 
antígenos de histocompatibilidade da superfície celular desempenham um papel importante na 
rejeição do enxerto e nas reações contra os vírus. Em uma célula infectada por vírus, os 
peptídeos virais são apresentados por moléculas MHC classe I, e o complexo MHC-antígeno é 
reconhecido pelo TCR dos linfócitos T CD8+. A morte das células infectadas causa eliminação da 
infecção, mas em alguns casos, é responsável pelo dano celular que acompanha a infecção 
(hepatite viral). As células T CD8+ também produzem citocinas (IFN-γ), e estão envolvidas nas 
reações inflamatórias semelhantes à DTH, especialmente após infecções virais e exposição a 
alguns agentes de contato sensibilizantes.