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ANTIBIÓTICOS GLICOPEPTÍDEOS VANCOMICINA E TEICOPLANINA { Mecanismo de ação A vancomicina e a teicoplanina inibem a síntese da parede celular de bactérias sensíveis através de sua ligação de alta afinidade à extremidade terminal D-alanil-D-alanina de unidades precursoras da parede celular. Mas, se essa classe também inibe a parede celular, o que a diferencia dos β-lactâmicos? A vancomicina inibe a polimerização ou a reação da transglicosilase por ligação à extremidade terminal da D-alanil-D-alanina da unidade precur- sora da parede celular unida a seu transportador lipídico e por bloqueio da ligação ao polímero glicopeptídico. Mas, a resistência do tipo Van A decorre da expressão de enzimas que modificam precursores da parede celular mediante substituição de uma D-alanina por uma D-alanina terminal, reduzindo a afinidade de ligação da vancomicina em 1.000 vezes. Já os antibióticos β-lactâmicos inibem a ligação cruzada ou a rea- ção da transpeptidase que une cadeias de polímeros glicopeptídicos por formação de uma ponte cruzada com o peptídeo-tronco de uma cadeia, deslocando a D-alanina terminal de uma cadeia adjacente. { Atividade microbiana ▬ Vancomicina: Amplo espectro de bactérias gram-positivas., como S. aureus, S. epidermidis, estreptococos, Bacillus spp (B. anthracis), corynebacterium, actinomyces, clostridium. Praticamente todas as espécies de bacilos gram-negativos e micobactérias são resistentes. ▬ Teicoplanina: Ativa contra estafilococos sensíveis e resistentes à meticilina, Cobre também Listeria monocytogenes, corynebacterium spp, clostridium spp., cocos gram-positivos anaeróbicos, estreptococos não viridans e viridans, S. pneumoniae, enterococos. Mas, algumas cepas de estafilococos, coagulase-positivas e coagulase-negativas, bem como enterococos e outros microrganismos que são intrinseca- mente resistentes à vancomicina, também são resistentes à teicoplanina. ▬ Em virtude de seu grande tamanho molecular, são incapazes de penetrar na membrana externa de bactérias gram-negativas. { Resistência ▬ Antes, as cepas de enterococos eram sensíveis ao glicopeptídeos, hoje não são mais. Cepas, como o Enterococcus faecium, surgiram como importantes patógenos nosocomiais nos hospitais nos EUA. Isso ocorreu devido a um transposon, parte de um plasmídeo conjugativo, o que permitiu a transferência rápida entre enterococos e outras bactérias gram-positivas. A resistência dos enterococos a glicopeptí- deos resulta de uma alteração do alvo D-alanil-D-alanina em D-alanil-D-lactato ou D-alanil-D-serina, que se liga precariamente a glicopep- tídeos, devido à ausência de um local crítico para a ponte de hidrogênio. ▬ S. aureus e estafilococos coagulase-negativos podem expressar uma sensibilidade reduzida ou “intermediária” à vancomicina, devido à produção de uma parede celular anormalmente espessa e a resistência pode ser devido a falsos alvos para a vancomicina. Essas cepas costumam ser resistentes a meticilina e a múltiplos outros antibióticos; seu surgimento constitui uma preocupação principal, visto que até pouco tempo a vancomicina foi o único antibiótico a que estafilococos eram confiavelmente sensíveis. { Farmacocinética ▬ ABSORÇÃO: Vancomicina tem pouca absorção oral e pode ser administrado por via IV, mas nunca por IM. Já a teicoplanina pode ser IV ou IM. ▬ DISTRIBUIÇÃO: 30% da vancomicina se liga às proteínas plasmáticas, já a teicoplanina tem alta afinidade 90-95%. ▬ EXCREÇÃO: Ocorre via renal, sendo que a vancomicina tem meia-vida de 6h e a teicoplanina tem meia-vida extremamente longa, podendo chegar a 100h em pacientes com função renal normal. Vitória Farias { Uso terapêutico ▬ Infecções cutâneas, de tecidos moles (onfalite – umbigo), ósseas/articulares ▬ Infecções do trato respiratório: Pneumonia, seja adquirida por cuidados médicos, seja adquirida em comunidade com fatores de risco para infecção estafilocócica. A vancomicina tem penetração baixa no tecido pulmonar, logo requer dose de ataque. ▬ Infecção do SNC: Usada como tratamento empírico de meningite bacteriana adquirida na comunidade em locais em que Streptococcus pneumoniae resistentes à penicilina é comum. Também requer dose de ataque, porque tem baixa penetração no SNC. ▬ Endocardite e infecções por cateter vascular: Se for endocardite estafilocócica, a vancomicina é terapia-padrão, se o microrganismo isolado é resistente à meticilina ou quando o paciente tem alergia grave à penicilina. Serve também para infecções por cateter vascular provocadas por microrganismos gram-positivos, como estafilococo, estreptococo do grupo viridans, corynebacterium spp, bacillus spp. { Posologia ▬ TEICOPLANINA: A dose-padrão de teicoplanina em adultos é de 3-6 mg/kg/dia, com possíveis doses mais elevadas para tratamento de infecções estafilocócicas mais graves. A administração de uma única dose diária é o mais indicado devido ao tempo de meia-vida de eliminação sérica prolongado. ▬ VANCOMICINA: O cloridrato de vancomicina é comercializado para uso intravenoso na forma de pó estéril para solução. Deve ser diluído e infundido durante um período de pelo menos 60 min para evitar a ocorrência de reações adversas relacionadas com a infusão. A posologia da vancomicina recomendada para adultos é de 30-45 mg/ kg/dia, em 2-3 doses fracionadas. As doses pediátricas gerais para vancomicina são as seguintes: para os recém-nascidos durante a primeira semana de vida, 15 mg/kg no início, sendo essa dose seguida de 10 mg/kg a cada 12 h; para lactentes de 8-30 dias de idade, uma dose de 15 mg/kg seguida de 10 mg/kg, a cada 8 h; e, para lactentes e crianças de mais idade (> 30 dias), 10-15 mg/kg, a cada 6 h. { Efeitos adversos ▬ Reações de hipersensibilidade: Exantemas cutâneos maculares e anafilaxia. ▬ Flebite, dor local na injeção ▬ Calafrio, febre ▬ A infusão intravenosa rápida de vancomicina pode causar reações exantemáticas e urticariformes, rubor, taquicardia e hipotensão. O rubor extremo que pode ocorrer é às vezes denominado síndrome do “pescoço vermelho” ou do “homem vermelho” . Não se trata de uma reação alérgica, mas de um efeito tóxico da vancomicina sobre os mastócitos, que os induz a liberar histamina. Esta reação geral- mente não é observada com teicoplanina. ▬ Ototoxicidade ▬ Nefrotoxicidade Vitória Farias ANTIBIÓTICOS AMINOGLICOSÍDEOS AMICACINA O papel dos aminoglicosídeos no tratamento das infecções bacterianas tem diminuído uniformemente com a disponibilidade de fármacos alter- nativos. Os aminoglicosídeos são agentes de espectro pouco amplo, cuja atividade restringe-se principalmente aos microrganismos gram- negativos aeróbicos. Em comparação com outros agentes antibacterianos, os aminoglicosídeos estão entre os de maior toxicidade, particular- mente quando utilizados por períodos prolongados. As concentrações séricas devem ser monitoradas para evitar o acúmulo do fármaco. Esses agentes constituem o tratamento de primeira linha de apenas um número muito limitado de infecções muito específicas e, com frequência, historicamente proeminentes, como peste, tularemia e tuberculose. A gentamicina ou a amicacina podem desempenhar um papel como agente de reforço no tratamento de infecções hospitalares causadas por patógenos gram-negativos resistentes a múltiplos fármacos, como Pseu- domonas ou Acinetobacter. A gentamicina também pode ser útil no tratamento de infecções graves do trato urinário causadas por microrga- nismos entéricos que adquiriram resistência às sulfonamidas, penicilinas, cefalosporinas e fluoroquinolonas { Mecanismo de ação Os antibióticos aminoglicosídeos têm rápida atividade bactericida. A destruição bacteriana depende da concentração: quanto maior a con- centração maior a taxa de destruição das bactérias. Eles se caracterizam também por um efeito pós-antibiótico, ou seja, persistência de uma atividade bactericida residual após a queda da concentraçãosérica abaixo da concentração inibitória mínima (CIM), sendo a duração desse efeito dependente também da concentração do fármaco. Essas propriedades são provavelmente responsáveis pela eficácia dos esquemas de doses altas dos aminoglicosídeos em intervalos estendidos. Os aminoglicosídeos difundem-se através dos canais aquosos formados pelas proteínas porinas na membrana externa das bactérias gram- negativas, penetrando no espaço periplasmático. O transporte dos aminoglicosídeos através da membrana citoplasmática (interna) depende do transporte de elétrons, devido, em parte, à necessidade de um potencial elétrico da membrana (interior negativo) para impulsionar a penetração desses antibióticos. Essa fase do transporte foi denominada fase dependente de energia I (FDE1). Essa fase limita a velocidade e pode ser bloqueada ou inibida por cátions divalentes (p. ex., Ca2+ e Mg2+), pela hiperosmolaridade, por uma redução do pH e por condições anaeróbicas. As duas últimas situações comprometem a capacidade das bactérias de manter o potencial de membrana, que constitui a força propulsora para o transporte. Por conseguinte, a atividade antimicrobiana dos aminoglicosídeos é acentuadamente reduzida no ambiente anaeróbico de um abscesso, na urina ácida hiperosmolar e em outras condições que limitam a FDE1. O principal local intracelular de ação dos aminoglicosí- deos é a subunidade 30S dos ribossomos, mas alguns tam- bém podem se ligar a subunidade 50S. Essa ligação ao ri- bossomo pode interferir na iniciação da síntese de prote- ínas, levando ao acúmulo de complexos de iniciação anor- mais que se acumulam e bloqueiam a posterior tradução da mensagem. Eles também causam uma leitura incorreta do mRNA, bem como a incorporação de aminoácidos incor- retos nas cadeias polipeptídicas em crescimento, o que leva à produção de proteínas anormais ou não funcionais. { Resistência As bactérias podem ser resistentes aos aminoglicosídeos, devido à incapacidade do antibiótico de penetrar no interior da célula, inativação do fármaco por enzimas microbianas ou baixa afinidade do fármaco pelo ribossomo bacteriano. A resistência natural aos aminoglicosídeos pode ser causada pela sua incapacidade de penetrar na membrana citoplasmática (interna). O transporte dos aminoglicosídeos através da membrana citoplasmática é um processo ativo que depende de oxigênio. Por conseguinte, as bactérias estritamente anaeróbicas são resistentes a esses fármacos visto que carecem do sistema de transporte necessário. De forma semelhante, as bactérias facultativas tornam-se resistentes quando crescem em condições anaeróbicas. O mecanismo de inativação do fármaco é a forma mais comum de resistência aos aminoglicosídeos os genes que codificam as enzimas modificadoras dos aminoglicosídeos são adquiridos primariamente por conjugação e transferência de plasmídeos de resistência. { Espectro antibacteriano Vitória Farias ▬ É dirigida para as bactérias gram-negativas aeróbias; ▬ Os aminoglicosídeos apresentam pouca atividade contra microrganismos anaeróbicos ou bactérias facultativas sob condições anaeróbias. ▬ A sua ação contra a maioria das bactérias gram-positivas é limitada e não devem ser usados como agentes isolados no tratamento de infecções causadas por estas bactérias. Em combinação com um agente ativo na parede celular, como a penicilina ou a vancomicina, um aminoglicosídeo produz um efeito bactericida sinérgico in vitro. { Farmacocinética ▬ Absorção: Como são cátions altamente polares são pouco absorvidos pelo trato GI. Menos de 1% é absorvido via oral ou retal. Mas, todos são rapidamente absorvidos via IM. ▬ Distribuição: Devido à polaridade, não penetram na maioria das células, no SNC e no olho. Com exceção da estreptomicina, ocorre ligação insignificante dos aminoglicosídeos à albumina plasmática. Se distribuem fracamente pelo tecido adiposo, o que deve ser levado em consideração nos esquemas de posologia baseados no peso do paciente obeso. A administração de aminoglicosídeos a mulheres no final da gravidez pode resultar em acúmulo do fármaco no plasma fetal e no líquido amniótico. A estreptomicina e a tobramicina podem causar perda auditiva em crianças nascidas de mulheres que receberam o fármaco durante a gravidez. Dispõe-se de dados insuficientes sobre os outros aminoglicosídeos; por conseguinte, recomenda-se que eles sejam utilizados com cautela durante a gravidez e apenas para indicações clínicas especiais, na ausência de alternativas adequadas. ▬ Eliminação: São excretados via renal, por FG; tem meia-vida de 2-3h. Sugere-se alguma reabsorção tubular. Apesar da excreção dos aminoglicosídeos ser semelhante em adultos e em crianças com > 6 meses de idade, as meias-vidas dos fármacos podem estar signifi- cativamente prolongadas no recém-nascido: 8-11 h na primeira semana de vida em RN com peso < 2 kg e 5 h naqueles com peso > 2 kg. Por conseguinte, é de suma importância monitorar as concentrações plasmáticas dos aminoglicosídeos durante o tratamento de RN. { Efeitos adversos Todos os aminoglicosídeos têm o potencial de produzir toxicidade vestibular, coclear e renal reversíveis e irreversíveis. Esses efeitos adversos complicam o uso desses compostos e dificultam sua administração apropriada. ▬ OTOTOXICIDADE: A ototoxicidade induzida por aminoglicosídeos resulta em perda da audição de alta frequência bilateral e irreversível e na hipofunção vestibular temporária. A degeneração das células pilosas e dos neurônios da cóclea se correlaciona com a perda de audição. Os aminoglicosídeos interferem no sistema de transporte ativo essencial para a manutenção do equilíbrio iônico da endolinfa. A ototoxici- dade é amplamente irreversível e resulta da destruição progressiva das células sensoriais vestibulares ou cocleares, que são altamente sensíveis ao dano causado pelos aminoglicosídeos. O grau de disfunção permanente correlaciona-se com o número de células pilosas sensoriais destruídas ou alteradas. A estreptomicina e a gentamicina exercem efeitos predominantemente vestibulares, enquanto a amicacina, a canamicina e a neomicina afetam primariamente a função auditiva; a tobramicina afeta ambas as funções igualmente. ➢ Sintomas clínicos: Zumbido alto, cefaleia, náuseas, vômitos, dificuldade de equilíbrio, vertigem na posição ortostática, dificuldade em sentar-se ou ficar ereto, teste de Romberg positivo, sintomas de labirintite crônica. ▬ NEFROTOXICIDADE: 8-26% dos pacientes que usam por vários dias desenvolve comprometimento renal leve, quase sempre reversível. Isso ocorre devido à retenção e acúmulo do aminoglicosídeo nas células tubulares proximais. A manifestação inicial da lesão nesse local consiste na excreção de enzimas da borda em escova das células tubulares renais. Depois, começa a ter proteinúria leve, cilindros hialinos e granulosos, a TFG diminui. O comprometimento da função renal é quase sempre reversível, devido à capacidade de regeneração das células tubulares proximais. A neomicina, que se concentra em maior grau, é altamente nefrotóxica em seres humanos e não deve ser administrada de modo sistemático. A estreptomicina, que não se concentra no córtex renal, é o aminoglicosídeo menos nefrotóxico. ▬ BLOQUEIO NEUROMUSCULAR: Uma reação tóxica incomum de bloqueio neuromuscular agudo e a apneia têm sido atribuídas aos aminogli- cosídeos. A ordem decrescente de potência para bloqueio é de neomicina, canamicina, amicacina, gentamicina e tobramicina. Nos seres humanos, o bloqueio neuromuscular geralmente ocorre após instilação intrapleural ou intraperitonial de grandes doses de um aminoglico- sídeo; entretanto, a reação pode surgir após a administração intravenosa, intramuscular e até mesmo oral desses agentes. Os pacientes com miastenia gravis são particularmente sensíveis ao bloqueio neuromuscular pelos aminoglicosídeos, logo é uma contraindicação absoluta. Os aminoglicosídeos podem inibir a liberação pré-juncional de acetilcolina,enquanto também reduzem a sensibilidade pós-sináptica ao Vitória Farias transmissor; todavia, o Ca2+ pode superar esse efeito, e a administração intravenosa de um sal de cálcio constitui o tratamento preferido para esse tipo de toxicidade. { Uso terapêutico ➢ A GENTAMICINA é a primeira escolha, devido ao custo mais baixo, atividade confiável contra todos os aeróbios gram-negativos, exceto os mais resistentes. Pode ser administrado via parenteral, oftálmica e tópica. ➢ São frequentemente usados com um agente ativo na parede celular (β-lactâmicos ou glicopeptídeo), de forma a expandir o espectro empírico de ação, proporcionar efeito sinérgico na morte bacteriana, impedir que se desenvolva resistência aos agentes individuais. AMICACINA O espectro de atividade antimicrobiana da amicacina é o maior do grupo. Em virtude de sua resistência a muitas das enzimas inativadoras de aminoglicosídeos, a amicacina desempenha um papel especial nos hospitais onde prevalecem microrganismos resistentes à gentamicina e tobramicina. A amicacina é o agente preferido para o tratamento inicial das infecções hospitalares graves por bacilos gram-negativos em hospitais onde a resistência à gentamicina e à tobramicina tornou-se um problema significativo. A amicacina mostra-se ativa contra a grande maioria dos bacilos gram-negativos aeróbicos na comunidade e nos hospitais, incluindo a maioria das cepas de Serrratia, Proteus e P. aeruginosa. É ativa contra quase todas as cepas de Klebsiella, Enterobacter e E. coli que são resistentes à gentamicina e à tobramicina. À semelhança da tobramicina, a amicacina é menos ativa do que a gentamicina contra enterococos e não deve ser utilizada contra este organismo. A amicacina não é ativa contra a maioria das bactérias anaeróbicas gram-positivas. Ela mostra-se ativa contra M. tuberculosis (99% das cepas são inibidas por 4 μg/mL), incluindo cepas resistentes à estreptomicina e micobactérias atípicas. A amicacina tem sido utilizada no tratamento de infecções micobacterianas atípicas disseminadas em pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (Aids). A dose recomendada é de 15mg/Kg e provoca ototoxicidade, perda auditiva e nefrotoxicidade. Vitória Farias
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