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LEUCEMIAS Podem ser classificadas em 2 linhagens= Mieloide e Linfoide. E que destas podem ser crônicas ou agudas. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) Durante a maturação mieloide ocorre um bloqueio da maturação; A depender de onde ocorra essa maturação por exemplo na fase de promielocito- Gera uma Leucemia Promielocítica Aguda. Proliferação clonal de precursores mieloides são chamados de BLASTOS para ser caracterizada como uma célula imatura, que se prolifera de maneira descontrolada dessa forma infiltrando toda a MO e acaba afetando as outras linhagens produzidas na hematopoiese --> Causando assim as CITOPENIAS FISIOPATOLOGIA - Primária-> Sem nenhum fator/doença predisponente - Secundária -> Vem de algum fator, doença hematológica que predispõe o pct a desenvolver a LMA. P. ex: Síndrome mielo displasica, aplasia medular, Doenças mieloproliferativas crônicas. Pior prognóstico QUADRO CLÍNICO - Citopenais; - Neutropenia Febril---> Neutrófilos < 500 ou 500-100 com tendência para queda nos próximos dias; - Linfadenopatia é incomum; - Leukemia cútis ou Sarcoma granulocítico quando os monócitos infiltram a pele; - Cloroma, um tumor de células leucêmicas, formado por blastos; - Hiperplasia gengival; - Hiperleucocitose, quando os leucócitos não conseguem mais ocupar a MO e começam a invadir o sangue periférico, causando assim >100.000/m3 (de blastos), esse excesso causa uma Leucostase fazendo com que o sangue circule com mais dificuldade (pode causar cefaleia, edema agudo de pulmão, papiledema). Deve-se cursar com o citorredutor Hidroxiureia 50- 100mg/kg/dia e evitar transfundir hemácias para esse paciente. Outra opção seria a máquina de Leucocitoaférese; - Coagulação/ CIVD coagulação intravascular disseminada= Hiper estímulo do sistema de coagulação, tanto primária quanto secundária, primária ligada as plaquetas e as secundárias ligadas aos fatores de coagulação; - Sde. De Lise Tumoral= Liberação do conteúdo de dentro da célula para o meio intravascular devido a terapia antineoplásica. Causando assim hipocalcemia que está unido ao fosforo formando fosfato de cálcio. Outra substância liberada são os ácidos nucleicos que forma ác. Úrico que precipita no túbulo renal e causa uma injuria renal aguda. Tto: Bloquear a síntese de ác. Úrico com o uso de alopurinol, e rasburicase que faz com que elimine o ác. Úrico já formado; - Colite neutropênica- translocação bacteriana. Quando acomete o seco chamasse Tiflite DIAGNÓSTICO OBS: Critério Dx. Tem que ter pelo menos 20% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea do pct Sangue periférico- se 20% ou mais de blastos no sangue periférico ou medula óssea. Mielograma- se 20% ou mais de blastos Biopsia de MO- Em casos de muita infiltração de blastos na MO, onde n é possível realizar o mielograma. Então é necessário retirar um fragmento da MO para diagnosticar os 20% ou mais de blastos. OBS: O paciente que tiver alterações citogenéticas do cariótipo que se presentes já definem que o pct tem LMA independente da concentração de blastos, que são: t(8;21), t(15;17), inversão do cromossomo 16 inv(16). Blasto mieloide tem alta relação núcleo citoplasma, com granulações no citoplasma, cromatina frouxa, presença de nucléolo (marcador de imaturidade celular). Sinal patognomônico de blasto mieloide: Marcadores citoquímicos para identificar se o blasto é mieloide: - MPO (mieloperoxidase)= cora os grânulos - Sudan Black B= cora os grânulos - ANAE (esterase)= Serve para grânulos presentes nos blastos da linhagem Monocítica e mielomonocítica. Atualmente o exame mais usado para definir a linhagem é a: Imunofenotipagem, realizado pela citometria de fluxo Exame esse que tenta identificar antígenos ou marcadores de cada célula chamados de CDs, a depender do que a célula expressar vou ser capaz de saber se é uma célula madura, local de bloqueio da maturação MPO= Mieloide CD19= Linhagem B CD3= Linhagem T Outro exame realizado para dar o diagnóstico e acompanhar o paciente no tratamento é o: Cariótipo, feito por Bandeamento G, onde avalia os pares de cromossomos para tentar identificar alterações citogenéticas que correspondam a LMA ou que tenham impacto prognóstico. FISH: Hibridização in sittu por fluorescência, serve para identificar genes (PNL-15, RARA-17) associados a certos cromossomos ligados ao Dx de LMA por ex os cromossomos da t(15;17). Quando o PNL e RARA estão fundidos indica uma translocação. OBS: t(15;17) ocorre quando o pct apresente uma Leucemia Promielocítica Aguda (principal complicação Coagulação Intravascular Disseminada=CIVD) OBS: Classificação FAB vai de M0 a M7, sendo M3 LMA Promielocítica= Pode ser tratada pelo ác. Transrretinóico ou tbm chamado de Tretinoína, medicamento esse que desfaz o bloqueio na maturação M4 e M5->LMA monocíticas cursam com infiltração cutânea e de mucosa (hiperplasia gengival) M7-> Leucemia Megacariocítica mais acomete pcts com Sde. De Down TRATAMENTO LMA: Suporte Quimioterapia de indução da remissão (eliminar a qtd máxima de célula tumoral da MO)= 7 + 3→ 7 dias de ARAC(citarabina) + 3 dias de Daunorrubicina. Após essa etapa temos a etapa de consolidação: Pode ser feita através de transplante de MO ou com quimioterapia de ARAC em altas doses LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA Proliferação clonal de precursores linfoides B ou T com bloqueio na maturação, sendo as da linhagem B com melhor prognóstico e a de linhagem T tendo uma quadro mais agressivo, formando mais massas mediastinais e respondendo menos à quimioterapia. QUADRO CLÍNICO Infância: 1-4 anos; Citopenias; Dores ósseas/ Artrite → LLA pode abrir quadro só com artralgia; Adenomegalias→(linfonodomegalia com hepato e/ou esplenomegalia); Infiltração do SNC (podendo causar paralisias com bloqueios de nervos) e Testicular → Esses focos de infiltração são chamados de Santuários; Massa mediastinal (massa Burkitt (LLA T); OBS: 4Ts das grandes massas mediastinais: Timoma, Teratoma, Terrível Linfoma e Bócio Mergulhante DIAGNÓSTICO Mesmo critério da LMA→ 20% ou mais de blastos no sangue periférico ou MO - Citoquímico= Faz uso do Ác. Periódico de Schiff chamado de PAS + (positivo) -Imunofenotipagem→ CD 19 = LLA B & CD 03= LLA T -Citogenética→ Existe um achado na citogenética que configura um pior prognóstico para LLA B, chamado de cromossomo Filadélfia, que é um cromossomo que surge quando ocorre uma translocação dos cromossomos 9 e 22→ levando à uma fusão gênica chamada de bcr-abl dando origem assim ao Cromossomo Filadélfia. FATORES DE PIOR PROGNÓSTICO EM LLA Idade > 35 anos Leucocitose > 30.000 na LLA B e > 100.000 na LLA T Remissão tardia após 4 semanas de tratamento T (4;11) - MLL T (9;22) – BCR- ABL T (1;19) Hipodiploidia Infiltração do SNC TRATAMENTO Quimioterapia de Indução, que vai reduzir a qtd de células tumorais e reestabelecer a Hematopoiese; Consolidação que o paciente faz para tentar aprofundar ainda mais a resposta ao tto; Se t(9;22)- Faz o uso dos inibidores de tirosinoquinase (Imantinib, Dasatinib[preferível pois penetra a barreira Hematoencefálica]) para evitar a formação do Cromossomo Filadélfia; Certos pcts precisa de uma quimioterapia intratecal diretamente no liquor, para tratar os chamados santuários. LLA B: Rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20= que são expressos pela membrana das células tumorais da LLA B); LLA T: Nelarabina, clofarabina Em linhas gerais o TMO alogênico é realizado para todos principalmente de alto risco ou recaídas e crianças tendem a ficar só na quimioterapia; Há um tto mais moderno chamado CART Cell → uma terapia celular alvo que ensina o linfócito a atacar a célula tumoral. LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA A LMC está dentro de um grupo chamado de doenças Mieloproliferativas Crônicas, composto pela LMC, Tombocitemia Essencial, PolicitemiasVera, Mielofibrose, dentre outras. Que se caracterizam pela intensa mieloproliferação da MO, grandes esplenomegalias. FISIOPATOLOGIA O Cromossomo Filadélfia na LMC sempre estará presente- sendo assim uma condição definidora da existência de LMC. Quando começa ser expresso o gene BCR-ABL- começa-se a ver um aumento de tirosinoquinase, uma enzima que estimula a mieloproliferação na MO, e o pct passa a produzir células do setor mieloide de maneira descontrolada. Porém de maneira que a célula alcança seu estágio final de maturação. QUADRO CLÍNICO Discreta predileção por homens. Idade: 50 – 60 anos. Exame físico→ Grandes esplenomegalias. Hemograma→ Anemia, normo-normo, RDW discretamente aumentado, Leucocitose com desvio a esquerda escalonado (apesar de não haver bloqueio de maturação), Basofilia, Eosinofilia e Plaquetose. Sangue periférico→ Células em diversos estágios de maturação Citogenética→ Cariotipagem identificando t (9;22) Outros achados das citogenéticas chamadas de Major Route, indicam um pior prognóstico seria a Trissomia do 8, Trissomia do 19, Isocromossomo 17q, Duplo cromossomo Ph (Filadélfia). FISH para BCR-ABL CLASSIFICAÇÃO: - Fase crônica: Fase mais comum 80-90% dos pcts - Fase acelerada: Fase de pior prognóstico, pct caminhando para fase de agudizização da doença - Crise blástica: Quando LMC se torna uma LMA (80%) ou LLA (20%) TRATAMENTO Inibidores de Tirosino-Kinase (ITK)→ Imantinib, Desatinib, Nilotinib, Bosutinib, Pronatinib. Se houver crise blástica faz quimioterapia de leucemia aguda com Indução, consolidação Hidroxiureia (para excesso de células), intérferon TMO Plaquetopenia pode ser um indicador da fase acelerada da LMA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA É uma doença maligna dos linfócitos B maduros; Idade→ >60anos Pode ter histórico familiar, de parentes que tenham tido LLC no passado; QUADRO CLÍNICO A maioria se apresenta assintomático; Hemograma com linfocitose > 5mil Certos pacientes abrem quadro com alguns sintomas por exemplo→ Linfonomegalias ou hepatoesplenomegalia Tem uma predisposição a levar o paciente a desenvolver fenômenos autoimunes→ por exemplo a Anemia Hemolítica autoimune e/ou Plaquetopenia Imune (PTI)→ Ambas juntas é caracterizado de Sde. De Evans. Esse linfócito B da LLC é um clone, um linfócito doente que não tem função imune, não consegue se transformar em plasmócito e formar Imunoglobulinas e por isso o IgG fica diminuído. Essa Leucemia pode ser tornar um Linfoma de alto grau e pior o prognostico do pct, essa transformação no linfoma é chamado de Sde. De Richter DIAGNÓSTICO: Sangue periférico→ São achados células maduras com cromatina condessada: Restos (sombras) nucleares (manchas de Gumbrecht), A cromatina chamada condessada é um achado chamado de célula em formato de casco de tartaruga ou de terra rachada. Para o Dx de LLC não necessita de mielograma. O Dx é feito pela fenotipagem do sangue periférico→ CD5 e CD23 positivos fecha Dx de LLC TRATAMENTO Nem todo pct deve ser tratado. Sintomas B= Febre relacionada ao câncer, sudorese noturna e perca de peso >10% em 6 meses. - Para jovens e/ou que tem boa performance= Esquema FCR( Fludarabina, Ciclofosfamida e Rituximab[anti CD20]); Para pct muito idoso= Clorambucil VO TMO TRICOLEUCEMIA- HAIRY CELL LEUKEMIA CLÁSSICA Leucemia de células B Comum em pacientes idosos Principal característica= Pancitopenia, com aspirado de mielograma quem vem seco Fibrosa a medula do pct Dx→ Biopsia da MO Outro importante achado é a Monocitopenia bem característico dessa leucemia e grades esplenomegalias Tem excelente prognóstico Tto: 7 dia de cladribina.
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