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Adipobiologia Biocel Aula 3 - 20/02/17 Professor Rodrigo Neto - Turma 57 A Aula digitada por Ana Abdenur em 09/04/17 A adipobiologia é o estudo do tecido adiposo, onde este começa a ter outra vertente, ou seja, começa a ser enxergado de outra forma. Não sendo somente um órgão isolante térmico, que armazena parte de ácidos graxos como fonte de energia, mas torna-se um órgão responsável por secretar hormônios, e que está intimamente relacionado às várias alterações, dentre elas, as doenças cardiovasculares, alterações relacionadas a diabetes do tipo 2 (resistência à insulina), e principalmente, a síndrome metabólica. Além disso, a adipobiologia faz um elo entre o metabolismo dos carboidratos, dos lipídios, e o desenvolvimento da síndrome metabólica. A obesidade é uma doença crônica e multifatorial, associada às alterações que comprometem o pâncreas, que gera o surgimento e desenvolvimento de diabete do tipo 2, doenças cardiovasculares, como hipertensão, alterações cardíacas, AVCs, alterações osteoarticulares, afetando o mundo inteiro e gerando gastos públicos. Em 1985, um pesquisador pensou “porque as crianças que vivem em uma determinada comunidade de um estado europeu, estavam apresentando um alto índice de obesidade?”. Ele fez diversas pesquisas bibliográficas, e percebeu que aquelas crianças nasceram em uma determinada época, época em que seus pais haviam passado por escassez de alimento, a 2ª Guerra Mundial. A escassez era tanta, que não alimentava direito nem mãe, imagine então o feto. Ou seja, aquelas crianças que estavam sendo geradas naquele momento, já estavam passando por uma fase de escassez de alimento, onde seu próprio organismo imaginava “opa, não vem quase comida para mim, então o pouco que eu recebo, eu tenho que arrumar uma forma de guardar”. Sendo assim, o pouco nutriente que recebia no ambiente intrauterino, além de nutrir as funções fisiológicas do próprio feto, suas células começavam a guardar energia. Ai que começou o termo “genes poupadores de energia”. Isso é uma programação metabólica, não sendo passada geneticamente. Com relação a esse estudo, podemos dizer que as crianças que passaram por esse período, ao nascer, foram inprintadas, ou seja, elas sofreram o inprint metabólico. Ou seja, eles foram marcados geneticamente para poupar energia. Até então, as suas células estavam programadas a economizar, por conta do ambiente externo, das características fenotípicas, na qual deixava e tornava o ambiente hostil. Quando essas crianças entraram na fase adulta, elas apresentaram altos índices de obesidade, e o pesquisador correlaciona com a situação desses adultos jovens com o período pós-guerra, em que vem a oferta, com um excesso de comida, principalmente estilo fast-food, de baixo poder nutritivo. Antes as células eram poupadoras de energia, e esses indivíduos estavam poupando energia, com isso elas sofrem programação metabólica, só que como depois eles passaram a receber um grande aporte nutricional, essas células vão passar a armazenar ainda mais, na forma de gordura, tornando indivíduos obesos. Além disso, essas células passam a apresentar tropismo, que é uma afinidade por depósitos atípicos de gordura pelo corpo. A primeira região onde começamos a perceber nesses indivíduos é o acúmulo de gordura visceral/tecido adiposo ectópico, na região da barriga, principalmente no fígado, podendo desenvolver esteatose hepática, e no pâncreas, podendo desenvolver esteatose pancreática. O depósito de gordura deveria ser apenas subcutâneo. Mas não. Com o acúmulo, e o aumento de ácidos graxos, e uma dieta hiperlipídica, automaticamente gera um desbalanço, e com isso um acúmulo ectópico de gordura. Essa gordura por ser visceral, não é boa. Quando comparamos a gordura subcutânea com a visceral, não somente por conta seus depósitos, mas principalmente pelas substâncias que são secretadas pelo tecido adiposo, percebemos que existem grandes diferenças. O tecido adiposo então, deixa de ser isolante térmico, uma fonte de energia, e passa a ser considerado um órgão endócrino ativamente relacionado às doenças cardiovasculares, hepáticas, pancreáticas, endócrina (alterações relacionadas principalmente por resistência à insulina, tendo grande importância na medicina e gerando consequências na saúde pública. A obesidade hoje é um elo e um risco para as doenças cardiovasculares, aonde compromete vários sistemas como: cardíaco, pulmonar, hepático, inclusive as articulações. Para identificar esse tecido adiposo há diversas formas, como pesagem, paquímetro (avalia as pregas cutâneas), porém nada é mais fidedigno que o IMC, pois ele identifica se o indivíduo está no sobrepeso, se encontra em obesidade mórbida, etc. O tecido adiposo começa a presentar o acúmulo de gordura visceral em certas regiões importantes: - Obesidade androide: tipo “maça”; mais no tronco, mais comum nos homens, mas também ocorre em mulheres; - Obesidade ginecoide: tipo “pera”, no quadril/culote; O Brasil é um país subdesenvolvido, no qual ainda possui altos níveis de escassez de alimentos e baixo teor nutricional. Ou seja, muitos fetos estão sofrendo inprint metabólico. Só não se percebe a quantidade dessas pessoas no Nordeste, porque essa região ainda se encontra no período de escassez, porém muitos que migram pra regiões com alto nível de nutrientes, como a região Sudeste, tornam-se indivíduos com sobrepeso. Pesquisas apontam que em 2025/2050 o índice de obesidade em nosso país estará muito alto. Houve um tempo atrás um programa de uma igreja, que dava farinha branca para as famílias de crianças carentes. Obviamente essas crianças posteriormente começaram a apresentar obesidade, pois quem deveria ser alimentado era a mãe no período gestacional, para não deixar o feto fazer a programação metabólica. Fisiopatologia da obesidade Indivíduos deixam de fazer atividade física e passam a utilizar elevador, carro, táxi, tornam um ambiente propício para o acúmulo de gordura; tem alimentação totalmente desregulada, com dietas ricas em gordura e carboidratos – dietas hiperlipídicas e hiperglicídicas. Além disso, o cunho genético também influencia, ou seja, pais com hipertensão arterial, com alterações cardiovasculares, principalmente a aterosclerose. Isso tudo cria um ambiente propício para o desenvolvimento e acúmulo de gordura, e consequentemente gera obesidade/ síndrome metabólica. Antigamente as pessoas eram mais ativas. O tecido adiposo é muito importante, pois é ele que vai secretar adipocinas, se tornando um órgão endócrino. Há Adipocinas boas e ruins: - Adiponectina - Leptina: regula a fome e a saciedade - Vifastinas - Resistinas: relacionada a resistência à insulina - TNF-α: marcador inflamatório - Interleucina-6 (IL-6): marcador inflamatório O tecido adiposo subcutâneo, secreta ativamente todos os tipos de adipocinas, mas principalmente de adiponectina. Esta é a única de proteção cardiovascular. Nesse ponto encontra-se o problema das pessoas que desejam reduzir ao máximo o teor de gordura no corpo, pois esse tecido adiposo subcutâneo some, e a concentração de adipocinas secretadas pelo tecido adiposo estará baixa. Por isso esses indivíduos começam a apresentar problemas cardiovasculares, taquicardia, hipertensão. Ou seja, o tecido adiposo é benéfico para nós em determinadas situações. Além disso, o tecido adiposo está intimamente relacionado ao hipotálamo. A Leptina é uma Adipocina secretada pelo tecido adiposo, e faz uma sinalização no próprio hipotálamo, que possui vários receptores, os chamados neuropeptídios Y. Estes por sua vez, vão fazer o hipotálamo secretar mediadores, sinalizando para o centro da fome, da saciedade, informando quando devemos comer, e quando devemos parar. Como a Leptina controla o comer e deixar de comer, automaticamente ela vai promover a alteração no metabolismo. Ela também faz o controle energético, ou seja, o controle de ganho de massa corporal do indivíduo. As Leptinas vãoestimular o centro aneroxígeno, ou seja, aonde vai ter substâncias com potenciais para atuar na saciedade. Além disso, é aonde começou a criar as drogas que são usadas para dar saciedade, como a Sibutramina. Os indivíduos que tomam esse remédio por um tempo e não tem acompanhamento, estão promovendo alteração no tecido adiposo branco, e consequentemente nas adiponectinas. Com isso, ao aumentar o metabolismo, geram alterações cardíacas, como infarto agudo do miocárdio. As Anfetaminas são outros tipos de drogas, que atuam na via aneroxígena do SNC, e com isso o indivíduo diminui a compulsão alimentar, e a taxa do metabolismo começa a alterar, dando respostas positivas para o emagrecimento. Também foi muito usado Paroxetina, Fluoxetina, drogas que são importantes por inibir a recaptação da serotonina, mas que apresentam importantes situações nesse centro da saciedade. Só que o papel dessas duas é muito rápido. A Paroxetina tem um dos principais efeitos colaterais o ganho de tecido adiposo após um tempo, pois altera o metabolismo do corpo. As células por apresentarem núcleo, tem uma programação, portanto quando a pessoa começa a tomar esses medicamentos, a célula vai diminuir seu aporte interno, permanecendo com seu tamanho preservado, não vai se “destruir”/sumir, ela apenas “murcha”. Se a pessoa voltar a se alimentar mal, a célula vai voltar a estocar, ou seja, vai voltar a encher (sofrer hipertrofia/ aumento do tamanho e não hiperplasia/ aumento do número). Obs.: Pessoas que comem muito e não engordam, além de um fator genético e um metabolismo diferenciado, o tamanho das células do tecido adiposo possuem um tamanho muito reduzidos. Há também drogas que atuam no sistema gastrointestinal, agindo nas células escovares, impedindo a absorção de gordura oriunda da dieta. As Estatinas, drogas mais prescritas no mundo, atuam diretamente na circulação, no fígado, na via do ácido mevalurônico inibindo a enzima hidróxi-metil-glutaril-coenzima-A (HMG-coA redutase). Tudo isso se resume em uma única alteração de sinalização celular no próprio tecido adiposo, no adipócito. A Grelina é o hormônio secretado pela região fúndica do estômago, e tem associação com o feedback da Leptina em relação a fome. Recém-nascidos apresentam tecido adiposo marrom/ multilocular, e conforme a idade avança, esse tecido vai regredindo e ampliando a quantidade de tecido adiposo branco/ unilocular. Quando comparados esses dois tecidos, o marrom, seria a “salvação”, pois apresenta grande concentração de adiponectina e mitocôndrias, ou seja, o processo de beta-oxidação é muito mais acentuado, logo, se os adultos tivessem esse tecido em abundância, não desenvolveriam obesidade/ e sobrepeso, porém, ele dá espaço para o outro que é tecido de armazenamento. Ou seja, o tecido adiposo subcutâneo é bom, pois as principais adipocinas nas quais ele secreta é a adiponectina, e quando comparado com o tecido adiposo visceral, essa taxa de adiponectina produzida é menor. Além disso, Resistina, TNF-α e Interleucina-6 são altamente expressas no tecido adiposo visceral, enquanto que as outras adipocinas são menos. As Resistinas vão atuar principalmente no fígado e nas células musculares. Locais esses, que são importantes pela interação com receptores de GLUTs, que são transportadores de glicose, e com a insulina. Quando existe uma demanda e você expressa um grande número desses receptores, automaticamente essas adipocinas vão se ligar receptores, promovendo uma resistência, não conseguindo transportar, gerando assim um acúmulo de insulina plasmática, que é o quadro de resistência à insulina. Consequentemente, a pessoa desenvolve Diabetes do tipo 2, e automaticamente diminui a sensibilidade, aumentando a intolerância oral à glicose, e vários outros problemas relacionados às síndromes insulinêmicas. A síndrome metabólica pode ter dois tipos de classificações: -> NCEP ATP III Essa recomendação é dada principalmente quando os indivíduos apresentam pelo menos três dos fatores a seguir: - Obesidade – IMC; - Circunferência abdominal maior do que o proposto; - Acúmulo de LDL (colesterol ruim) e triglicerídeos, quando há uma baixa de HDL, ou seja, uma dislipidemia; - Alterações na pressão arterial (hipertensão). - Quando paciente apresentar glicemia de jejum acima de 110mg/dL -> Federação Internacional do Diabetes (IFDA) e Federação Brasileira de Diabetes Essa recomendação é dada principalmente quando os indivíduos apresentam: - Adiposidade visceral/ gordura visceral. Para a Sociedade Brasileira de Diabetes, leva-se em consideração primeiro a gordura visceral e depois dois outros fatores, mas ele nunca vai deixar de incluir o acúmulo de gordura visceral. O aumento da circunferência abdominal é para a Sociedade o item importante e fundamental nessa classificação. A glicemia também tem que ser maior do que 100mg/dL. O pâncreas tem células β e α. As células β produzem insulina, que tem como funções principais: transportar glicose para dentro das células e fazer o anabolismo, ou seja, o crescimento. Os receptores de insulina são encontrados na membrana plasmática do fígado e dos músculos. Quando se tem alterações no pâncreas por conta da obesidade, automaticamente, a expressão desses receptores – que nada mais é do que uma proteína, e essa proteína é produzida no RER e é lançada na membrana plasmática desses órgãos/ tecidos – esses indivíduos que já estão apresentando alterações de ganho de massa e que estão apresentando principalmente a obesidade, vai ocorrer uma mudança conformacional na síntese desses receptores. Então esses receptores começam a promover uma alteração em sua conformação, onde eles não conseguem se ligar a insulina. Ou seja, na Diabetes do tipo 2, o pâncreas produz insulina normalmente, o problema está relacionado nos receptores. Com esse aumento do aporte de insulina plasmático no sangue (hiperinsuliemia), elas vão chegar no ponto em que vão querer se ligar a receptores específicos, mas não vão conseguir, porque está tendo uma alteração conformacional. Essa alteração é denominada diminuição à sensibilidade à insulina. Esse é um processo gradativo de resistência insulínica. Com o tempo o aporte de lipídio começa a acumular principalmente no fígado e no pâncreas, gerando uma gordura ectópica. Além disso, a resistência insulínica, está intimamente relacionada ao acumulo ectópico, e a própria resistência à insulina vai gerar nesse pâncreas, um acumulo de gordura nele mesmo, gerando a esteatose pancreática. Com o passar do tempo, vai gerar uma exaustão na secreção dessa insulina, levando então numa deficiência no pâncreas, onde ele começa a deixar de produzir – deixa sua parte endócrina inativa – onde o indivíduo já muda o fenótipo de Diabetes do tipo 2 para insulinodependente, ou seja, Diabetes tipo 1. Percebe-se então que essas alterações não são imediatas, elas vão modificando com o passar do tempo. Por isso que as interferências, as mudanças do estilo de vida, os tratamentos, uma vida saudável, promoção de uma atividade física, cessar o tabagismo, diminuir o consumo excessivo de sal e de dietas pobres em nutrientes, é o que faz modificar. A obesidade é lincada com vários outros mecanismos, por isso que é uma doença multifatorial. O aumento da pressão, gera dano nas células endoteliais, que vão começar a produzir fatores derivados do endotélio, aonde vai ter grande ação de endotelinas, que tem como principal função promover a vasoconstricção do vaso. Com isso, os monócitos, mediadores inflamatórios, recrutam para o local da lesão as moléculas de LDL oxidadas, e a partir deles ocorre a sinalização e a produção de células espumosas, clássico no desenvolvimento da placa de ateroma. A migração de células musculares lisas na túnica média da artéria, começa a proliferar, começando a desenvolver a placa arteriosclerótica, e conforme ela vai proliferando, o vaso sanguíneo vai diminuindo seu calibre, e vai fazendo essa constricçãoaté gerar o infarto agudo do miocárdio, acometendo principalmente as artérias coronárias e outras artérias de grande importância.
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