Síndrome Metabólica

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Síndrome Metabólica 
Tutoria 04 - Módulo 03 - P2 
 
Palavras desconhecidas:​ Pseudo Acantose 
Cervical 
 
A ​pseudoacantose nigricante (PAN)​ é uma das 
dermatoses mais frequentes em pacientes obesos. 
Apresenta-se como ​placas hipercrômicas, de 
superfície papilomatosa, vegetante ou 
liquenificada, de coloração castanho escura a 
preta, localizada nas axilas, virilha, região cervical 
e outras áreas intertriginosas​. As endocrinopatias 
são a causa mais frequente dessa dermatose, 
sendo a ​obesidade ​o distúrbio mais comumente 
relacionado à pseudo acantose. A PAN também 
está associada à ​resistência à insulina e ao 
aumento da produção de andrógenos​, sendo 
comum o seu surgimento em pacientes com acne 
e hirsutismo, bem como em pacientes com SOP. A 
etiologia envolve um ​estado de hiperinsulinemia, 
causado pela resistência a insulina, com estímulo 
ao fator de crescimento relacionado à insulina 
(IGF1, insulin-like growth factor), com consequente 
proliferação dos queratinócitos​. 
 
A prevalência da PAN varia de 7 a 74%, de acordo 
com idade, raça, grau de obesidade e presença de 
outras endocrinopatias. Em 34 indivíduos obesos 
de ambos os sexos, em uma população 
predominantemente de negros (59%), foi descrita 
uma prevalência de 74% entre os pacientes 
avaliados. Em um estudo realizado no Brasil, foram 
examinadas 481 mulheres, consecutivamente 
admitidas em um ambulatório de obesidade (388 
com pseudoacantose nigricante e 93 controles) e 
submetidas ao teste de tolerância à glicose oral: ​a 
doença foi mais frequente nas pacientes de raça 
negra e parda, sendo observada maior ocorrência 
de síndrome metabólica​ em comparação à 
população controle. Os autores concluíram que as 
mulheres obesas com pseudoacantose nigricante 
devem ser investigadas para distúrbios 
metabólicos, mesmo sendo jovens​. 
 
CARACTERIZAR A SÍNDROME METABÓLICA 
 
Conceito: ​A síndrome metabólica (síndrome X, 
síndrome de resistência à insulina) consiste em um 
grupo de anormalidades metabólicas que conferem 
aumento de risco de doença cardiovascular (DCV) 
e diabetes melito (DM)​. Os critérios para a 
síndrome metabólica têm evoluído desde a 
definição original feita pela Organização Mundial 
de Saúde em 1998, refletindo as crescentes 
evidências e análise clínicas por uma variedade de 
conferências de consenso e organizações 
profissionais. As principais características da 
síndrome metabólica incluem obesidade central, 
hipertrigliceridemia, colesterol da lipoproteína de 
alta densidade (HDL) baixo, hiperglicemia e 
hipertensão. 
 
Epidemiologia: 
➔ A prevalência da síndrome metabólica aumenta 
com a idade. 
➔ Maior prevalência registrada em todo o mundo é 
nos norte-americanos, com aproximadamente 
60% de mulheres entre 45 a 49 anos de idade e 
45% de homens entre 45 a 49 anos segundo o 
National Cholesterol Education Program e o Adult 
Treatment Panel III (NCEP:ATPIII). 
➔ Nos EUA, a síndrome metabólica é menos 
comum nos homens afro-americanos e mais 
prevalente nas mulheres mexicano-americanas. 
➔ Com base em dados da National Health and 
Nutrition Examination Survey (NHANES) de 1999 
a 2000, a prevalência ajustada para a idade da 
síndrome metabólica nos adultos nos EUA que 
não tinham diabetes é de 34% para homens e 
30% para mulheres. Na França, uma coorte de 30 
a 60 anos de idade mostra uma prevalência de 
menos de 10% para cada sexo, embora 17,5% 
sejam acometidos na faixa etária entre 60 a 64 
anos. 
 
Uma maior industrialização em todo o mundo está 
associada a taxas crescentes de obesidade, que é 
um prenúncio do aumento drástico da prevalência 
da síndrome metabólica, especialmente à medida 
que a população envelhece. Além disto, o aumento 
da prevalência e gravidade da obesidade nas 
crianças está introduzindo características da 
síndrome metabólica em uma população mais 
jovem​. 
 
FATORES DE RISCO 
 
★ Os fatores de risco são classificados de acordo 
com condições que podem dar origem aos 
componentes da síndrome metabólica. 
 
Sobrepeso/obesidade:​ Embora a primeira 
descrição da síndrome metabólica tenha ocorrido 
no início do século XX, a epidemia em todo o 
mundo de sobrepeso/ obesidade tem sido a 
motivação para o reconhecimento mais recente da 
síndrome. A adiposidade central é uma 
característica essencial da síndrome , que reflete o 
fato de que a prevalência da síndrome é 
impulsionada pela forte relação entre a 
circunferência abdominal e o aumento de 
adiposidade. Entretanto, ​apesar da importância da 
obesidade, os pacientes que têm peso normal 
também podem ser insulino-resistentes e ter a 
síndrome . 
 
Estilo de vida sedentário: A inatividade física é 
um preditor de eventos de DCV e taxa de 
mortalidade relacionada. ​Muitos componentes da 
síndrome metabólica estão associados a um estilo 
de vida sedentário, incluindo aumento do tecido 
adiposo (predominantemente central), colesterol 
HDL reduzido e uma tendência de aumento dos 
triglicerídios, de pressão arterial elevada e de 
aumento da glicose​ naqueles que são 
geneticamente suscetíveis. Comparados com os 
indivíduos que assistiram televisão ou vídeos ou 
usaram o computador por mais de 1 h/dia, aqueles 
que realizaram estas mesmas atividades por mais 
de 4 h/dia apresentaram um risco duas vezes 
maior de síndrome metabólica. 
 
Envelhecimento: ​A síndrome metabólica acomete 
44% da população dos EUA com mais de 50 anos 
de idade​. Uma porcentagem maior de mulheres 
com mais de 50 anos de idade apresenta a 
síndrome, comparada com os homens. Observa-se 
que a prevalência da síndrome depende da idade 
na maioria das populações mundiais. 
 
Diabetes melito: ​O DM está incluído nas 
definições de síndrome metabólica pelo NCEP e 
a International Diabetes Foundation (IDF). 
Estima-se que a grande maioria (aproximadamente 
75%) dos pacientes com diabetes tipo 2 ou com 
intolerância à glicose (IG) tem síndrome 
metabólica. A presença da síndrome metabólica 
nestas populações está relacionada com uma 
prevalência maior de IG comparada com os 
pacientes com diabetes tipo 2 ou IG sem a 
síndrome. 
 
Doença arterial coronariana: A prevalência 
aproximada da síndrome metabólica em pacientes 
com doença arterial coronariana (DAC) é de 50% , 
com uma prevalência de 37% em pacientes com 
doença da artéria coronária prematura (com 45 
anos de idade ou menos), particularmente nas 
mulheres. Com reabilitação cardíaca apropriada e 
alterações no estilo de vida (p. ex., nutrição, 
atividade física, redução do peso e, em alguns 
casos agentes farmacológicos), a prevalência da 
síndrome pode ser reduzida. 
 
Lipodistrofia: ​Os distúrbios de lipodistrofia 
geralmente estão associados a síndrome 
metabólica. Tanto as formas genéticas (p. ex., 
lipodistrofia congênita de Berardinelli-Seip, 
lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan) quanto as 
adquiridas (p. ex., lipodistrofia relacionada com o 
HIV em pacientes tratados com terapia 
antirretroviral) de lipodistrofia podem dar origem a 
resistência grave à insulina e muitos dos 
componentes da síndrome metabólica. 
 
 
ETIOLOGIAS 
 
Resistência à insulina: A hipótese mais aceita 
para descrever a fisiopatologia da síndrome 
metabólica é a resistência à insulina, que é 
causada por um defeito incompletamente 
compreendido da ação da insulina. O início da 
resistência à insulina é anunciado por 
hiperinsulinemia pós-prandial, seguida da 
hiperinsulinemia de jejum e, finalmente, hipergli- 
cemia. 
 
Um grande contribuinte preliminar para o 
desenvolvimento da resistência à insulina é uma 
abundância dos ácidos graxos circulantes. Os 
ácidos graxos livres (AGL) ligados à albumina 
plasmática, são derivados predominantemente dos 
estoques e de triglicerídios do tecido adiposo 
liberados pela lipase das enzimas lipolíticas. Os 
ácidos graxos também são produzidos a partir da 
lipólise das lipoproteínas ricas em triglicerídios em 
tecidos por meio da lipoproteína lipase (LPL). A 
insulina medeia tanto a antilipólise como a 
estimulação da LPL no tecido adiposo. É 
importantesalientar que a inibição da lipólise no 
tecido adiposo é a via mais sensível de ação da 
insulina. Assim, quando se desenvolve resistência 
à insulina, o aumento da lipólise produz mais 
ácidos graxos, que reduzem ainda mais o efeito 
antilipolítico da insulina. O excesso de ácidos 
graxos aumenta a disponibilidade do substrato e 
cria resistência à insulina, modificando a 
sinalização a jusante. Os ácidos graxos prejudicam 
a captação de glicose mediada pela insulina e 
acumulam-se como triglicerídios tanto no músculo 
esquelético quanto no cardíaco, en- quanto o 
aumento da produção de glicose e o acúmulo de 
triglicerídios são observados no fígado. 
A hipótese do estresse oxidativo fornece uma 
teoria unificadora para o envelhecimento e a 
predisposição à síndrome metabólica. Em estudos 
realizados em indivíduos resistentes à insulina com 
obesidade ou diabetes tipo 2, na gênese dos 
pacientes com diabetes tipo 2 e em idosos, 
identificou-se um defeito na fosforilação oxidativa 
mitocondrial que levou ao acúmulo de triglicerídios 
e moléculas lipídicas relacionadas no músculo. O 
acúmulo de lipídios no músculo está associado à 
resistência à insulina. 
 
Aumento da circunferência abdominal: A 
circunferência abdominal é um importante 
componente dos critérios diagnósticos mais 
recentes e mais frequentemente aplicados para a 
síndrome metabólica. Entretanto, medir a 
circunferência abdominal não distingue de maneira 
confiável aumentos do tecido adiposo subcutâneo, 
e a gordura visceral; esta distinção requer 
Tomografia computadorizada ou Ressonancia 
Magnética. Com aumentos no tecido adiposo 
visceral, os AGL derivados do tecido adiposo são 
direcionados para o fígado. Por outro lado, 
aumentos na gordura subcutânea abdominal 
liberam produtos da lipólise na circulação sistêmica 
e evitam efeitos mais diretos no metabolismo 
hepático. Aumentos relativos no tecido adiposo 
visceral versus sub- cutâneo, com o aumento da 
circunferência abdominal nos asiáticos e 
indiano-asiáticos, podem explicar a maior 
prevalência da síndrome nestas populações, se 
comparadas com os homens afro-americanos nos 
quais predomina a gordura subcutânea. Também é 
possível que a gordura visceral seja um marcador 
para o excesso de AGL pós-prandial na obesidade, 
mas não sua origem. 
 
Dislipidemia: ​Em geral, o fluxo de AGL (ácidos 
graxos livres) para o fígado está associado a 
aumento da produção de lipoproteínas de muito 
baixa densidade (VLDL) ricas em triglicerídios que 
contêm apoB. O efeito da insulina neste processo 
é complexo, mas a hipertrigliceridemia é um 
excelente marcador do distúrbio de resistência à 
insulina. 
Outro distúrbio maior da lipoproteína na síndrome 
metabólica é uma redução do HDL-colesterol. Esta 
redução é uma consequência das modificações na 
composição e no metabolismo do HDL. Em 
presença de hipertrigliceridemia, a redução no 
conteúdo de HDL-colesterol é uma consequência 
da redução do conteúdo de colesteril éster do 
núcleo da lipoproteína em combinação com al- 
terações mediadas pela proteína de transferência 
do colesteril éster nos triglicerídios tornando essa 
partícula menor e mais densa. Esta alteração na 
composição da lipoproteína também resulta em um 
aumento da depuração de HDL da circulação. As 
relações entre es- tas alterações no HDL e a 
resistência à insulina são provavelmente indiretas, 
ocorrendo pelas alterações no metabolismo da 
lipopro- teína rica em triglicerídios. 
Além do HDL, as lipoproteínas de baixa densidade 
(LDL) são modificados na sua composição. Com 
os triglicerídios séricos de jejum acima de 2,0 mM 
(aproximadamente 180 mg/dL), há qua- se sempre 
uma predominância de LDL densa e pequena. As 
LDL densas e pequenas são considerados mais 
aterogênicas, podendo ser tóxicas para o 
endotélio, e sendo capazes de transitar através da 
membrana basal endotelial bem como aderir nos 
glicosaminoglicanos. Também apresentam maior 
suscetibilidade à oxidação e são seletivamente 
ligadas a receptores scavenger nos macrófagos 
deri- vados de monócitos. Indivíduos com o 
aumento das partículas de LDL pequenas e 
densas, bem como hipertrigliceridemia também 
apresentam o aumento das subfrações de VLDL1 
e VLDL2. Esta partícula de VLDL relativamente 
rica em colesterol também pode contribuir para o 
risco aterogênico em pacientes com síndrome 
metabólica. 
 
Intolerância à glicose: Os defeitos na ação da 
insulina levam à deficiência na supressão da 
produção de glicose pelo fígado e rins, além de 
redução da captação de glicose e do metabolismo 
nos tecidos sensíveis à insulina, isto é, tecidos 
muscular e adiposo. A relação entre intolerância de 
glicose de jejum (AGJ) ou intolerância à glicose 
(IG) e resistência à insulina é bem sustentada em 
estudos com seres humanos, primatas não hu- 
manos e roedores. Para compensar os defeitos da 
ação da insulina, a secreção de insulina e/ou 
depuração têm de ser modificadas para sustentar a 
euglicemia. Finalmente, este mecanismo 
compensatório sofre uma queda, em geral devido a 
defeitos na secreção de insulina, resultando na 
evolução da intolerância de glicose em jejum e/ou 
intolerância à glicose para o diabetes melito. 
 
Hipertensão: A relação entre resistência à insulina 
e hipertensão está bem estabelecida. 
Paradoxalmente, sob condições fisiológicas 
normais, a insulina é um vasodilatador com efeitos 
secundários na reabsorção de sódio nos rins. 
Entretanto, em caso de resistência à insulina, o 
efeito vasodilatador da insulina é perdido, porém o 
efeito renal na reabsorção de sódio fica 
preservado. A reabsorção de sódio se mostra 
aumentada nos indivíduos brancos com síndrome 
metabólica, mas não nos africanos ou asiáticos. A 
insulina também aumenta a atividade do sistema 
nervoso simpático, um efeito que também pode ser 
preservado no caso de resistência à insulina. 
Finalmente, a resistência à insulina é caracterizada 
por deficiência específica da via na sinalização de 
fosfatidilinositol 3-quinase. No endotélio, isso pode 
causar um desequilíbrio entre a produção de óxido 
nítrico e a secreção de endotelina 1, levando à 
redução do fluxo sanguíneo. Embora estes 
mecanismos sejam provocativos, quando a ação 
da insulina é avaliada pelos níveis de insulina de 
jejum ou pelo Homeostasis Model Assessment 
(HOMA), a resistência à insulina contribui apenas 
modestamente para o aumento da prevalência de 
hipertensão na síndrome metabólica. 
 
Citocinas proinflamatórias: Os aumentos nas 
citocinas proinflamatórias, como a interleucina (IL) 
1, IL-6, IL-18, resistina, fator de necrose tumoral 
(TNF) e proteína C-reativa, refletem superprodução 
pela massa de tecido adiposo expandida. Os 
macrófagos derivados de tecido adiposo podem 
ser a fonte primária das citocinas proinflamatórias 
localmente e na circulação sistêmica. No entanto, 
ainda não se esclareceu quanto da resistência à 
insulina é causado pelos efeitos parácrinos versus 
endócrinos destas citocinas. 
 
Adiponectina: ​É uma citocina anti-inflamatória 
produzida exclusivamente por adipócitos. Aumenta 
a sensibilidade à insulina e inibe muitas etapas no 
processo inflamatório . No fígado, inibe a expressão 
das enzimas gliconeogênicas e a taxa de produção 
de glicose. No músculo, a adiponectina aumenta o 
transporte de glicose e aumenta a oxidação do áci- 
do graxo, parcialmente devido à ativação da 
adenosina monofosfato (AMP) quinase. É reduzida 
na síndrome metabólica. A contribuição relativa da 
deficiência de adiponectina versus 
superabundância das citocinas proinflamatórias 
continua sem esclarecimentos. 
 
 
FISIOPATOLOGIA DA SÍNDROME 
METABÓLICA 
 
Os ácidos graxos livres (AGL) são liberados em 
abundância da massa de tecido adiposo 
expandida. No fígado, determinam um aumento da 
produção de glicose e triglicerídios e secreção das 
lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). As 
anormalidades lipídicas/lipoproteicas associadas 
consistem em reduções do HDL-colesterol e um 
aumento da LDL-colesterol. Os AGL também 
reduzema sensibilidade à insulina no músculo, 
inibindo a captação de glicose mediada pela 
insulina.​ Os defeitos associados consistem em 
redução da glicose a partir do glicogênio e 
aumento do acúmulo de lipídios nos triglicerídios 
(TG). 
 
Aumentos na glicose circulante e, até certa 
extensão, dos AGL tornam maior a secreção 
pancreática de insulina, o que resulta em 
hiperinsulinemia​, a qual pode resultar em 
aumento da reabsorção de sódio e da atividade do 
sistema nervoso simpático (SNS), bem como 
contribuir para a ​hipertensão ,​ ocorrendo o mesmo 
com maiores níveis de AGL circulante. O estado 
proinflamatório sobrepõe-se e contribui para a 
resistência à insulina produzida pelo excesso de 
AGL. O aumento da secreção de interleucina 6 
(IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF-) produzido 
por adipócitos e macrófagos derivados dos 
monócitos resulta em mais resistência à insulina e 
lipólise dos estoques de tecido adiposo em AGL 
circulante. A IL-6 e outras citocinas também 
aumentam a produção hepática de glicose, 
produção de VLDL pelo fígado e resistência à 
insulina no músculo. As citocinas e AGL aumentam 
ainda a produção hepática de fibrinogênio e a dos 
adipócitos do inibidor 1 do ativador do 
plasminogênio (PAI-1), resultando em um estado 
protrombótico. Níveis mais altos de citocinas 
circulantes também estimulam a produção hepática 
de proteína C-reativa. A produção reduzida da 
citocina anti-inflamatória e citocina adiponectina 
sensível à insulina também está associada à 
síndrome metabólica . 
 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
A síndrome metabólica não está associada a 
sintomas​. Ao exame físico, a circunferência 
abdominal pode estar aumentada e a pressão 
arterial elevada​. A presença de um ou de ambos 
os sinais deve alertar o médico sobre a 
necessidade de buscar anormalidades bioquímicas 
que possam estar associadas à síndrome 
metabólica. Porém, menos frequentemente a 
lipoatrofia ou acanthosis nigricans são encontradas 
ao exame. Como estes achados clínicos estão 
associados a resistência grave à insulina, outros 
componentes da síndrome metabólica devem ser 
esperados​. 
 
DOENÇAS ASSOCIADAS 
 
Doença cardiovascular: ​O risco relativo para 
DCV de início recente em pacientes com a 
síndrome metabólica, na ausência de diabetes, fica 
em média entre 1,5 e 3 vezes. Entretanto, em um 
acompanhamento de 8 anos de homens e 
mulheres de meia-idade no Framingham Off-Spring 
Study (FOS), o risco atribuível à população, para 
os pacientes com a síndrome metabólica, de 
desenvolver DCV foi de 34% nos homens e 
apenas 16% nas mulheres. No mesmo estudo, 
tanto a síndrome metabólica quanto o diabetes 
foram preditores de AVE isquêmico com maior 
risco para os pacientes com a síndrome metabólica 
do que aqueles com diabetes isoladamente (19 
versus 7%), particularmente nas mulheres (27 
versus 5%). Os pacientes com a síndrome 
metabólica também apresentam maior risco de 
doença vascular periférica. 
 
Diabetes Tipo 2:​ De modo geral, o risco para 
diabetes tipo 2 em pacientes com síndrome 
metabólica é aumentado 3 a 5 vezes. No acom- 
panhamento de 8 anos, do estudo FOS, de 
homens e mulheres de meia-idade, o risco 
atribuível à população para o desenvolvimento de 
diabetes tipo 2 foi de 62% nos homens e 47% nas 
mulheres. 
 
 
TRATAMENTO 
 
Estilo de vida: ​A obesidade é o principal elemento 
da síndrome metabólica. Assim, a redução do peso 
é o objetivo primário. Com a redução do peso, a 
melhora na sensibilidade à insulina frequentemente 
é acompanhada de modificações favoráveis em 
muitos componentes da síndrome metabólica. Em 
geral, as recomendações para a perda de peso 
incluem uma combinação de restrição calórica, 
aumento da atividade física e modificação do 
comportamento. Para a redução do peso, a 
restrição calórica é o componente mais importante, 
enquanto os aumentos na atividade física são 
importantes para a manutenção da perda de peso. 
Algumas das evidências sugerem que a adição da 
prática de exercícios à restrição calórica pode 
promover uma perda relativamente maior da 
gordura visceral. A tendência para readquirir o 
peso após a redução bem-sucedida do peso 
enfatiza a necessidade de mudanças 
comportamentais de longa duração. 
 
Dieta​: Antes de prescrever uma dieta para a perda 
de peso, é im-portante enfatizar ser necessário um 
longo tempo para um paciente atingir uma 
expansão da massa corporal; assim, a correção 
não precisa ocorrer rapidamente. Com base em 
aproximadamente 3.500 kcal = 0,5 kg de gordura, 
uma restrição de aproximada- mente 500 kcal 
diárias equipara-se a uma redução de peso de 0,5 
kg por semana. As dietas com restrição de 
carboidratos promovem uma perda de peso inicial 
rápida. Entretanto, após 1 ano a quantidade de 
redução de peso em geral não muda. Assim, a 
adesão a uma dieta é mais importante do que a 
escolha do tipo de dieta. Além disto, dietas ricas 
em gordura saturada devem ser evitadas 
sobretudo para os pacientes com risco de DCV​. 
Portanto, a boa qualidade da dieta – isto é, rica em 
frutas, vegetais, grãos integrais, carnes magras de 
aves e peixe – deve ser estimulada para fornecer o 
benefício de saúde global máximo. 
 
Atividade física: Antes de recomendar atividade 
física aos pacientes com a síndrome metabólica, é 
importante assegurar que este aumento de 
atividade não cause risco. A lguns pacientes de alto 
risco devem submeter-se a avaliação 
cardiovascular completa antes de iniciar um 
programa de exercícios. Para um participante 
inativo, aumentos graduais na atividade física 
devem ser incentivados, visando aumentar a 
adesão e evitar lesões . Embora os aumentos na 
atividade física possam levar a modesta redução 
de peso, 60 a 90 minutos diários de atividade são 
necessários para atingir este objetivo. Mas, mesmo 
que um adulto com sobrepeso ou obeso seja 
incapaz de atingir tal nível de atividade, ainda 
assim obtêm um benefício de saúde significativo 
de pelo menos 30 minutos de atividade diária de 
intensidade moderada. É importante salientar que 
várias atividades rotineiras – como jardinagem, 
caminhada e limpeza da casa –, requerem gasto 
calórico moderado. Assim, a atividade física não 
precisa ser definida somente em termos de 
exercícios formais, como corrida, natação ou tênis. 
 
Obesidade: ​Em alguns pacientes com síndrome 
metabólica, as opções de tratamento precisam 
estender- -se além da intervenção no estilo de 
vida. Fármacos para a perda de peso 
encontram-se em duas classes: inibidores do 
apetite e ini- bidores da absorção. Os inibidores do 
apetite aprovados pela U.S. Food and Drug 
Administration incluem fentermina (apenas para 
uso a curto prazo, 3 meses) e sibutramina. O 
orlistat inibe a ab- sorção de gordura em 
aproximadamente 30%, sendo moderadamente 
eficaz se comparado com o placebo 
(aproximadamente 5% de perda de peso). Mostrou 
reduzir a incidência de diabetes tipo 2, um efeito 
especialmente evidente em pacientes com IG 
basal. 
A cirurgia bariátrica é uma opção para os pacientes 
com a síndrome metabólica que têm um índice de 
massa corporal (IMC) de mais de 40 kg/m2 ou 
mais de 35 kg/m2 tendo comorbidades. O bypass 
gástrico resulta em drástica redução do peso e 
melhora das manifestações da síndrome 
metabólica . Já foi realizado um estudo sobre 
benefício de sobrevida. 
 
LDL-COLESTEROL​: O fundamento do NCEP-ATP 
III para desenvolver critérios para a síndrome 
metabólica foi o de ir além do LDL-colesterol, 
visando identificar e reduzir o risco de DCV. A 
hipótese do painel foi de que as metas para o 
LDL-colesterol já haviam sido atingidas, e 
crescentes ​evidências sustentam uma redução 
linear dos eventos de DCV com a progressiva 
redução do LDL-colesterol. Para os pacientes com 
a síndrome metabólica e diabetes, o LDL-colesterol 
deve ser reduzido para menos de 100 mg/dL e 
talvez até mais, em pacientes com história de 
DCV. ​Para os pacientes com a síndrome 
metabólica sem diabetes, o escore de risco de 
Framingham pode prever um risco de 10 anos para 
DCV queexcede 20%. Nestes indivíduos, o 
LDL-colesterol deve ser reduzido para menos de 
100 mg/dL. Contudo, com um risco de 10 anos de 
menos de 20%, o LDL-colesterol desejado é menor 
que 130 mg/dL. Dietas com restrição de gorduras 
saturadas (menos de 7% de calorias), gorduras 
trans (o menos possível) e colesterol (menos 
de 200 mg/dia) devem ser aplicadas de maneira 
agressiva. Se o LDL-colesterol continuar acima da 
meta, será necessária uma intervenção 
farmacológica. As estatinas (inibidores da HMG- 
-CoA redutase), que produzem uma redução de 20 
a 60% de LDL- -colesterol, geralmente são a 
primeira escolha para intervenção medicamentosa. 
É importante salientar que, para cada duplicação 
da dose da estatina, há apenas uma redução 
adicional de apro- ximadamente 6% do 
LDL-colesterol. Os efeitos colaterais são raros, 
consistindo em um aumento das transaminases 
hepáticas e/ou miopatia. O inibidor da absorção do 
colesterol ezetimiba é bem-tolerado, devendo ser 
uma segunda escolha. O ezetimiba reduz o 
LDL-colesterol em 15 a 20%. Os sequestrantes 
dos áci- dos biliares e colestipol são mais eficazes 
do que o ezetimeba, mas têm de ser usados com 
cautela em pacientes com a síndrome metabólica, 
porque podem aumentar os triglicerídios. Em geral, 
os sequestrantes da bile não devem ser 
administrados quando os triglicerídios em jejum 
forem de mais de 200 mg/dL. Os efeitos colaterais 
consistem em sintomas gastrintestinais (distúrbios 
do paladar, distensão abdominal, eructação, 
constipação, irritação anal). O ácido nicotínico tem 
modesta capacidade de redução do LDL (menos 
de 20%). Os fibratos são mais bem-empregados 
para reduzir o LDL-colesterol, quando tanto o 
LDL-colesterol como os triglicerídios estão 
elevados. O fenofibrato pode ser mais eficaz do 
que a genfibrozila neste grupo. 
 
TRIGLICERÍDIOS: O NCEP-ATP III concentrou-se 
mais no não LDL-colesterol que nos triglicerídios. 
Entretanto, recomenda-se um valor de triglicerídio 
em jejum de menos de 150 mg/dL. Em geral, a 
resposta dos triglicerídios de jejum relaciona-se 
com a quantidade de redução de peso atingida. 
Uma redução de peso de mais de 10% é 
necessária para baixar os triglicerídios de jejum. 
Um fibrato (genfibrozila ou fenofibratos) é o 
fármaco de es- colha para reduzir os triglicerídios 
de jejum, que atingem uma diminuição de 35 a 
50%. A administração concomitante com fármacos 
metabolizados pelo sistema 3A4 do citocromo 
P450 (incluindo algumas estatinas) aumenta 
grandemente o risco de miopatia. Nestes casos, o 
fenofibrato pode ser preferível à genfibrozila. No 
Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT), a 
genfibrozila foi administrada em homens com DCV 
conhecida e níveis de HDL-colesterol de menos de 
40 mg/dL. Um evento de doença arterial 
coronariana e benefício na taxa de mortalidade 
foram experimentados predominantemente em 
homens com hiperinsulinemia e/ou diabetes, sendo 
que muitos deles foram identificados, 
retrospectivamente, como tendo a síndrome 
metabóli- ca. É importante notar que ter reduzido 
triglicerídios no VA-HIT não apresentou benefício. 
Embora os níveis de LDL-colesterol não tenham 
mudado, uma redução no número de partículas 
LDL correlacionou-se com o benefício. Apesar de 
vários experimentos clínicos adicionais terem sido 
realizados, não houve evidências claras de que os 
fibratos reduzem o risco de DCV como conse- 
quência da redução dos triglicerídios. 
Outros fármacos que reduzem os triglicerídios são 
as esta- tinas, ácido nicotínico e altas doses de 
ácidos graxos ômega 3. Quando se escolhe uma 
estatina com este propósito, a dose tem de ser alta 
para as estatinas “menos potentes” (lovastatina, 
pra- vastatina, fluvastatina) ou intermediária para 
as estatinas “mais potentes” (sinvastatina, 
atorvastatina, rosuvastatina). O efeito do ácido 
nicotínico nos triglicerídios em jejum está 
relacionado com a dose, sendo menor que o dos 
fibratos (aproximadamente 20 a 40%). Nos 
pacientes com a síndrome metabólica e diabetes, o 
áci- do nicotínico pode aumentar a glicemia de 
jejum. As preparações de ácido graxo ômega 3 
que incluem altas doses de ácido docosa- 
exaenoico e ácido eicosapentaenoico 
(aproximadamente 3,0 a 4,5 g/dia) reduzem os 
triglicerídios de jejum em aproximadamente 40%. 
Não ocorre nenhuma interação com os fibratos ou 
estati- nas, sendo o principal efeito colateral a 
eructação com sabor de peixe, o que pode ser 
parcialmente bloqueado pela ingestão do 
nutracêutico após congelamento. Experimentos 
clínicos do ácido nicotínico ou altas doses de 
ácidos graxos ômega 3 em pacientes com a 
síndrome metabólica não foram relatados. 
 
HDL-COLESTEROL: ​Além da redução do peso, 
há muito poucos compostos modificadores de 
lipídios que aumentam o HDL-colesterol. As 
estatinas, fibratos e sequestrantes dos ácidos 
biliares apresentam efeitos modestos (5 a 10%) e 
não há efeito no HDL-colesterol com a ezetimiba 
ou ácidos graxos ômega 3. O ácido nicotínico é o 
único fármaco atualmente disponível com proprie- 
dades de elevação do HDL-colesterol previsíveis. 
A resposta está relacionada com a dose e pode 
aumentar o HDL-colesterol em aproximadamente 
30% acima da linha de base. Há poucas evi- 
dências atualmente de que a elevação do HDL 
tenha um benefício nos eventos de DCV 
independente da redução do LDL-colesterol, 
particularmente em pacientes com a síndrome 
metabólica. 
 
PRESSÃO ARTERIAL: A relação direta entre a 
pressão arterial e a taxa de mortalidade por todas 
as causas foi bem-estabelecida, incluindo os 
pacientes com hipertensão (> de 140/90) versus os 
com pré-hipertensão (> de 120/80, porém < de 
140/90) versus os indi- víduos com pressão arterial 
normal (< de 120/80). Nos pacientes com a 
síndrome metabólica sem diabetes, a melhor 
escolha para o primeiro anti-hipertensivo 
geralmente deve ser um inibidor da enzima de 
conversão da angiotensina (ECA) ou um 
bloqueador do receptor da angiotensina II, pois 
estas duas classes de fárma- cos parecem reduzir 
a incidência de diabetes tipo 2 de início re- cente. 
Em todos os pacientes com hipertensão, deve-se 
defender uma dieta com restrição de sódio, rica em 
frutas e vegetais e la- ticínios com baixo teor de 
gordura. O monitoramento domésti- co da pressão 
arterial pode ajudar a manter um bom controle da 
pressão arterial. 
 
ALTERAÇÃO NA GLICEMIA EM JEJUM : Em 
pacientes com a síndro- me metabólica e diabetes 
tipo 2, o controle glicêmico agressivo pode 
modificar, de maneira favorável, os triglicerídios de 
jejum e/ou HDL-colesterol. Nos pacientes com AGJ 
sem diagnóstico de diabetes, uma intervenção no 
estilo de vida que inclua redução do peso, restrição 
dietética de gordura e aumento da atividade física 
mostra reduzir a incidência de diabetes tipo 2. A 
metfor- mina também mostra reduzir a incidência 
de diabetes, embora o 
efeito seja menor do que o observado com 
intervenção no estilo de vida. 
 
RESISTÊNCIA À INSULINA: Várias classes de 
fármacos [biguanidas, tiazolidinedionas (TZD)] 
aumentam a sensibilidade à insulina. Pelo fato de a 
resistência à insulina ser o mecanismo fisiopato- 
lógico primário para a síndrome metabólica, os 
fármacos repre- sentativos nestas classes reduzem 
sua prevalência. Tanto a metformina quanto as 
TZD aumentam a ação da insulina no fígado e 
suprimem a produção endógena de glicose. As 
TZD, mas não a metformina, também melhoram a 
captação de glicose mediada pela insulina no 
músculo e tecido adiposo. Os benefícios de ambos 
os fármacos também foram observados em 
pacientes com DHGNA e SOP, mostrando reduzir 
os marcadores da inflamação e LDL pequena 
densa. 
ENTENDER OS PARÂMETROS CLÍNICOS E 
LABORATORIAIS PARA DIAGNÓSTICO DA 
SÍNDROME METABÓLICA 
 
O diagnóstico da síndrome metabólica é 
estabelecido a partir dos critérios listados, por meio 
da utilização de recursos à beira do leito e no 
laboratório. A anamnese deve incluir a avaliação 
dos sintomas para AOS em todos os pacientes e 
SOP nas mulheres na pré-menopausa. A história 
familiarirá ajudar a determinar o risco para DCV e 
DM. As medidas da pressão arterial e da 
circunferência abdominal fornecem informações 
necessárias ao diagnóstico. 
 
Exames laboratoriais 
 
O​ lipidograma e a glicemia de jejum​ são 
necessários para determinar se há a presença da 
síndrome metabólica. A mensuração dos 
biomarcadores adicionais associados à resistência 
à insulina pode ser individualizada. Estes exames 
podem incluir a ​apo B, proteína C-reativa de alta 
sensibilidade, fibrinogênio, ácido úrico, 
microalbu- minúria e exame da função hepática . 
Deve-se realizar um estudo do sono caso haja a 
presença de sintomas de AOS. Se houver suspeita 
de SOP baseada nas manifestações clínicas e 
anovulação, deverão ser medidos a testosterona, 
hormônio luteinizante e hormônio fo- 
liculoestimulante. 
 
 
NCEP:ATPIII 2001 e critérios da IDF para 
síndrome metabólica 
 
NCEP:ATPIII 2001 
 
Três ou mais dos seguintes: 
 
➔ Obesidade central: ​circunferência abdominal > 
102 cm (H), > 88 cm (M) 
 
➔ Hipertrigliceridemia:​ triglicerídios ≥ 150 mg/dL 
ou medicação específica 
 
➔ HDL-colesterol baixo: ​< 40 mg/dL e < 50 mg/dL, 
respectivamente, ou medicamento específico 
 
➔ Hipertensão: pressão arterial > 130 mm sistólica 
ou ≥ 85 mm diastólica ou medicação específica 
 
➔ Glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL ou medicação 
específica ou diabetes Tipo 2 previamente 
diagnosticado 
 
Criérios da IDF para a adiposidade central 
 
CIRCUNFERÊNCIA ABDOMINAL 
 
Etnicidade: ​povos da Europa, África, Subsaariana, 
Oriente e Oriente Médio 
➔ Homens: >94 cm 
➔ Mulheres: >80 cm 
 
Etnicidade:​ Sul da Ásia, Chineses e povos das 
Américas do Sul e Central 
➔ Homens >90cm 
➔ Mulheres > 80cm 
 
Etnicidade: ​Japoneses 
➔ Homens >85cm 
➔ Mulheres >90cm 
 
 
Dois ou mais dos seguintes: 
 
➔ Triglicerídios em jejum > 150 mg/dL ou 
medicação específica 
➔ HDL-colesterol < 40 mg/dL e < 50 mg/dL 
para os homens e as mulheres, 
respectivamente, ou medicação específica 
➔ Pressão arterial >130 mm sistólica ou > 85 
mm diastólica, ou diagnóstico anterior ou 
medicação específica 
➔ Glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL ou diabetes 
tipo 2 anteriormente diagnosticado 
 
 
 
CONHECER OS FATORES DE RISCO E AS 
COMORBIDADES ASSOCIADOS À OBESIDADE 
 
Obesidade:​ ​Obesidade é um estado de excesso 
de massa adiposa. ́ comum associá-la a excesso 
de peso, mas isso nem sempre é correto: 
indivíduos magros, porém muito musculosos, 
podem apresentar excesso de peso segundo 
padrões numéricos, mas não têm aumento da 
massa adiposa. A distribuição do peso corporal na 
população é contínua, o que torna a escolha de 
uma distinção clinicamente significativa entre 
magro e obeso um tanto arbitrária. A obesidade é 
mais bem-definida pela avaliação de sua ligação 
com a morbidade e mortalidade. 
 
 
Avaliação diagnóstica: ​Embora não seja medida 
direta da adiposidade, o método mais usado para 
avaliar a obesidade é o índice de massa corporal 
(IMC), igual ao peso/estatura2 (em kg/m2). Outras 
abordagens para a quantificação da obesidade são 
a antropometria (espessura da prega cutânea), 
densitometria (pesagem sob a água), TC ou RM e 
a impedância elétrica. Segundo os dados das 
tabelas da Metropolitan Life, o IMC do ponto médio 
para todas as estaturas e compleições, entre 
homens e mulheres, vai de 19 a 26 kg/m2. As 
mulheres têm mais gordura corporal que os 
homens com determinado IMC. Com base em 
dados de morbidade substancial, um​ IMC de 30 é 
o limiar mais usado para a obesidade em ambos 
os sexos. 
 
 
Cálculo do IMC:​ ​IMC = Peso ÷ (Altura × Altura) 
 
Fatores de risco: ​A maioria das autoridades usa o 
termo sobrepeso (e não obesidade) para descrever 
os ​indivíduos com IMC entre 25 e 30 , que devem 
ser considerados clinicamente significativos e 
dignos de ​intervenção terapêutica, principalmente 
na presença de fatores de risco influenciados pela 
adiposidade, como hipertensão e intolerância à 
glicose​. 
 
As vias reguladoras do equilíbrio energético estão 
começando a ser desvendadas, mas as causas da 
obesidade permanecem obscuras, re- fletindo em 
parte o fato de que a obesidade é um grupo 
heterogê- neo de doenças. De um lado, a 
fisiopatologia da obesidade parece simples: um 
excesso crônico de aporte de nutrientes com 
relação ao nível de dispêndio energético. No 
entanto, devido à complexidade dos sistemas 
neuroendócrinos e metabólicos que regulam a 
ingestão, o armazenamento e dispêndio de 
energia, é difícil quantificar todos os parâmetros 
relevantes (p. ex., consumo de alimentos e 
dispêndio de energia) ao longo do tempo em 
pacientes humanos. Papel dos genes versus o 
ambiente A obesidade costuma ocorrer em 
famílias, e a hereditariedade do peso corporal é 
semelhante à da estatura. Porém, a herança não 
costuma ser mendeliana, sendo difícil distinguir o 
papel dos ge- nes e fatores ambientais. Pessoas 
adotadas se assemelham mais a seus pais 
biológicos que aos adotivos quanto à obesidade, o 
que é um forte indicador da influência genética. De 
modo semelhante, gêmeos idênticos têm IMC 
bastante semelhantes, independente- mente de 
serem criados juntos ou separados, e seus IMC 
correla- cionam-se muito mais estreitamente que 
os de gêmeos dizigotos. Esses efeitos genéticos 
parecem estar associados à ingestão e ao 
dispêndio de energia. Mas, seja qual for o papel 
dos genes, é evidente que o ambien- te tem 
importância fundamental na obesidade. Uma 
evidência é o fato de que a fome previne a 
obesidade mesmo no indivíduo mais propenso a 
essa doença. Além disso, o recente aumento na 
preva- lência da obesidade nos EUA é rápido 
demais para ser explicado por alterações no 
conjunto dos genes. Contudo, os genes sem 
dúvida in- fluenciam a tendência à obesidade em 
resposta a dietas específicas e à disponibilidade de 
alimentos. Fatores culturais também são im- 
portantes, estando ligados tanto à disponibilidade e 
composição da dieta quanto a alterações do nível 
de atividade física. Em sociedades industrializadas, 
a obesidade é mais comum em mulheres pobres, 
enquanto nos países subdesenvolvidos as 
mulheres mais afluentes são mais obesas. Em 
crianças, a obesidade tem alguma correlação com 
o tempo que passam em frente à televisão. 
Embora o papel da composição da dieta na 
obesidade continue a gerar controvérsia, pa- rece 
que as dietas ricas em gorduras podem promover 
a obesidade, quando combinadas com dietas ricas 
em carboidratos simples, rapidamente absorvidos. 
Outros fatores ambientais podem contribuir para o 
aumento da prevalência da obesidade. Tanto 
correlações epidemiológicas como dados 
experimentais sugerem que a privação de sono 
acarreta o au- mento da obesidade. As alterações 
no microbioma intestinal com capacidade de 
modificar o equilíbrio energético estão recebendo 
suporte experimental de estudos em animais e um 
possível papel para as infecções virais 
obesogênicas continua a receber atenção 
esporádica. 
 
Síndromes genéticas específicas: Sabe-se há 
muitos anos que, em roedores, a obesidade é 
causada por uma série de mutações distintas 
distribuída por todo o genoma. A maioria de tais 
defeitos gênicos isolados causa hiperfagia e 
diminui- ção do dispêndio de energia, o que sugere 
uma ligação fisiológica entre esses dois 
parâmetros na homeostase energética. A 
identificação da mutação no gene ob em 
camundongos geneticamente obesos (ob/ ob) foi 
um grande avanço no referido campo. O 
camundongo ob/ob desenvolve obesidade grave, 
resistência à insulina e hiperfagia, além de um 
metabolismo deficiente (ele engorda mesmo 
quando recebe a mesma quantidade de calorias 
que os camundongos magros na mes- ma gaiola). 
O produto do gene ob é o peptídio leptina, o nome 
que deriva do grego leptos, o qual significa magro. 
A leptina é secretada pelas células adiposas e atua 
sobretudo no hipotálamo. O nível de sua produção 
serve como índice das reservas adiposas de 
energia. Níveis altos de leptina diminuem o 
consumo de alimento e au- mentam o gasto de 
energia. Outro camundongomutante, o db/db, 
resistente à leptina, apresenta mutação no receptor 
desse hormônio e uma síndrome semelhante. O 
gene OB está presente em seres humanos onde 
também é expresso na gordura. Já foram descritas 
vá- rias famílias com obesidade mórbida de início 
precoce causada por mutações que inativam a 
leptina ou seu receptor, o que demonstra a 
importância biológica da via da leptina em seres 
humanos. A obesidade nesses indivíduos começa 
logo após o nascimento, é grave e acompanha-se 
de anormalidades neuroendócrinas, a mais 
importan- te das quais é o hipogonadismo 
hipogonadotrópico, que a reposição de leptina 
pode reverter no subgrupo deficiente em leptina. 
No mo- delo do camundongo, observam-se 
hipotireoidismo central e atraso do crescimento, 
alterações não tão visíveis em seres humanos com 
deficiência de leptina. Não se encontraram, até 
hoje, evidências de que mutações dos genes da 
leptina ou de seu receptor sejam impor- tantes nas 
formas comuns de obesidade. Mutações de vários 
outros genes podem causar obesidade gra- ve em 
seres humanos (Quadro 57.1); porém, tais 
síndromes são raras. As mutações do gene que 
codificam a proopiomelanocortina (POMC) causam 
obesidade grave porque não ocorre a síntese de 
-MSH, um neuropeptídio fundamental que inibe o 
apetite no hipotálamo. A ausência de POMC 
também causa insuficiência suprarrenal secundária 
devido à falta do hormônio adrenocorticotrópico 
(ACTH) bem como palidez cutânea e cabelos 
avermelhados pela fal- ta de -MSH. As mutações 
da proenzima convertase 1 (PC-1) também 
causam obesidade, acreditando-se que isso se 
deva à inibição da síntese de -MSH a partir de seu 
peptídio precursor, a POMC. O -MSH se liga ao 
receptor da melanocortina do tipo 4 (MC4R), um 
receptor hipotalâmico importante que inibe a 
alimentação. As mutações heterozigotas de perda 
da função nesse receptor parecem responder por 
até 5% dos casos graves de obesidade. Esses 
cinco de- feitos genéticos definem uma via pela 
qual a leptina (ao estimular a POMC e aumentar o 
-MSH) restringe o consumo de alimentos e limita o 
peso. Os resultados de estudos de associação em 
todo o genoma para identificar loci genéticos 
responsáveis pela obe- sidade na população geral 
até o momento são decepcionantes. Mais de 10 
loci replicados ligados á obesidade foram 
identificados, mas juntos são responsáveis por 
menos de 3% da variação interindividual no IMC. O 
mais replicado desses é um gene chamado FTO, 
que tem função desconhecida, mas assim como 
muitos dos outros candidatos recentemente 
descritos, é expressado no cérebro. Como se 
estima que a herdabilidade da obesidade seja de 
40 a 70%, é provável que muito mais loci tenham 
de ser identificados. Além desses genes humanos 
de obesidade, estudos em roedo- res revelaram 
vários outros candidatos moleculares a mediadores 
hipotalâmicos da obesidade ou da magreza em 
seres humanos. O gene tub codifica um peptídio 
hipotalâmico de função desconhe- cida; mutações 
nesse gene causam obesidade de início tardio. O 
gene fat codifica a carboxipeptidase E, uma 
enzima processadora de peptídios, acreditando-se 
que mutações nesse gene também causam 
obesidade ao perturbar a produção de um ou mais 
neuropeptídios. A AgRP é expressa junto com o 
NPY em neurônios do núcleo ar- queado. A AgRP 
antagoniza o -MSH nos receptores de MC4, e sua 
expressão excessiva induz à obesidade. Já os 
camundongos com deficiência do peptídio MCH, 
cuja administração induz à alimen- tação, são 
magros. Várias síndromes humanas, complexas e 
de herança definida, estão associadas à obesidade 
(Quadro 57.2). Embora ainda genes específicos 
tenham definição limitada atualmente, sua 
identificação deve melhorar nossa compreensão 
das formas mais comuns de obe- sidade humana. 
Na síndrome de Prader-Willi, um distúrbio multi- 
gênico do neurodesenvolvimento, a obesidade 
coexiste com baixa estatura, deficiência mental, 
hipogonadismo hipogonadotrópico, hi- potonia, 
mãos e pés pequenos, boca em forma de peixe e 
hiperfagia. A maioria desses pacientes tem uma 
deleção a região cromossômica 15q11-13 e a 
expressão reduzida da proteína sinalizadora 
necdina pode ser uma causa importante de 
desenvolvimento neural hipotalâ- mico defeituoso. 
A síndrome de Bardet-Biedl (SBB) é um distúrbio 
geneticamente heterogêneo que se caracteriza por 
obesidade, defi- ciência mental, retinite 
pigmentosa, diabetes, malformações renais e 
cardíacas, polidactilia e hipogonadismo 
hipogonadotrópico. Foram identificados pelo 
menos 12 loci genéticos e a maioria das proteínas 
codificadas forma dois complexos multiproteína 
que estão envolvi- dos na função ciliar e transporte 
intracelular baseado em microtúbu- los. Evidências 
recentes sugerem que as mutações podem 
perturbar o tráfego do receptor de leptina nos 
principais neurônios hipotalâmi- cos, causando 
resistência à leptina. 
 
Patogenia da obesidade comum:​ A obesidade 
pode ser causada por aumento da ingestão de 
energia, diminuição do dispêndio ou uma 
combinação de ambos. Assim, identificar a 
etiologia da obesidade exige medições dos dois 
parâ- metros. Mas é difícil fazer medidas precisas 
e diretas da ingestão de energia em indivíduos em 
vida livre, e os obesos em particular cos- tumam 
subestimar sua ingestão. As medições do 
dispêndio crônico de energia são possíveis pelo 
uso de água duplamente marcada ou câmaras e 
salas metabólicas. Em pacientes com peso e 
composição corporal estáveis, a ingestão de 
energia é igual ao dispêndio. Assim, pode-se 
concluir que essas técnicas permitem avaliar a 
ingestão de energia em indivíduos em vida livre. 
Os níveis de dispêndio de ener- gia são diferentes 
em obesos em períodos de ganho ou de perda de 
peso, e nos estados pré ou pós-obesidade. Os 
estudos que não levam em conta esses fenômenos 
são difíceis de interpretar. O conceito de um ponto 
de equilíbrio do peso corporal tem sus- citado 
contínuo interesse. Em favor dessa ideia, existem 
mecanis- mos fisiológicos em torno de um sistema 
sensor no tecido adiposo que reflete as reservas 
de gordura, e um receptor, ou adipostato, presente 
nos centros hipotalâmicos. Quando as reservas de 
gordu- ra diminuem, o sinal do adipostato cai, e o 
hipotálamo responde estimulando a fome e 
diminuindo o dispêndio de energia. No en- tanto, 
quando as reservas de gordura são abundantes, o 
sinal au- menta, e o hipotálamo responde 
diminuindo a fome e aumentando o dispêndio de 
energia. A recente descoberta do gene ob e seu 
pro- duto, a leptina, bem como do gene db, cujo 
produto é o receptor da lectina, fornece uma base 
molecular a esse conceito fisiológico (ver 
anteriormente). Qual a situação da ingestão de 
alimentos nos obesos? (Os obesos comem mais 
que os magros?) Tal questão suscitou intenso 
debate, o que se deve em parte às difi- culdades 
metodológicas inerentes à determinação da 
ingestão ali- mentar. Muitos indivíduos obesos 
consideram que ingerem pou- ca comida, achado 
muitas vezes confirmado pelos resultados de 
questionários sobre a ingestão de alimentos. No 
entanto, hoje se sabe que a ingestão média de 
energia aumenta com a obesidade. De acordo com 
as leis da termodinâmica, os obesos devem comer 
mais que os magros em média para manter seu 
peso mais alto. No entanto, é possível que alguns 
dos indivíduos predispostos à obesi- dade sejam 
capazes de ficar obesos sem um aumento absoluto 
no consumo calórico. Qual a situação do dispêndio 
de energia na obesidade? O dispêndio total médio 
diário de energia é maior entre os obesos do que 
entre os magros quando medido no peso estável. 
No entanto, o dispêndio energético diminui à 
medida que se perde peso, o que se deve em 
parte à perda de massa corporal magra e 
diminuição da atividade nervosa simpática. 
Quando atingem um peso próximo do normal e 
permanecem assim por algum tempo, (alguns) 
indivíduos obesos gastam menos energia que 
(alguns) indivíduos magros. Tam- bém há uma 
tendência, entre os que se tornaram obesos na 
infância, de ter taxasmenores de dispêndio de 
energia do que os que perma- necem magros. A 
origem fisiológica das taxas variáveis de dispêndio 
de ener- gia (mantidos constantes o peso corporal 
e a ingestão de energia) é praticamente 
desconhecida. Mutação no receptor 3-adrenérgico 
humano pode estar associada a um risco maior de 
obesidade e de resistência à insulina em algumas 
populações. Um componente da termogênese 
recém-descrito, denominado termogênese da 
atividade fora do exercício (NEAT), foi relacionado 
com a obesidade. Trata-se da termogênese que 
acompanha outras atividades físicas que não o 
exercício voluntário, como tarefas co- tidianas, 
movimentos aleatórios, contração muscular 
espontânea e manutenção da postura. A NEAT 
responde por cerca de 66% do aumento do 
dispêndio diário de energia induzido pelo excesso 
de alimentação. A ampla variação no 
armazenamento de gordura, ob- servada em 
indivíduos alimentados sem excesso, pode ser 
prevista pela intensidade com que a NEAT é 
induzida. A origem molecular e a regulação desse 
fenômeno são desconhecidas. Leptina na 
obesidade comum A grande maioria dos obesos 
tem níveis elevados de leptina, mas não apresenta 
mutações nem na leptina nem em seu receptor. 
Por isso parecem ter uma forma funcional de 
resistência à leptina. Dados sugerem que alguns 
desses indivíduos produzem menos leptina por 
unidade de massa adiposa que outros, ou têm uma 
forma relativa de deficiência de leptina que 
predispõe à obesidade, mas isso ainda é 
contraditório e incompleto. O mecanismo de 
resistência à leptina, e a possibilidade de revertê-la 
com a elevação dos níveis desse hormô- nio ou 
com combinação de leptina e outros tratamentos 
em um sub- grupo de indivíduos obesos, ainda não 
foi elucidado. Alguns dados sugerem que a leptina 
pode ser incapaz de atravessar a barreira he- 
matencefálica à medida que os níveis sobem. 
Também há evidências, a partir de estudos com 
animais, de que inibidores da sinalização da 
leptina, como SOCS3 e PTP1b, estejam implicados 
no mecanismo de resistência. 
 
Consequências patológicas da obesidade: ​A 
obesidade tem efeitos adversos impor- tantes 
sobre a saúde. Está associada a um aumento na 
mortalidade, elevação de 50 a 100% no risco de 
morte por todas as causas em comparação com os 
indivíduos de peso normal, principalmente por 
causas cardiovasculares. Em conjunto, a 
obesidade e o sobrepeso são a segunda causa de 
morte passível de prevenção nos EUA, sen- do 
responsáveis por 300.000 óbitos anuais. As taxas 
de mortalidade aumentam com a progressão da 
obesidade, principalmente quando ela está 
associada a um aumento da gordura 
intra-abdominal (ver anteriormente). A expectativa 
de vida de um indivíduo com obesi- dade 
moderada pode diminuir 2 a 5 anos, e um homem 
com 20 a 30 anos de idade e IMC > 45 pode 
perder 13 anos de vida. Parece também que o 
efeito da obesidade sobre determinados sistemas 
or- gânicos é influenciado por genes de 
suscetibilidade, os quais variam na população. 
 
Comorbidades associadas: ​A morbidade total por 
doenças metabólicas, câncer e doenças 
cardiovasculares começa a aumentar (porém 
lentamente) ​quando os IMC são iguais ou 
superiores a 25,​ sugerindo que o ponto de corte da 
obesidade deve ser rebaixado. 
A distribuição do tecido adiposo em diferentes 
espaços anatômi- cos tem implicações importantes 
para a morbidade. ​Especificamen- te, a gordura 
intra-abdominal e a subcutânea abdominal são 
mais importantes que a gordura subcutânea 
presente nas nádegas e nos membros inferiores . O 
modo mais fácil de fazer essa distinção clini- 
camente é determinando a razão cintura/quadris. 
Um número > 0,9 em mulheres ou > 1 em homens 
é considerado anormal. Muitas das complicações 
importantes da obesidade, como a​ resistência à 
insulina, diabetes, hipertensão, hiperlipidemia 
e, em mulheres, o hiperandrogenismo​, estão 
mais fortemente associadas à gordura 
intra-abdominal e/ou da parte superior do corpo 
que à adiposidade total. 
 
Fisiopatologia:​ O mecanismo subjacente dessa 
associação é desconhecido, mas pode estar ligado 
ao fato de que os adipócitos intra-abdominais têm 
maior atividade lipolítica do que os dos outros 
depósitos. A liberação dos ácidos graxos livres 
para a circulação portal tem efeitos metabólicos 
adversos, sobretudo no fígado. Uma área de 
investigação ativa visa confirmar se os adipócitos e 
as citocinas secretados pelos adipócitos viscerais 
desempenham um papel a mais nas complicações 
sistêmicas da obesidade. 
 
Regulação do equilíbrio energético:​ Há 
evidências substanciais de que o peso corporal é 
regulado por fa- tores endócrinos e neurais que 
terminam por influenciar os braços efetores da 
absorção e do dispêndio de energia. Esse 
complexo siste- ma regulador é necessário porque 
mesmo pequenos desequilíbrios entre a entrada e 
o dispêndio de energia terminam por ter efeitos 
importantes sobre o peso corporal. Por exemplo, 
um desequilíbrio de 0,3% durante 30 anos levaria a 
um ganho de 9 kg de peso. Essa regu- lação 
precisa do equilíbrio energético não é facilmente 
monitorada pela contagem calórica com relação à 
atividade física. Na verdade, a regulação ou 
desregulação do peso corporal dependem de uma 
in- teração complexa de sinais neurais e 
hormonais. Alterações no peso normal induzidas 
por alimentação forçada ou privação de alimentos 
induzem a mudanças fisiológicas que se opõem a 
essas perturbações. Quando há perda de peso, o 
apetite aumenta e o dispêndio de energia diminui. 
Com excesso de alimentação, o apetite diminui e o 
dispên- dio de energia aumenta. No entanto, o 
último mecanismo compensa- tório falha com 
frequência, o que permite o surgimento da 
obesidade quando há alimentos abundantes e 
pouca atividade física. Um regu- lador importante 
dessas respostas adaptativas é o hormônio leptina, 
produzido pelos adipócitos. Tal substância age 
através de circuitos cerebrais (sobretudo no 
hipotálamo) para influenciar o apetite, o dis- pêndio 
de energia e a função neuroendócrina. O apetite é 
influenciado por muitos fatores integrados no 
cérebro, sobretudo no hipotálamo. Os sinais que 
entram no centro hipotalâmico incluem aferentes 
neurais, hormônios e meta- bólitos. Os impulsos 
vagais são especialmente importantes, pois tra- 
zem informações das vísceras, como a distensão 
dos intestinos. Os sinalizadores hormonais incluem 
a leptina, a insulina, o cortisol e os peptídios 
intestinais. Entre os últimos, estão a grelina, 
elaborada no estômago e que estimula a 
alimentação, o peptídio YY (PYY) e a 
colecistocinina, elaborados no intestino delgado e 
que sinalizam ao cérebro por ação direta nos 
centros de controle hipotalâmicos e/ ou por 
intermédio do nervo vago. Os metabólitos, como a 
glicose, podem influenciar o apetite, visto que a 
hipoglicemia induz à fome; entretanto, a glicose 
normalmente não é um regulador importante do 
apetite. Esses diversos sinais hormonais, 
metabólicos e neurais atuam influenciando a 
expressão e liberação de vários peptídios hipotalâ- 
micos (p. ex., neuropeptídio Y [NPY], peptídio 
relacionado com a proteína aguti [AgRP], hormônio 
estimulante dos melanócitos (-MSH) e hormônio 
concentrador da melanina [MCH]), substân- cias 
integradas às vias sinalizadoras serotoninérgicas, 
catecolaminér- gicas, endocanabinoides e opioides 
(ver adiante). Fatores psicológi- cos e culturais 
também parecem ter um papel na expressão final 
do apetite. Com a exceção de raras síndromes 
genéticas que envolvem a leptina, seu receptor e o 
sistema da melanocortina, os defeitos especí ficos 
nessa rede complexa de controle do apetite que 
influenciam os casos comuns da obesidade não 
foram bem-definidos. O dispêndio de energia 
envolve os seguintes componentes: (1) taxa 
metabólica basal ou em repouso; (2) custo 
energético da me- tabolização e do 
armazenamento do alimento; (3) efeito térmico do 
exercício; e (4) termogênese adaptativa, que varia 
em função da in- gestão calórica de longo prazo 
(maior quandoaumenta a ingestão). A taxa 
metabólica basal responde por cerca de 70% do 
dispêndio diário de energia, enquanto a atividade 
física responde por 5 a 10%. Assim, grande parte 
do consumo diário de energia é fixa. Modelos 
genéticos em camundongos indicam que mutações 
em certos genes (p. ex., deleção isolada do 
receptor de insulina no tecido adiposo) protegem 
contra a obesidade, aparentemente mediante o 
aumento do consumo de energia. A termogênese 
adaptativa ocorre no tecido adiposo marrom 
(TAM), que tem um papel importante no 
metabolismo de energia em muitos mamíferos. 
Diferente do tecido adiposo branco, usado para 
armazenar energia na forma de lipídios, o TAM 
armazena energia na forma de calor. Uma proteína 
de desa- coplamento mitocondrial (UCP-1) no TAM 
dissipa o gradiente de íons hidrogênio formado na 
cadeia respiratória oxidativa e libera a energia na 
forma de calor. A atividade metabólica do TAM au- 
menta com a ação central da leptina. Tal interação 
ocorre através do sistema nervoso simpático, que 
inerva intensamente esse tecido. Em roedores, a 
ausência de TAM causa obesidade e diabetes; a 
esti- mulação do TAM com um agonista 
adrenérgico específico (agonista 3) protege contra 
o diabetes e a obesidade. Embora o TAM exista 
em seres humanos (sobretudo em 
recém-nascidos), e embora não se conheça seu 
papel fisiológico, a identificação de TAM funcional 
em adultos que usam tomografia por emissão de 
pósitrons (PET) aumentou o interesse pelas 
implicações do tecido para patogenia e terapia de 
obesidade. 
 
O ADIPÓCITO E O TECIDO ADIPOSO: O tecido 
adiposo é formado pelas células adiposas, que 
armazenam lipídios, e por um compartimento 
estromático e vascular, onde ficam células como 
os pré-adipócitos e macrófagos. A massa adipo- sa 
aumenta com o crescimento das células adiposas 
à medida que mais lipídios se depositam, bem 
como pelo aumento do número de adipócitos. O 
tecido adiposo obeso também se caracteriza por 
maior número de macrófagos infiltrados. O 
processo que origina as células adiposas a partir 
do pré-adipócito mesenquimatoso envol- ve uma 
série coordenada de etapas de diferenciação, 
mediadas por uma cascata de fatores de 
transcrição específicos. Um dos fatores 
fundamentais é o receptor ativado do proliferador 
dos peroxissomos (PPAR), um receptor nuclear 
que se liga aos fármacos sensibilizan- tes à 
insulina da classe das tiazolidinedionas, usadas no 
tratamento do diabetes tipo 2. Embora geralmente 
seja tido como depósito para armazena- mento de 
gordura, o adipócito também é uma célula 
endócrina que libera diferentes moléculas de forma 
regulada (Fig. 57.3), algumas das quais são o 
hormônio leptina, que regula o equilíbrio 
energético, citocinas, como o fator de necrose 
tumoral (TNF), e a interleucina (IL)-6, fatores 
complementares, como o fator D (também 
chamado adipsina), agentes pró-trombóticos, como 
o inibidor da ativação do plasminogênio I, e um 
componente do sistema de regulação da pressão 
sanguínea, o angiotensinogênio. A adiponectina, 
uma proteína abundante derivada do tecido 
adiposo cujos níveis ficam redu- zidos na 
obesidade, aumenta a sensibilidade à insulina e a 
oxidação lipídica, além de exercer efeitos 
protetores da vasculatura, enquanto a resistina e 
RBP4, cujos níveis se mostram aumentados na 
obesidade, podem induzir resistência à insulina. 
Esses fatores, e outros ainda não identificados, 
participam da fisiologia da homeostase dos lipídios, 
da sensibilidade à insulina, do controle da pressão 
arterial, da coagulação e da saúde vascular, bem 
como provavelmente contribuem para as 
patologias relacionadas com a obesidade. 
 
 
COMPREENDER O MECANISMO DA FOME E 
SACIEDADE 
 
 
REGULAÇÃO DA INGESTÃO ALIMENTAR E DO 
ARMAZENAMENTO DE ENERGIA 
 
➔ Os déficits dos estoques energéticos, por 
exemplo, ativam com rapidez múltiplos 
mecanismos que provocam fome e levam a 
pessoa a buscar comida. 
 
➔ Em atletas e operários, o gasto energético para o 
alto nível de atividade muscular pode ser da 
ordem de 6.000 a 7.000 Calorias por dia, 
comparado a somente 2.000 Calorias por dia, no 
caso dos indivíduos sedentários. 
 
➔ Grande​ gasto energético associado ao trabalho 
físico normalmente estimula, de igual modo, 
grandes aumentos da ingestão calórica​. 
 
 
CENTROS NEURAIS REGULAM A INGESTÃO 
DE ALIMENTOS 
 
A sensação de fome está associada ao desejo por 
comida, assim como diversos outros efeitos 
fisiológicos, tais como ​contrações rítmicas do 
estômago e inquietude​, que fazem com que o 
indivíduo procure por adequado suprimento 
alimentar. O apetite da pessoa é desejo por 
alimento, frequentemente de tipo particular, sendo 
útil em ajudar a escolher a qualidade a ser 
ingerida. Se a busca por alimento for 
bem-sucedida, sobrevém sentimento de 
saciedade. Cada um desses sentimentos é 
influenciado por fatores ambientais e culturais, bem 
como por controles fisiológicos que influenciam 
centros específicos do cérebro, especialmente o 
hipotálamo. 
 
O Hipotálamo Contém os Centros da Fome e da 
Saciedade: 
 
Núcleos laterais​ ​do hipotálamo​: funcionam como 
o ​centro da fome, e a estimulação dessa área faz 
com que o animal coma de modo voraz 
(hiperfagia)​.​ Inversamente, a destruição do 
hipotálamo lateral provoca a ausência do desejo 
por comida e inanição progressiva, condição 
caracterizada por acentua​da perda de peso, 
fraqueza muscular e metabolismo reduzido. O 
centro hipotalâmico lateral da fome funciona pela 
excitação dos impulsos motores para a busca por 
comida. 
 
Núcleos ventromediais​ ​do hipotálamo: 
funcionam como um importante centro da 
saciedade. Acredita-se que esse centro promova 
sensação de satisfação nutricional que inibe o 
centro da fome. A estimulação elétrica dessa 
região pode provocar saciedade completa e, 
mesmo na presença de comida muito apetitosa, o 
animal se recusa a comer ​(afagia)​.​ Inversamente, 
a destruição dos núcleos ventromediais faz com 
que o animal coma de modo voraz e contínuo, até 
que se chegue à extrema obesidade, 
eventualmente, pesando até quatro vezes o 
normal. 
 
Núcleos paraventricular, dorsomedial e 
arqueado do hipotálamo: ​também desempenham 
papel importante na regulação da ingestão de 
alimentos. Por exemplo, ​lesões dos núcleos 
paraventriculares provocam excesso de ingestão, 
enquanto as lesões dos núcleos dorsomediais 
geralmente deprimem o comportamento alimentar. 
Os núcleos arqueados são os locais do hipotálamo 
onde múltiplos hormônios, liberados pelo trato 
gastrointestinal e pelo tecido adiposo, convergem 
para regular a ingestão de alimentos, bem como o 
gasto energético. Existe intensa e mútua 
comunicação química entre neurônios do 
hipotálamo e, em conjunto, esses centros 
coorde​nam os processos que controlam o 
comportamento alimentar e a percepção da 
saciedade. Esses núcleos hipota​lâmicos também 
influenciam a secreção de diversos hormônios 
importantes para a regulação do equilíbrio 
energético e metabólico, incluindo os hormônios 
das glândulas tireóide e adrenal, bem como os das 
células das ilhotas pancreáticas. 
 
O hipotálamo recebe ​(1) sinais neurais do trato 
gastrointestinal que fornecem informação 
sensorial sobre o enchimento gástrico; (2) 
sinais químicos dos nutrientes no sangue 
(glicose, aminoácidos, ácidos graxos), que 
significam saciedade; (3) sinais dos hormônios 
gastrointestinais; (4) sinais dos hormônios 
liberados pelo tecido adiposo; e (5) sinais do 
córtex cerebral (visão, olfato e paladar), que 
influenciam o comportamento alimentar​. 
 
Os centros hipotalâmicos da fome e da saciedade 
contém elevada densidade de receptores para 
neurotransmissores e hormônios que influenciam o 
comportamento alimentar​. Algumas das muitas 
substâncias que se demonstrou alterar o apetite e 
o comportamento alimentar, em estudos 
experimentais, são, em geral, categorizadas em: 
 
(1) substâncias orexígenas, que estimulam a 
alimentação; ou (2) substâncias anorexígenas, 
que inibem a alimentação​.´´Mecanismos de feedback para controle da 
ingestão alimentar. O estiramento dos receptores 
gástricos ativa as vias sensoriais aferentes do 
nervo vago, inibindo a ingestão alimentar. O 
peptídeo YY (PYY), a colecistocinina (CCK) e a 
insulina são hormônios gastrointestinais liberados 
pela ingestão de comida, suprimindo alimentação 
adicional. A grelina é liberada pelo estômago, 
especialmente durante o jejum, estimulando o 
apetite. A leptina é um hormônio produzido em 
quantidades crescentes pelos adipócitos à medida 
que estes aumentam de tamanho. Inibe a ingestão 
alimentar​.`` 
 
Neurônios e Neurotransmissores no 
Hipotálamo que Estimulam ou Inibem a 
Alimentação 
 
Existem dois tipos distintos de neurônios nos 
núcleos arqueados do hipotálamo especialmente 
importantes, tanto como controladores do apetite 
como do gasto energético: 
 
(1) neurônios pró-opiomelanocortina (POMC) 
que secretam o hormônio a-melanócito estimulante 
(a-MSH), juntamente com o transcrito relacionado 
à cocaína e à anfetamina (CART); 
(2) neurônios que produzem as substâncias 
orexígenas neuropeptídeo Y (NPY) e a proteína 
relacionada ao agouti (AGRP)​. 
 
A ativação dos neurônios POMC reduz a ingestão 
de alimentos e aumenta o gasto energético, 
enquanto a ativação dos neurônios NPY-AGRP 
tem efeitos opostos, ao elevar a ingestão e reduzir 
o gasto energético​. Há uma troca de informações 
significativa entre esses neurônios e, como 
discutido adiante, ​os neurônios POMC/CART e 
AGRP/NPY parecem ser os principais alvos para 
as ações de diversos hormônios que regulam o 
apetite, incluindo a leptina, a insulina, a 
colecistocinina (CCK) e a grelina. 
 
Na verdade, os neurônios dos núcleos arqueados 
parecem ser o local de convergência de muitos dos 
sinais nervosos e periféricos que regulam os 
estoques energéticos. 
 
Os ​neurônios POMC liberam a-MSH, que então 
atua sobre os receptores da melanocortina​, 
encontrados de modo especial nos neurônios dos 
núcleos paraventriculares​. Conquanto existam 
pelo menos cinco subtipos de receptores de 
melanocortina (MCR). ​O MCR-3 e o MCR-4 ​são 
em particular importantes na regulação da ingestão 
alimentar e do equilíbrio energético​. 
 
A ativação desses receptores reduz o consumo 
de alimentos, enquanto aumentam o gasto 
energético​. Inversamente, a inibição do MCR-3 e 
do MCR-4 eleva bastante o gasto energético. O 
efeito da ativação do MCR de aumentar o gasto 
energético parece ser mediado, ao menos em 
parte, pela ativação de vias neuronais que se 
projetam dos núcleos paraventriculares para o 
núcleo do trato solitário (NTS), estimulando a 
atividade do sistema nervoso simpático. No 
entanto, os neurônios POMC e MCR-4 são 
encontrados também nos neurônios do tronco 
cerebral, incluindo o NTS, onde eles também têm 
sido sugeridos como reguladores da ingestão de 
alimentos e do gasto energético. 
 
O ​sistema da melanocortina hipotalâmica 
desempenha potente papel na regulação dos 
estoques energéticos do corpo, e ​defeitos da 
sinalização desta via estão associados à 
obesidade extrema​. De fato, mutações do MCR-4 
representam a causa conhecida mais comum de 
obesidade humana monogênica (gene único) e 
alguns estudos sugerem que as ​mutações MCR-4 
possam responder por algo em torno de 5% a 6% 
da obesidade grave de início precoce em crianças​. 
 
Em contraste, a ​ativação excessiva do sistema 
da melanocortina reduz o apetite​. Alguns 
estudos sugerem que essa ativação possa 
desempenhar papel na gênese da anorexia 
associada às infecções graves aos tumores 
cancerosos ou à uremi​a. O AGRP liberado pelos 
neurônios orexígenos do hipotálamo é antagonista 
natural do MCR-3 e do MCR-4 e, provavelmente, 
aumenta a ingestão de alimentos pela inibição dos 
efeitos do a-MSH na estimulação dos receptores 
da melanocortina. Embora o papel do AGRP no 
controle fisiológico normal da ingestão alimentar 
não esteja claro, a formação excessiva de AGRP 
em ratos e em seres humanos, ocasionada por 
mutações genéticas, está associada à ingestão 
aumentada de alimentos e à obesidade. O NPY 
também é liberado pelos neurônios orexígenos dos 
núcleos arqueados. Quando os estoques 
energéticos do corpo estão baixos, os neurônios 
orexígenos são ativados para liberar NPY que 
estimula o apetite. Ao mesmo tempo, a atividade 
dos neurônios POMC é reduzida, diminuindo, 
assim, a atividade da via da melanocortina e 
estimulando adicionalmente o apetite. 
 
Controle do equilíbrio energético pelos dois 
tipos de neurônios do núcleo arqueado: 
 
(1) neurônios pró-opiomelanocortina (POMC), que 
liberam o hormônio estimulante de a-melanócito 
(a-MSH) e o transcrito relacionado à cocaína e à 
anfeta (CART), reduzindo a ingestão alimentar e 
aumentando o gasto energético e 
 
(2) neurônios que produzem a proteína relacionada 
ao agouti (AGRP) e o neuropeptídeo Y (NPY), 
aumentando a ingestão alimentar e reduzindo o 
gasto energético. 
 
O a-MSH liberado pelos neurônios POMC estimula 
os receptores da melanocortina (MCR-3 e MCR-4) 
nos núcleos paraventriculares (NPV), que então 
ativam as vias neuronais que se projetam para o 
núcleo do trato solitário (NTS), aumentando a 
atividade simpática e o gasto energético. O AGRP 
atua como um antagonista do MCR-4. ​Insulina, 
leptina e colecistocinina (CCK) são hormônios 
que inibem os neurônios AGRP-NPY e 
estimulam os neurônios POMC-CART 
adjacentes, reduzindo, assim, a ingestão 
alimenta​r. A grelina, um hormônio secretado pelo 
estômago, ativa os neurônios AGRP-NPY, 
estimulando a ingestão de alimentos. LepR, 
receptor leptínico; Y1R, receptor do neuropeptídeo 
Y1. 
 
 Centros Neurais Que Influenciam o Processo 
Mecânico de Alimentação 
 
Outro aspecto da alimentação é o ato mecânico do 
processo alimentar. Se o cérebro é seccionado 
abaixo do hipotálamo, mas acima do mesencéfalo, 
o animal ainda pode executar os aspectos 
mecânicos básicos do processo alimentar. Ele 
pode salivar, lamber os lábios, mastigar os 
alimentos e deglutir. Portanto, os reais 
mecanismos da alimentação são controlados por 
centros no tronco encefálico. A função de outros 
centros na alimentação, por conseguinte, é a de 
controlar a quantidade da ingestão alimentar e 
colocar esses centros de mecanismos alimentares 
em ação. Os centros neurais superiores ao 
hipotálamo também desempenham papéis 
importantes no controle da alimentação, em 
particular, no controle do apetite. Esses centros 
incluem a ​amígdala e o córtex pré-frontal​, 
intimamente acoplados ao hipotálamo. ​Deve-se 
lembrar, que porções da amígdala constituem 
parte importante do sistema nervoso olfatório. 
Lesões destrutivas na amígdala demonstraram que 
algumas de suas áreas aumentam a ingestão de 
alimentos, ao passo que outras a inibem. Além 
disso, a estimulação de algumas áreas da 
amígdala evoca o ato mecânico da alimentação. 
Importante efeito da destruição da amígdala em 
ambos os lados do cérebro é a “cegueira psíquica” 
na escolha dos alimentos. Em outras palavras, o 
animal (e presumivelmente, os seres humanos 
também) perde, ou ao menos parcialmente, o 
controle do apetite que determina o tipo e a 
qualidade da comida que ele ingere​. 
 
FATORES QUE REGULAM A QUANTIDADE DE 
INGESTÃO DE ALIMENTOS 
 
A regulação da quantidade ingerida de alimento 
pode ser dividida em regulação a curto prazo, que 
diz respeito, em grande parte à prevenção da 
superalimentação a cada refeição, e a regulação a 
longo prazo, que se refere também em grande 
parte, à manutenção de quantidades normais dos 
estoques energéticos no corpo. 
 
Regulação a Curto Prazo da Ingestão de 
Alimentos 
 
Quando a pessoa é levada pela fome a comer 
voraz e rapidamente, o que é que desliga a 
ingestão de alimentos quando ela já comeu o 
bastante? Não houve tempo suficiente para que 
ocorressem alterações nos estoques corporais de 
energia, e são necessárias várias horas para que 
fatores nutricionais suficientes sejam absorvidos 
pelo sangue para que então provoquem a 
necessária inibição do apetite. Não obstante,é 
importante que a pessoa não coma em excesso e 
que ingira quantidade de alimento que se aproxime 
das necessidades nutricionais. Vários tipos de 
sinais rápidos de feedback são importantes para 
esses propósitos, tal como descrito nas seções 
seguintes 
 
O Enchimento Gastrointestinal Inibe a 
Alimentação: ​Quando o trato gastrointestinal é 
distendido, em especial o estômago e o duodeno, 
sinais inibitórios de estiramento são transmitidos, 
principalmente por via vagal, para suprimir o centro 
da fome, reduzindo assim o desejo de comida 
 
Fatores Hormonais Gastrointestinais Suprimem 
a Alimentação: ​A CCK, que é liberada 
principalmente em resposta à​ entrada de gordura e 
de proteínas no duodeno, entra no sangue e atua 
como hormônio para influenciar série de funções 
gastrointestinais, tais como contração da vesícula 
biliar, esvaziamento gástrico, motilidade intestinal e 
secreção de ácido gástric​o. Porém, ​a CCK também 
ativa receptores em nervos sensoriais locais no 
duodeno, enviando mensagens para o cérebro via 
nervo vago, contribuindo para a saciedade e 
cessação da refeição.​ O ​efeito da CCK tem curta 
duração ​e a administração crônica apenas de 
CCK não apresenta efeito relevante na perda de 
peso. Assim, ​a CCK funciona principalmente 
para impedir o comer demasiado durante as 
refeições, mas não desempenha papel 
significativo na frequência das refeições ou no 
total de energia consumida​. 
 
O ​peptídeo YY (PYY)​ é secretado em todo o trato 
gastrointestinal, mas em sua maior parte pelo íleo 
e pelo cólon. ​A ingestão de alimentos estimula a 
liberação de PYY, com as concentrações 
máximas sanguíneas sendo atingidas em 1 a 2 
horas após a ingestão da refeição.​ Esses picos 
sanguíneos de PYY ​são influenciados pela 
quantidade e pela composição do alimento, 
com os níveis mais elevados de PYY sendo 
observados após refeições com alto conteúdo 
de gorduras​. Embora injeções de PYY em ratos 
tenham demonstrado diminuir a ingestão de 
alimentos por 12 horas ou mais, a importância 
desse hormônio gastrointestinal na regulação do 
apetite humano ainda não está clara. Por motivos 
que não estão completamente compreendidos, ​a 
presença de alimento nos intestinos os estimula a 
secretar o peptídeo semelhante ao glucagon (GLP) 
que, por sua vez, ​acentua a produção e a secreção 
pelo pâncreas de insulina dependente da 
concentração da glicose. Tanto GLP como a 
insulina tendem a suprimir o apetite​. 
Consequentemente, a ingestão de refeição 
estimula a liberação de diversos hormônios 
gastrointestinais que podem induzir a saciedade e 
reduzir a ingestão adicional de alimento 
 
A Grelina — Hormônio Gastrointestinal — 
Aumenta a Alimentação: ​A grelina é hormônio 
liberado principalmente pelas ​células oxínticas do 
estômago, mas também em grau muito menor pelo 
intestino. Os níveis sanguíneos de grelina se 
elevam durante o jejum, têm seu pico 
imediatamente antes da alimentação e então, 
caem com rapidez após a refeição, sugerindo 
possível papel na estimulação da ingestão 
alimentar.​ De igual modo, a administração de 
grelina aumenta a ingestão de alimento em 
estudos com animais, sustentando adicionalmente 
a possibilidade de que possa ser hormônio 
orexígeno. Contudo, seu papel fisiológico em seres 
humanos ainda é incerto. 
 
Receptores Orais Medem a Ingestão dos 
Alimentos: ​Quando um animal com fístula 
esofágica é alimentado com grande quantidade de 
comida, embora essa comida seja imediatamente 
perdida de novo para o exterior, o grau de fome é 
reduzido depois que quantidade razoável de 
alimento tenha passado pela boca. Esse efeito 
ocorre a despeito do trato gastrointestinal não ficar 
nem um pouco cheio. Por isso, postula-se que 
diversos “fatores orais”, relacionados à 
alimentação, tais como ​mastigação, salivação, 
deglutição e paladar, “medem” a comida à medida 
que ela passa pela boca e, depois que certa 
quantidade tiver passado, o centro hipotalâmico da 
fome fica inibido.​ Porém, a inibição provocada por 
esse mecanismo de medição é consideravelmente 
menos intensa e de duração mais curta do que é a 
inibição provocada pelo enchimento 
gastrointestinal, durando normalmente apenas 20 a 
40 minutos. 
 
Regulação Intermediária e a Longo Prazo da 
Ingestão de Alimentos​: Animal que tenha sido 
privado de alimento por longo ​perío​do e que então 
tenha sido colocado em presença de alimento em 
quantidade ilimitada ingere quantidade muito maior 
do que o animal que tivesse sido mantido em dieta 
regular. Inversamente, o animal que tenha sido 
forçado a comer por muitas semanas come muito 
menos, quando lhe é permitido comer de acordo 
com seu próprio desejo. Portanto, o mecanismo de 
controle da alimentação corporal é dependente do 
estado nutricional do organismo. 
 
Efeito das Concentrações Sanguíneas de 
Glicose, Aminoácidos e Lipídios sobre a Fome 
e a Alimentação: ​Há muito tempo se sabe que 
redução da concentração sanguínea de glicose 
provoca fome​, o que levou então à denominada 
teoria glicostática da regulação da fome e da 
alimentação. Estudos semelhantes demonstraram 
o mesmo efeito para as concentrações sanguíneas 
de aminoácidos e dos produtos de degradação dos 
lipídios, tais como os cetoácidos e alguns ácidos 
graxos, gerando as teorias regulatórias 
aminostástica e lipostática. Isto é, quando a 
disponibilidade de quaisquer dos três principais 
tipos de alimentos fica reduzida, o desejo por 
comida é aumentado, devolvendo eventualmente 
as concentrações dos metabólitos sanguíneos ao 
normal. As seguintes observações dos estudos 
neurofisiológicos da função de áreas específicas 
do cérebro também corroboram as teorias 
glicostática, aminostástica e lipostática: 
 
(1) aumento do nível da glicose sanguínea 
aumenta a frequência de disparo dos neurônios 
glicorreceptores no centro da saciedade, nos 
núcleos ventromedial e paraventricular do 
hipotálamo; e 
(2) o mesmo aumento do nível sanguíneo de 
glicose, simultaneamente, diminui os disparos dos 
neurônios glicossensitivos no centro da fome do 
hipotálamo lateral. 
 
Além disso, alguns aminoácidos e substâncias 
lipídicas afetam a frequência de disparo desses 
mesmos neurônios ou de outros intimamente 
associados. 
 
A Regulação da Temperatura e a Ingestão de 
Alimentos​: Quando ​o animal é exposto ao frio, ele 
tende a aumentar sua ingestão; quando exposto ao 
calor, tende a diminuir sua ingestão de calorias​. 
Esse fenômeno é provocado pela ​interação no 
interior do hipotálamo entre o sistema de 
regulação da temperatura e o sistema de 
regulação da ingestão alimentar​. Isso é 
importante, porque a ingestão alimentar 
aumentada em animal com frio ​(1) aumenta seu 
metabolismo; e (2) fornece gordura para 
isolamento, ambos tendendo a corrigir o estado 
de frio. 
Sinais de Feedback do Tecido Adiposo 
Regulam a Ingestão de Alimentos: ​A maior parte 
da energia armazenada no corpo consiste em 
gordura, podendo sua quantidade variar 
consideravelmente em diferentes indivíduos. O que 
regula essa reserva de energia e por que existe 
tanta variabilidade entre os indivíduos? Estudos 
em humanos e em animais experimentais indicam 
que ​o hipotálamo pode avaliar o estoque de 
energia por meio das ações da leptina, hormônio 
peptídico liberado pelos adipócitos​. Quando a 
quantidade de tecido adiposo aumenta (sinalizando 
excesso de armazenamento energético), os 
adipócitos produzem quantidades aumentadas de 
leptina, que é liberada para o sangue. A leptina 
então circula para o cérebro, onde atravessa a 
barreira hematoencefálica por difusão facilitada, 
ocupando os receptores da leptina em múltiplos 
locais no hipotálamo, especialmente os neurônios 
POMC e AGRP/NPY dos núcleos arqueados e os 
neurônios dos núcleos paraventriculares. A 
estimulação dos receptores leptínicos nesses 
núcleos hipotalâmicos inicia múltiplas ações que 
reduzem o armazenamento das gorduras, incluindo 
(1) redução da produção hipotalâmica de 
estimuladores do apetite, como NPY e AGRP; (2) 
ativação dos neurônios POMC,