Tutoria - Síndrome Poliglandular

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Mariana Alencastro
Turma XVII
Objetivo 1: Elucidar o metabolismo da tireóide
Introdução
-> Essa glândula secreta dois hormônios principais, a tiroxina e a triiodotironina (T4 e T3). Ambos aumentam intensamente o metabolismo do organismo. A ausência completa de secreção tireoidiana, em geral, faz com que o metabolismo basal caia para 40% a 50% do normal, e o excesso extremo de secreção pode aumentá-lo de 60% a 100%. 
-> A secreção tireoidiana é controlada, principalmente, pelo hormônio tireoestimulante (TSH), secretado pela hipófise anterior. A tireoide também secreta calcitonina, hormônio importante para o metabolismo do cálcio. 
Síntese e secreção dos hormônios metabólicos tireoidianos
-> Cerca de 93% dos hormônios metabolicamente ativos, secretados pela tireoide, consistem em tiroxina, e 7% são tri-iodotiroxina. Entretanto, quase toda a tiroxina é, por fim, convertida em tri-iodotironina nos tecidos, de modo que ambas são funcionalmente importantes. As funções desses dois hormônios são qualitativamente iguais, mas diferem na velocidade e na intensidade de ação. A tri-iodotironina é cerca de quatro vezes mais potente que a tiroxina, mas está presente no sangue em menor quantidade e persiste por um tempo muito curto. 
Anatomia e fisiologia da tireóide
-> A tireóide é composta por grande número de folículos fechados, que estão cheios
de uma substância secretora, chamada colóide, e revestidos por células epiteliais cubóides, que secretam seus produtos para o interior dos folículos. O colóide é constituído, em sua maior parte, pela grande glicoproteína tireoglobulina, cuja molécula contém os hormônios tireoidianos.
-> Uma vez que a secreção chega aos folículos, deve ser reabsorvida, através do epitélio folicular, para o sangue, a fim de poder realizar sua função no corpo. A tireóide contém também células C, que secretam calcitonina, um hormônio que contribui para a regulação da concentração plasmática de íons cálcio. 
Formação dos hormônios tireoidianos
-> O primeiro estágio de formação dos hormônios tireoidianos, é o transporte de iodeto do sangue para as células e folículos glandulares da tireoide. A membrana basal das células tireoidianas tem a capacidade específica de bombear, ativamente, iodeto para o interior da célula. Esse bombeamento é realizado pela ação de simporte de sódio-iodeto, que cotransporta um íon iodeto, junto com dois íons sódio, através da membrana basolateral (plasma), para a célula. A energia para transportar iodeto contra o gradiente de concentração vem da bomba de sódio-potássio adenosina trifosfatase (ATPase), que bombeia sódio para fora da célula, instituindo, desse modo, baixa concentração de sódio intracelular e gradiente de difusão facilitada para dentro da célula. Esse processo de concentração do iodeto na célula é chamado captação de iodeto.
-> A captação de iodeto pela tireoide é influenciada por diversos fatores, dos quais o mais importante é o TSH; esse hormônio estimula a atividade da bomba de iodeto nas células tireoidianas, enquanto a hipofisectomia a reduz de forma considerável. O iodeto é transportado para fora das células da tireoide pela membrana apical para o folículo, por meio de molécula contratransportadora de íons cloreto-iodeto, chamada pendrina. 
-> O retículo endoplasmático e o aparelho de Golgi sintetizam e secretam para os folículos uma grande glicoproteína chamada tireoglobulina. O iodo oxidado se liga à tireoglobulina pela tirosina. O principal produto hormonal da reação dessa ligação é a molécula tiroxina (T4). Outra possibilidade é o acoplamento de uma molécula de monoiodotirosina com uma de diiodotirosina, formando a triiodotiroxina (T3). 
Liberação e transporte de tiroxina e triiodotiroxina
-> A maior parte da tireoglobulina não é liberada para a circulação; sendo necessário clivar a tiroxina e a triiodotiroxina da molécula de tireoglobulina; em seguida, ambos esses hormônios livres são liberados. 
-> Ao serem liberadas no sangue, mais de 99% da tiroxina e triiodotironina se combinam imediatamente às diversas proteínas plasmáticas sintetizadas pelo fígado. Elas se combinam, principalmente, com a globulina de ligação de tiroxina e muito menos com a pré-albumina de ligação de tiroxina e albumina. 
Funções fisiológicas dos hormônios tireoidianos
-> Após se ligarem ao hormônio tireoidiano, os receptores são ativados e iniciam o processo de transcrição. Então, é formado um grande número de diferentes tipos de RNA mensageiro que, após alguns minutos ou horas, são traduzidos nos ribossomos citoplasmáticos, formando centenas de novas proteínas intracelulares. 
-> Embora a velocidade da síntese proteica seja aumentada, a velocidade do seu catabolismo também se eleva, simultaneamente. A velocidade de crescimento de pessoas jovens também tem grande aumento. Os processos mentais são estimulados, bem como a atividade da maior parte das demais glândulas endócrinas. 
Efeitos dos hormônios tireoidianos
No crescimento
-> Provoca efeitos gerais e específicos no crescimento. Isso mostra principalmente nas crianças. Nas que apresentam hipotireoidismo, o crescimento torna-se muito retardado. Já nas com hipertireoidismo, frequentemente ocorre crescimento esquelético excessivo, tornando a criança consideravelmente alta em idade precoce. Entretanto, os ossos também maturam com mais velocidade, e as epífises se fecham precocemente, de modo que a duração do crescimento e a altura final do adulto podem ser reduzidas. 
Metabolismo de carboidratos
-> Incluindo a captação rápida de glicose pelas células, o aumento da glicólise, da gliconeogênese, da absorção pelo trato gastrointestinal e, até mesmo, da secreção de insulina, com seus efeitos secundários resultantes no metabolismo de carboidratos. Provavelmente, todos esses efeitos resultam do aumento geral das enzimas metabólicas celulares, causado pelo hormônio tireoidiano. 
Metabolismo das gorduras
-> De forma particular, os lipídios são rapidamente mobilizados a partir do tecido adiposo, o que reduz os acúmulos de gordura no organismo de modo mais acentuado que os de qualquer outro elemento tecidual. A mobilização dos lipídios do tecido adiposo também aumenta a concentração de ácidos graxos livres no plasma e acelera, de forma acentuada, sua oxidação pelas células. 
-> Gorduras plasmáticas e hepáticas: O aumento do hormônio tireoidiano reduz as
concentrações de colesterol, fosfolipídios e triglicerídeos no plasma, embora aumente a de ácidos graxos livres. Ao contrário, a redução da secreção tireoidiana aumenta consideravelmente as concentrações plasmáticas de colesterol, fosfolipídios e triglicerídeos e, quase sempre, provoca o depósito excessivo de lipídios no fígado. Um dos mecanismos pelos quais o hormônio tireoidiano reduz a concentração plasmática de colesterol é o aumento significativo da secreção de colesterol na bile e, consequentemente, sua perda nas fezes. Um mecanismo possível para essa secreção aumentada de colesterol consiste na indução, pelo hormônio tireoidiano. 
Necessidade aumentada de vitaminas
-> Como o hormônio tireoidiano aumenta a quantidade de muitas enzimas corporais e como as vitaminas formam partes essenciais de algumas das enzimas ou coenzimas, o hormônio tireoidiano aumenta a necessidade de vitaminas. Portanto, pode ocorrer deficiência relativa de vitaminas quando o hormônio tireoidiano é secretado em excesso. 
Metabolismo basal
-> Como o hormônio tireoidiano aumenta o metabolismo em quase todas as células corporais, seu excesso pode, ocasionalmente, aumentar o metabolismo basal de 60% a 100%. Ao contrário, quando sua produção cessa, o metabolismo basal quase cai à metade do normal.
Redução do peso corporal
-> Uma quantidade muito elevada de hormônio tireoidiano, quase sempre, reduz o peso corporal, e a quantidade muito reduzida, quase sempre, o aumenta; entretanto, esses efeitos não ocorrem sempre, porque o hormônio tireoidiano também aumenta o apetite, o que pode compensar a variação do metabolismo.
Aumento do fluxo sanguíneo e do débito cardíaco 
-> O aumento do metabolismonos tecidos provoca a utilização mais rápida de oxigênio que o normal e a liberação de quantidades aumentadas de produtos metabólicos. Esses efeitos provocam vasodilatação na maioria dos tecidos, elevando o fluxo sanguíneo. O fluxo sanguíneo na pele aumenta, de modo especial, devido a uma necessidade maior de eliminação de calor pelo organismo. Como consequência da intensidade do fluxo sanguíneo, o débito cardíaco também se eleva, às vezes chegando a 60% ou mais acima do normal, na presença de grande excesso de hormônio tireoidiano, e caindo para apenas 50% do normal, no hipotireoidismo grave.
Aumento da frequência cardíaca 
-> A frequência cardíaca aumenta consideravelmente mais sob a influência do hormônio tireoidiano do que seria esperado pelo aumento no débito cardíaco. Portanto, o hormônio tireoidiano parece apresentar efeito direto na excitabilidade do coração, o que eleva a frequência cardíaca.
Aumento da força cardíaca 
-> Aparentemente, a elevação da atividade enzimática, provocada por apenas ligeiro aumento da secreção do hormônio tireoidiano, já é capaz de aumentar a força da contração cardíaca. Esse processo é análogo ao aumento da contratilidade que ocorre na febre leve e durante o exercício. Contudo, quando a secreção do hormônio tireoidiano é acentuadamente elevada, a força do músculo cardíaco fica deprimida, devido ao catabolismo proteico excessivo, por longos períodos.
Pressão arterial normal
-> A pressão arterial média, em geral, permanece aproximadamente normal após
a administração de hormônio tireoidiano.
Aumento da respiração
-> Um maior metabolismo aumenta a utilização de oxigênio e a formação de dióxido
de carbono; esses efeitos ativam todos os mecanismos que elevam a frequência e a profundidade da respiração.
Aumento da motilidade gastrointestinal
-> Além do apetite maior e da ingestão alimentar, o hormônio tireoidiano aumenta tanto a produção de secreções digestivas como a motilidade do trato gastrointestinal. O hipertireoidismo frequentemente resulta em diarreia, enquanto a falta do hormônio pode causar constipação.
Efeitos excitatórios no sistema nervoso central
-> Em geral, o hormônio tireoidiano aumenta a velocidade da atividade cerebral, embora os processos do pensamento possam estar dissociados. Um indivíduo com hipertireoidismo, frequentemente, apresenta muito nervosismo e tem tendências psiconeuróticas, tais como complexos de ansiedade, preocupação excessiva e paranoia.
Efeito na função dos músculos
-> Um leve aumento do hormônio tireoidiano faz com que os músculos reajam com vigor, mas, quando a quantidade de hormônio fica excessiva, os músculos são enfraquecidos, devido ao excesso do catabolismo proteico. Ao contrário, a falta de hormônio tireoidiano torna os músculos vagarosos, relaxando-se lentamente, após uma contração.
Tremor muscular leve
-> Esse sintoma é diferente do tremor brusco da doença de Parkinson ou dos calafrios porque sua frequência é maior, atingindo 10 a 15 vezes por segundo. O tremor pode ser observado, facilmente, pela colocação de folha de papel sobre os dedos estendidos do paciente e notando-se o grau de vibração do papel. Acredita-se que seja causado pela atividade aumentada das sinapses neuronais nas áreas da medula espinal que controlam o tônus muscular.
Efeito o sono
-> Devido ao efeito exaustivo do hormônio tireoidiano na musculatura e no sistema nervoso central, a pessoa com hipertireoidismo frequentemente se queixa de cansaço constante; entretanto, devido aos efeitos excitatórios dos hormônios tireoidianos nas sinapses, o sono é dificultado. Ao contrário, a sonolência extrema é característica do hipotireoidismo, e o sono chega a durar de 12 a 14 horas por dia, em alguns casos.
Efeito em outras glândulas endócrinas
-> A elevação do hormônio tireoidiano aumenta a secreção de várias outras glândulas endócrinas, mas também aumenta as necessidades teciduais pelos hormônios. Por exemplo, o aumento da secreção de tiroxina eleva o metabolismo da glicose em quase todo o organismo e, por isso, provoca elevação correspondente da necessidade de secreção de insulina pelo pâncreas. Além disso, o hormônio tireoidiano aumenta muitas atividades metabólicas relacionadas com a formação óssea e, como consequência, a necessidade de paratormônio. O hormônio tireoidiano também aumenta a inativação de glicocorticóides adrenais pelo fígado. Esse aumento da velocidade de inativação conduz à elevação, por feedback, da produção de hormônio adrenocorticotrópico pela hipófise anterior e, portanto, ao aumento da secreção de glicocorticóides pelas adrenais.
Efeito do hormônio tireoidiano na função sexual
-> Em homens, a falta desse hormônio, frequentemente, causa a perda da libido; entretanto, um grande excesso pode causar impotência. Em algumas mulheres, a falta de hormônio tireoidiano, frequentemente, causa menorragia e polimenorreia. Entretanto, estranhamente, em outras mulheres a ausência da tireoide pode causar ciclos menstruais irregulares e, ocasionalmente, até mesmo amenorreia (ausência de sangramento menstrual). Mulheres com hipotireoidismo, assim como ocorre em homens, podem ter grande redução da libido. Para confundir ainda mais o quadro, a oligomenorreia, que é uma grande redução no sangramento menstrual, é comum em mulheres com hipertireoidismo, ocasionalmente resultando em amenorreia. Não é possível determinar qualquer função específica do hormônio tireoidiano sobre as gônadas; sua ação resulta, provavelmente, da combinação de efeitos metabólicos diretos nas gônadas e de efeitos excitatórios e inibitórios por feedback através dos hormônios da hipófise anterior que controlam as funções sexuais.
Regulação do hormônio tireoidiano
-> O TSH, também chamado tireotropina, é um hormônio da hipófise anterior, uma glicoproteína. Esse hormônio, aumenta a secreção de tiroxina e tri-iodotironina pela tireoide. Seus efeitos específicos na tireoide são:
1. Aumento da proteólise da tireoglobulina já armazenada nos folículos, com resultante aumento da liberação dos hormônios tireoidianos para o sangue circulante e diminuição da própria substância folicular.
2. Aumento da atividade da bomba de iodeto que aumenta a “captação de iodeto” pelas células glandulares, às vezes elevando a proporção entre as concentrações intra e extracelular de iodeto na substância glandular para até oito vezes o normal.
3. Aumento da iodização da tirosina para formar os hormônios tireoidianos.
4. Aumento do tamanho e da atividade secretora das células tireoidianas.
5. Aumento do número de células tireoidianas, além da transformação de células cuboides em colunares e grande pregueamento do epitélio tireoidiano nos folículos
-> A secreção de TSH pela hipófise anterior é controlada pelo hormônio hipotalâmico, o hormônio liberador de tireotropina (TRH), secretado por terminações nervosas na eminência mediana do hipotálamo. A partir da eminência mediana, o TRH é transportado para a hipófise anterior pelo sangue portal hipotalâmico-hipofisário. O TRH afeta diretamente as células da hipófise anterior, elevando sua secreção de TSH.
Objetivo 2: Compreender a síndrome poliglandular
Introdução
-> As síndromes poliglandulares auto-imunes (SPGA) ou doença poliglandular auto-imune (DPA) caracterizam-se pela associação entre doenças auto-imunes endócrinas e não endócrinas. A SPGA tipo 2, a forma mais comum de SPGA, associa-se a uma grande variabilidade fenotípica e as patologias que a constituem podem manifestar-se com anos de intervalo entre si. Neste contexto, perante um doente com diabetes mellitus tipo 1 ou doença de Addison autoimunes, a SPGA tipo 2 é uma hipótese diagnóstica a considerar e a investigar. 
-> A DPA resulta em parte da deficiência de mecanismos envolvidos na tolerância periférica. As doenças autoimunes aparecem em indivíduos geneticamente suscetíveis após estímulo de fatores ambientais. Consequentemente, esses indivíduos produzem respostas imunes específicas, humorais e mediadas por células, contra constituintes dos próprios tecidos envolvendo um ou mais órgãos.Classificação
SPGA tipo 1 
-> Epidemiologia: O sexo feminino é discretamente mais acometido (0,8 a 2,4:1). É uma doença rara e a incidência estimada é de 1:25.000, sendo mais encontrada em populações com alto grau de consanguinidade, principalmente na população finlandesa e na iraniana. 
-> Etiopatogenia: A DPA-I apresenta herança autossômica recessiva e é causada por defeitos exclusivamente no gene AIRE (autoimmune regulator). A proteína AIRE tem vários domínios indicativos de ser uma proteína reguladora da transcrição. 
-> Também designada pelo acrônimo APECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis ectodermal dystrophy) é diagnosticada se estiverem presentes duas das três manifestações principais: candidíase mucocutânea crônica, hipoparatiroidismo autoimune e doença de Addison autoimune. Para um irmão de um doente com SPGA tipo 1 o diagnóstico é estabelecido desde que uma das manifestações principais ou a presença de distrofia ectodérmica seja confirmada. 
-> A tríade de manifestações principais ocorre em cerca de 50- 60% dos doentes, segundo uma ordem cronológica bem estabelecida: candidíase (surge antes dos 5 anos), seguida de hipoparatiroidismo (com diagnóstico prévio aos 10 anos) e por fim doença de Addison autoimune (detectada antes dos 15 anos). 
-> As manifestações minor englobam hipogonadismo primário, disfunção tiroideia autoimune, diabetes mellitus tipo 1 (DM tipo 1), hipofisite, gastrite auto-imune, síndromes de malabsorção (doença celíaca, linfagiectasia intestinal, fibrose quística, insuficiência pancreática exócrina, infecção intestinal por Giardia lamblia ou Candida albicans e défice de colecistocinina), vitiligo, alopécia, hepatite crónica activa, colelitíase, síndrome de Sjögren, déficit de IgA, hipergamaglobulinemia policlonal, neoplasias (carcinoma epidermóide da cavidade oral ou do esófago e adenocarcinoma gástrico) e asplenia adquirida. 
-> O diagnóstico clínico clássico é a presença de pelo menos duas das doenças crônicas ou recorrentes. A importância do diagnóstico clínico indicará a investigação molecular do gene AIRE no paciente e em seus familiares. 
-> Cuidados devem ser tomados para manter o nível de cálcio sérico dentro do normal, com melhora dos sintomas. Lembrar do risco de hipercalcemia, sendo necessária a calciúria para monitorização pelo risco de lesão renal. Por causa da perda intestinal de Mg, indica-se administrar cálcio e magnésio para melhor tratamento da hipocalcemia. O tratamento da candidíase mucocutânea deve ser feito com antifúngicos orais, como fluconazol. 
SPGA tipo 2
-> Epidemiologia: Afeta indivíduos adultos (entre os 20 e os 40 anos), com maior preponderância do sexo feminino (razão 3:1). Esta desproporção é atribuível à disfunção tireóidea autoimune, que atinge mais frequentemente o sexo feminino. Relativamente à frequência relativa de cada componente, a doença de Addison autoimune está presente em 100%, a disfunção tireóidea auto imune em 69-82% e a DM tipo 1 em 30-52% dos casos de SPGA tipo 2. Apenas cerca de 10% dos doentes apresentam a tríade completa de manifestações major: doença de Addison autoimune, disfunção tireóidea auto imune e DM tipo 1.
-> Etiopatogenia: Patologia multifatorial, comportando-se o padrão de transmissão de forma aparentemente autossômica dominante, com penetrância incompleta. Múltiplos genes foram associados à SPGA tipo 2 como o gene HLA, MIC-A, PTPN22, CTLA-4. A tolerância central implica dois processos de seleção de células T a nível do timo: a seleção positiva que ocorre a nível do córtex (sobrevivem as células T cujo CD4 ou CD8 se liga a um antígeno do complexo major de histocompatibilidade classe II ou I, respectivamente) seguida de seleção negativa/apoptose a nível da medula (são eliminadas as células cujo receptor estabeleça ligação de alta afinidade aos antígenos do próprio organismo apresentados). A tolerância periférica é um mecanismo de segurança adicional que vai permitir a inativação de células T autorreativas que tenham sobrevivido ao processo de seleção negativo tímico. Existem vários processos que parecem estar implicados no desenvolvimento de autoanticorpos dirigidos contra múltiplas glândulas endócrinas. A perda de tolerância central, que traduz uma perturbação da seleção negativa das células autorreativas, pode resultar do defeito de apresentação de antígeno específico do organismo e/ou da indução da apoptose das células T. Um outro mecanismo implicado é a perda de tolerância periférica, atribuível a um defeito da função supressora das células T reguladoras CD4CD25 e/ou da indução da apoptose periférica, o que permitirá que as células T autorreativas sejam ativadas. 
-> Diabetes mellitus tipo 1: Face a um doente com DM tipo 1 previamente bem controlado que começa a referir hipoglicemias de repetição, devemos ponderar a hipótese do indivíduo manifestar concomitantemente doença de Addison, hipotiroidismo e/ou doença celíaca, apresentando portanto critérios para ser incluído numa síndrome poliglandular. Do mesmo modo, se um diabético tipo 1 apresentar anemia sem causa óbvia, as hipóteses de doença celíaca ou gastrite autoimune devem ser equacionadas. Os marcadores de autoimunidade que predizem o aparecimento de DM tipo 1 englobam os seguintes anticorpos: anti glutamato descarboxilase 65 (Acs anti-GAD), anti tirosina fosfatase (Acs anti-IA-2), anti insulina (Acs anti insulina), anti transportador de zinco. 
-> Doença de Addison: A doença de Addison é a manifestação inicial da SPGA tipo 2 em 50% dos casos, mas só se constitui como critério de diagnóstico se for autoimune. Estes doentes clinicamente podem apresentar hiperpigmentação cutânea, hipotensão, fadiga generalizada, anorexia, dor abdominal, vômitos, diarreia e perda ponderal. Em termos laboratoriais pode ser detectada hiponatremia, hipercalemia, acidose, hipercalcemia, hipoglicemia, anemia normocítica, linfocitose e eosinofilia. O grau de disfunção adrenocortical num determinado momento (prévio à doença clinicamente evidente) correlaciona-se com a concentração de Acs anti-células do córtex suprarrenal e Acs anti-21-OH, mas esta vai diminuindo à medida que a doença evolui (a destruição tecidular acompanha-se da eliminação de auto-antígenos). Após 15 anos de evolução, os Acs anti-21-OH persistem em 60% dos doentes, mas os Acs anti células do córtex suprarrenal são detectáveis em menos de 10% dos casos. Estão descritas cinco fases na evolução da disfunção adrenocortical na doença de Addison. O estádio inicial/0 caracteriza-se pela presença de Acs anti-células do córtex supra renal e/ou Acs anti 21-OH, sem alterações laboratoriais sugestivas de insuficiência adrenocortical (doença de Addison autoimune potencial). No estádio 1 (subclínico) regista-se uma elevação da atividade plasmática da renina com níveis de aldosterona normais-baixos, o que confirma que a zona glomerulosa é a mais sensível à lesão imunológica. O estádio 2 (subclínico) caracteriza-se adicionalmente por uma resposta subnormal do cortisol à administração exógena de ACTH. Posteriormente verifica-se um ligeiro aumento da ACTH basal (estádio 3/subclínico), a preceder uma diminuição dos níveis de cortisol matinais, associado a um aumento significativo da ACTH e aparecimento de clínica sugestiva de doença de Addison autoimune (estádio 4/clínico). 
-> Disfunção tireóidea auto imune: Ocorre em 80-90% dos doentes com SPGA tipo 2 e reporta-se a tiroidite autoimune que curse com hipotiroidismo ou hipertiroidismo. Na população em geral, os Acs anti-TPO e Acs anti-TG são mais prevalentes em mulheres na faixa etária entre os 50 e os 79 anos, que habitem em áreas com déficit de iodo. Concentrações elevadas de TSH ou de Acs anti-TPO/Acs anti-TG predizem maior risco de progressão para o hipotiroidismo. Quando há associação entre disfunção tireóidea autoimune e outra endocrinopatia, habitualmente a disfunção tireóidea autoimune não é a manifestação inicial.
-> Gastrite autoimune: O fator intrínseco, produzido conjuntamente com o ácido clorídrico pelas células parietais dofundo e corpo gástricos, acopla-se à cobalamina a nível do intestino e posteriormente liga-se ao receptor cubulina do íleo, favorecendo a entrada no enterócito e posterior absorção da cobalamina para o sangue. Cerca de 60-85% dos doentes com gastrite autoimune apresentam anticorpos anticélulas parietais, mas apenas 30-50% têm anticorpos anti-fator intrínseco. Relativamente aos doentes que apresentam anemia perniciosa, 70% apresentam anticorpos anti-fator intrínseco tipo I e 35-40% anticorpos anti factor intrínseco tipo II. Os anticorpos anti-células parietais são dirigidos contra a bomba de protões H+ - K+ ATPase, induzindo um déficit de produção de ácido. O estado de acloridria contribui para o desenvolvimento de anemia ferropriva, anemia perniciosa, adenocarcinoma e tumor carcinoide gástrico. 
-> Doença celíaca: A doença atinge os segmentos mais proximais do intestino delgado, condicionando mal absorção de ferro, ácido fólico, cálcio e subsequente anemia, osteoporose e atraso de crescimento. Os doentes podem ser assintomáticos (forma latente com autoanticorpos positivos mas mucosa intestinal normal e forma silenciosa com autoanticorpos positivos e alterações histopatológicas sugestivas de doença celíaca) ou referir queixas de distensão abdominal, diarreia e perda de peso. Associa-se ainda a aumento de risco para linfoma e carcinoma intestinal. 
-> Diagnóstico: Para o diagnóstico de SPGA tipo 2 é necessário que o doente apresente doença de Addison autoimune associada a disfunção tiroideia autoimune ou DM tipo 1, todas comprovadamente de origem autoimune. Indivíduos com doença de Addison autoimune, DM tipo 1, vitiligo diagnosticada na juventude, amenorreia primária ou secundária ou falência gonadal prematura devem ser estudados no sentido de determinar a existência de outros componentes da SPGA tipo 2. A avaliação funcional justifica-se perante autoanticorpos positivos ou clínica muito sugestiva de patologia autoimune subjacente. Rastreio da DM tipo 1 em casos de suspeita de SPGA tipo 2. Os familiares em primeiro grau de doentes com SPGA tipo 2 devem ser também submetidos a uma avaliação que inclua Acs anti-células do córtex supra-renal, Acs anti 21-OH, Acs anti-GAD, Acs anti-IA-2, Acs anti-insulina, ICA, Acs anti-TPO, Acs anti TG. Se o propositum apresentar disfunção tiroideia auto-imune justifica-se também a avaliação dos anticorpos anti-células parietais gástricas.
-> Tratamento: Para cada indivíduo, o tratamento das entidades que constituem o SPGA tipo 2 é similar ao tratamento que seria proposto se estas fossem diagnosticadas isoladamente. Contudo, existem determinadas precauções de tratamento que devem ser cumpridas como descartar a doença de Addison antes de iniciar o tratamento com levotiroxina, diminuir as doses de insulina para os pacientes de DM1 que surgem com a doença de Addison até que a insuficiência adrenocortical seja controlada. O cortisol inibe a liberação de TSH. Deste modo, um indivíduo com doença de Addison autoimune pode apresentar TSH elevada sem que isso corresponda na prática a uma situação de hipotiroidismo subclínico; e o valor de TSH normaliza após reposição de glicocorticóides
SPGA tipo 3
-> Caracteriza-se pela associação entre disfunção tiroideia autoimune e outra doença autoimune que não seja a doença de Addison, hipoparatiroidismo ou candidíase mucocutânea crônica. A SPGA tipo 3 pode ser dividida em subclasses, consoante o tipo de patologia associada à disfunção tiroideia autoimune. A subclasse A reporta a associação a DM tipo 1, síndrome de Hirata (cursa com hipoglicemia espontânea, elevação da concentração de insulina sérica e dos títulos de anticorpos anti-insulina), hipogonadismo ou hipofisite. A subclasse B integra a gastrite autoimune, doença celíaca, doença inflamatória intestinal, hepatite autoimune, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante. O doente é classificado como SPGA tipo 3C se, conjuntamente com a disfunção tiroideia autoimune, apresentar vitiligo, alopécia, miastenia gravis, stiff-man syndrome, esclerose múltipla, anemia hemolítica ou trombocitopenia autoimune. A subclasse D implica a presença de doença reumatológica associada, nomeadamente lúpus eritematoso sistêmico, doença mista do tecido conjuntivo, síndrome de Sjögren, síndrome antifosfolípido, esclerosis sistémica, artrite reumatoide, artrite reacional ou vasculites.
SPGA tipo 4
-> Associação entre pelo menos duas doenças auto-imunes que não possa ser integrada nas SPGA previamente descritas. Será classificado como SPGA tipo 4 um indivíduo com doença de Addison autoimune e gastrite autoimune, em que foi excluída DM tipo 1, disfunção tiroideia autoimune, hipoparatireoidismo e candidíase mucocutânea crônica. À semelhança das síndromes previamente descritas, também há SPGA tipo 4 potencial, como é o caso de um doente com anticorpos anti células do córtex suprarrenal/Acs anti-21-OH positivos e gastrite auto-imune. 
Objetivo 3: Entender a doença de Addison 
Introdução
-> A insuficiência adrenal ou adrenocortical é uma síndrome clínica decorrente da deficiência da produção de cortisol. De acordo com a sua origem, pode ser classificada em primária e secundária. A insuficiência adrenal primária, também conhecida como doença de Addison, resulta em deficiência de glicocorticoide, mineralocorticoide e andrógenos, e é decorrente de doenças que promovem destruição do córtex adrenal, que alteram o seu desenvolvimento ou que interferem na síntese de esteroides adrenais.
Epidemiologia e etiologia
-> A doença de Addison é uma condição rara e tem uma incidência anual estimada de 0,8 casos por 100.000 habitantes, e uma prevalência de 4 a 11 casos por 100.000 habitantes. Existe uma predominância no sexo feminino na proporção de 2,6:1, sendo habitualmente diagnosticada na quarta década de vida.
-> As causas de insuficiência adrenal primária podem ser subdivididas em adquiridas ou genéticas. Dentre as possíveis etiologias adquiridas podem ser citadas doenças autoimunes, infecções por tuberculose, fungos ou vírus, infiltração por neoplasias primárias ou metastáticas, hemorragias ou trombose de adrenais, doenças granulomatosas e agentes que diminuem a esteroidogênese adrenal. Mundialmente, a causa mais frequente (68 a 94%) de doença de Addison em adultos é a adrenalite autoimune, que pode se apresentar de forma isolada ou, em cerca de metade dos casos, associada a outros distúrbios autoimunes endócrinos e não-endócrinos, caracterizando as síndromes poliglandulares autoimunes. Em nosso meio, a adrenalite autoimune também representa o principal fator etiológico, seguida por infecção por tuberculose e paracoccidioidomicose.
-> Geralmente, para que ocorra sintomatologia de insuficiência adrenal, deve haver acometimento das duas adrenais, levando a uma diminuição da reserva adrenal para menos de 10%. As causas genéticas incluem hiperplasia adrenal congênita (HAC), adrenoleucodistrofias, hipoplasia adrenal congênita (mutações nos genes DAX-1 e SF-1), deficiência familiar de glicocorticoide, síndrome de Kearns-Sayre e síndrome de Smith-Lemli-Optiz. A HAC é a principal causa de insuficiência adrenal primária na infância.
Quadro clínico
-> Está diretamente relacionado à rapidez e à intensidade do comprometimento adrenal. Muitas vezes, a instalação é crônica, com sintomas inespecíficos, o que ocasiona retardo no seu diagnóstico. Os sintomas geralmente ocorrem quando há destruição de mais de 90% da glândula. Inicialmente, ocorre uma resposta anormal às situações de estresse como na presença de infecção, trauma; em seguida, há uma progressão da destruição do córtex, as manifestações aparecem mesmo fora de situações de estresse. Os sintomas mais comuns são relacionados à deficiência de glicocorticoide: fadiga, fraqueza, anorexia, perda de peso, tontura, náusea e vômito.
-> Nas mulheres, a amenorreia pode estar presente entre as queixas, especialmente se houver perda de peso importante ou associação com ooforite autoimune. Dentre as manifestações mais específicasde falência adrenal está a hiperpigmentação, ocasionada pelo aumento da concentração plasmática de ACTH e MSH, ambos derivados da molécula POMC (pró-opiomelanocortina), que possuem afinidade pelo receptor MC1 na pele e estimulam a produção de melanina. Tipicamente, ela é observada em áreas expostas ao sol, nos pontos de pressão, dobras cutâneas e mucosa oral. 
-> A deficiência de mineralocoroticoide resulta em hipovolemia, desidratação, hipotensão postural, e avidez por sal. Em mulheres, a deficiência de andrógenos ocasiona diminuição de pêlos axilares e pubianos, além de perda de libido. A insuficiência adrenal aguda ou crise addisoniana é bem mais comum na insuficiência adrenal primária do que na secundária e é considerada uma emergência médica. Pode ser resultado de situações de estresse em pacientes com insuficiência adrenal crônica na presença ou eletrólitos sódio e potássio, o cortisol e o ACTH plasmáticos antes da administração parenteral de glicocorticoides. 
Diagnóstico
-> O diagnóstico de insuficiência adrenal primária pode ser feito apenas com dosagens séricas basais de cortisol, que vai estar reduzido, e de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que, compensatoriamente, aumenta. Na presença de ACTH elevado, níveis séricos basais de cortisol abaixo de 3 mcg/dL já indicam a presença de insuficiência adrenal, enquanto níveis acima de 16 mcg/dL excluem esse diagnóstico
-> No teste de estímulo com ACTH, um valor de cortisol sérico acima de 18 mcg/dL afasta o diagnóstico. Alternativamente, o diagnóstico pode ser feito por meio de dosagens da atividade da renina (aumentada) e da aldosterona (baixa). Outros exames que podem estar alterados nos pacientes com insuficiência adrenal primária são os níveis séricos de eletrólitos. O sódio em geral encontra-se baixo (hiponatremia) e o potássio pode estar elevado (hiperpotassemia), porém a presença das duas alterações nem sempre é observada.
-> TC e RM podem auxiliar na diferenciação etiológica da IA primária. Na adrenalite
autoimune, as glândulas suprarrenais apresentam tamanho normal ou diminuído, ao contrário do que ocorre nas outras patologias. A visualização de calcificações pode indicar tuberculose adrenal (presentes em 50% dos casos) e outras doenças granulomatosas crônicas, metástases ou uma hemorragia antiga. Na suspeita de doenças granulomatosas, uma biópsia adrenal guiada por TC pode ser útil para selar o diagnóstico. À radiografia simples de tórax é comum observar microcardia (diminuição da área cardíaca), ocasionada pela depleção crônica e severa de sódio.
Tratamento
-> O tratamento de reposição de glicocorticoide deve ter posologia prática, mimetizando o ritmo circadiano de secreção do cortisol e minimizando assim os efeitos adversos. No tratamento crônico, a preferência é pelo uso de prednisona ou prednisolona, glicocorticóides com pequeno efeito mineralocorticoide e menor incidência de miopatia do que os glicocorticóides fluorados (como a dexametasona). O tratamento com glicocorticoide deve ser feito com a menor dose possível para manter o controle de sintomas. Os pacientes devem evitar jejum durante doenças agudas; suplementação de glicose e eletrólitos deve ser indicada devido ao risco de hipoglicemia e de desequilíbrio hidroeletrolítico. 
-> O uso da fludrocortisona como medicamento mineralocorticoide em associação aos glicocorticóides é baseado em relatos de casos que demonstraram a efetividade daquele medicamento. Os pacientes que apresentarem manifestação aguda devem receber tratamento intra-hospitalar objetivando corrigir os distúrbios hidroeletrolíticos, metabólicos e hormonais. 
-> A infusão de solução salina deve ser tão rápida quanto o estado cardiovascular permita. Nestes casos, a reposição hormonal deve ser feita com hidrocortisona EV. Após melhora clínica, com adequada hidratação e boa perfusão periférica, a reposição de glicocorticoide deverá ser administrada por via oral e deve-se iniciar a reposição de mineralocorticoide. 
Objetivo 4: Diagnosticar a paciente 
Introdução
->
Objetivo 5: Explicar o mecanismo de ação e os efeitos colaterais das drogas citadas (glicocorticóides, levotiroxina e insulinas) 
Glicocorticóides
-> Os glicocorticóides ligam-se a receptores intracelulares que, em seguida, sofrem dimerização, migram para o núcleo e interagem com o DNA para modificar a transcrição gênica, induzindo a síntese de algumas proteínas e inibindo a de outras. -> Os glicocorticóides ligam-se a receptores situados no citoplasma de praticamente todas as células. Após a ligação com os receptores dos corticoides dentro das células, eles atuam de três maneiras:
1. Ação dependente de modificações no genoma
2. Ação não-dependente de modificação no genoma e que são mediada por receptores
3. Ação não-dependente de modificação no genoma e que são mediadas de maneira físico-química 
-> Efeitos direto no genoma: O complexo corticoide-receptor de corticoide desloca-se para o interior do núcleo celular, onde se liga ao DNA e promove a transcrição de certos segmentos do DNA. Pode ocorrer indução ou supressão de genes
· Transativação: Síntese de lipocortina , síntese de proteínas envolvidas na gliconeogênese,... → Relacionados a maioria dos efeitos colaterais
· Transrrepressão: Diminuição da síntese de citocinas pró-inflamatórias como fator de necrose tumoral α (TNF- α), IL-6, IL-4 e prostaglandinas →relacionado a maioria dos efeitos terapêutico
-> Efeito indireto no genoma: Interação do corticoide-receptor com outros fatore de
transcrição (Proteína Ativadora AP-1). AP-1 ativada liga-se ao DNA e inibe a transcrição gênica. Inibe transcrição de:
· Ciclo-oxigenase
· Fosfolipase A
· Colagenase
-> Ação anti inflamatória: Bloqueio da via de metabolismo do ácido aracdônico, por inibição da fosfolipase A2: Com a inibição da fosfolipase A2 ocorre inibição da formação de prostaglandinas e leucotrienos- mediadores da inflamação. Inibição da transcrição dos genes COX-2 citocinas e interleucinas, moléculas de adesão celular e a forma induzida da síntese de óxido nítrico. 
-> Efeito não ligado ao genoma: Mediadas por receptores de membrana e alguns receptores citoplasmáticos/nucleares. No caso das células inflamatórias, os glicocorticóides interagem com um receptor que expressa citocinas pró inflamatórias: NF-KB. Quando o glicocorticoide interage com o receptor NF-kB, o mesmo é inativado e, portanto, os mediadores inflamatórios não são liberados.
1. Diminuição do número de linfócitos B e T, monócitos e eosinófilos
2. Indução da apoptose de células linfóides
3. Diminuição da liberação de histamina
4. Inibição a ação da APC (célula apresentadora de antígeno
Efeitos adversos
-> Os efeitos adversos em geral são dose-dependentes. Como exemplo, nos pacientes com artrite reumatoide, a dose diária de prednisona é o principal fator que permite prever a ocorrência de efeitos adversos. A osteoporose é o efeito adverso mais comum, devido à propriedade dos glicocorticoides de suprimir a absorção intestinal de Ca2 +, inibir a formação do osso e diminuir a síntese de hormônios sexuais. Os pacientes são orientados a tomar suplementos de cálcio e vitamina D. Os bisfosfonatos também são úteis no tratamento da osteoporose induzida por glicocorticóides. A síndrome tipo Cushing clássica (redistribuição da gordura corporal, face de lua cheia, hirsutismo e aumento do apetite) é observada na reposição excessiva de corticosteróides. Também podem ocorrer cataratas na terapia de longa duração com corticoide. Pode-se desenvolver hiperglicemia e diabetes melito. Os pacientes diabéticos devem monitorar a glicemia e ajustar a medicação de acordo, ao usar corticosteróides. A coadministração de fármacos que induzem ou inibem as oxidases de função mista hepática pode exigir ajuste da dose. 
Levotiroxina
-> Os hormônios tireoidianos maiores são a levotiroxina (T4) e a tri-iodotironina (T3). As quantidades de levotiroxina liberadas na circulação por uma glândula tireoide funcionante são reguladas pela quantidade de tireotropina (TSH) secretadapela parte anterior da glândula hipófise. A síntese de TSH é por sua vez regulada tanto pelos níveis de levotiroxina e triiodotironina circulantes como pelo hormônio de liberação da tireotropina (TRH), secretado pelo hipotálamo. O reconhecimento desse sistema complexo de resposta (feedback) é muito importante para o diagnóstico e o tratamento da disfunção tireoidiana.
-> O principal efeito dos hormônios tireoidianos exógenos é o aumento do índice metabólico dos tecidos. Os hormônios tireoidianos também estão relacionados com o crescimento e diferenciação dos tecidos. Nos jovens em estado de deficiência, existe um atraso de crescimento e uma imaturação esquelética, e em outros sistemas ocorre principalmente uma falha de ossificação das epífises e do desenvolvimento do sistema nervoso central. 
-> Assim, a administração da levotiroxina produz:
· aumento do consumo tissular de oxigênio;
· aumento do metabolismo basal;
· aumento do ritmo cardíaco.
Efeitos adversos
-> Palpitação, taquicardia, insônia, nervosismo, dor de cabeça e hipertireoidismo
Insulina
-> A insulina glargina é um produto análogo da insulina humana concebido para ter uma solubilidade reduzida a pH neutro. É completamente solúvel com o pH ácido da solução injetável de Lantus (pH 4). Após a injeção no tecido subcutâneo, a solução ácida é neutralizada, conduzindo à formação de micro precipitados a partir dos quais são constantemente libertadas pequenas quantidades de insulina glargina, proporcionando um perfil de concentração/tempo suave, sem picos previsível, com uma duração de ação prolongada. A insulina glargina é metabolizada em dois metabólitos ativos, M1 e M2. 
Efeitos adversos
-> Hipoglicemia, reações alérgicas graves, alterações de pele no local da injeção.