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Microbioma humano, o “segundo genoma” Conjunto de micro-organismo que vivem conosco, chamado de conjunto de microbiotas normais, o que nos acompanham por muito tempo. Falar de microbiota tem sido mais comum, inclusive fora dos meios acadêmicos, o conhecimento de que temos micro-organismos que são tão importantes e sendo considerados o nosso segundo genoma, o microbioma. Temos o genoma das nossas células e o genoma dos micro-organismos que nos acompanham. Sabemos que a quantidade desses micro-organismos não é muito grande, onde temos 10 vezes mais bactérias do que número de células do nosso organismo, a ponto de um livro fazer o título de “10% Humano”, ou seja, somos 10% e 90% bactérias. O conjunto dos micro-organismos do corpo é importante para ter uma vida longa e saudável. É claro que, entrando em contato e interagindo conosco sempre vão haver bactérias boas e algumas que podem nos causar algum problema. O conhecimento mais amplo do microbioma ele vem sendo adquirido quanto mais a biologia molecular das técnicas moleculares evolui a ponto de que no início do fim da década de 2010 se começou o projeto chamado projeto microbioma, visando conhecer o conjunto dos micro-organismos que eles estariam interagindo com nosso corpo, mas as técnicas genéticas e com isso se Microbiota Normal descobriu que a variedade é diversidade que já se conhecia até então é muito maior do que se pensava. Conceito; Aquisição; Diferenças; - Microbiota residente; - Microbiota transitória; Localização; Locais ésteres; Afinal, chamamos de microbiota normal e alguns livros mostram o termo Flora normal e o nome microbioma é um conjunto de microrganismos ou genes microbianos, no caso de microbiota também que estão associados ao nosso organismo. Mas aonde esses microrganismos estão? A figura acima representa o nosso corpo, sendo bem esquematizado dessa forma. Temos uma superfície externa em contato com o ambiente, um sistema digestório que é representado por um canal, o trato respiratório, o trato urogenital, sistema circular, cardiovascular, o conjuntivo, mostrando de certa forma que é o nosso organismo se relaciona com o ambiente e os microrganismos vão estar nesses locais que direta ou indiretamente tem contato com o meio externo. Todos os locais isolados do meio externo, podemos considerar como isentos de microrganismos. Quando é que nós adquirimos esses micro-organismos? Se a base aérea dos micro-organismos que temos têm a ver com contato com o meio externo, adquirimos imediatamente após o nascimento. Enquanto estamos no útero da nossa mãe, nos desenvolvendo, estamos no ambiente estéreo, mas a partir do parto normal ou do parto cesáreo, rapidamente vai adquirindo micro- organismos do ambiente. O mais natural de aquisição é aquele consequente ao parto normal, pois no parto cesariano alguns microrganismos que são adquiridos mais rapidamente demoram mais a aparecer. Uma vez adquiridos esses microorganismos não os mesmos, nem exatamente a mesma proporção, mas a presença deles vai se manter ao longo de toda a nossa vida, com uma diferença, pois alguns desses microrganismos sempre vão estar presente ou na maioria das vezes que forem investigados vai detectar sua presença e eles fazem parte de que a gente chamada microbiota residente. Enquanto que outros micro-organismos vão estar transitoriamente presente na microbiota, seja porque eles não estão adaptados aquele determinado local, ou seja, porque ele não tem uma característica inerente de conseguir se estabelecendo no local, então chamamos de transitório. A microbiota transitória é um microrganismo/ bactéria é mais facilmente retirados da nossa superfície, pois não está muito intimamente adaptada e nem colonizando mais intimamente. A microbiota residente mesmo que ela seja eliminada por uma lavagem ou por uma antissepsia, depois de algum tempo ela retorna porque ela não foi totalmente eliminada. Em geral na nossa pele a fonte dos microrganismos onde há uma maior dificuldade de eliminação é o folículo piloso e a partir de bactérias que se localizam no folículo piloso, começam a retornar. Então reforçando, a localização da microbiota nesse conceito mais tradicional fica na pele e nas mucosas, por tanto em superfícies que tem contato com o meio externo direto ou indireto. Existem locais internos que a podemos considerar como mistérios, só que da mesma forma que mais recentemente o projeto microbioma identificou muito mais micro- organismos do esperava que existisse, porque muitas vezes são não cultiváveis ainda, alguns locais que tradicionalmente considerada como um mistério existem algumas informações que tem mudado um pouco essa questão. Essa imagem mostra os locais aonde já tradicionalmente entende e reconhece a presença de microorganismos. Em relação aos locais de ausência da microbiota, repara-se que são os tecidos e órgãos internos, os fluidos orgânicos e tudo aquilo que em um primeiro momento não vemos contato direto com o meio externo, como ouvido médio interno, os seios nasais, interior do olho, medula óssea, a parte muscular e esquelética, as glândulas e todos os órgãos compactos e as serosas, peritônio, pericárdio, o sistema circulatória de maneira geral, o cérebro e a espinha dorsal, no caso do sistema nervoso central, além do ovário e testículos. Depois temos o sangue, licor, saliva antes da secreção, urina nos rins na bexiga e o sêmen antes da entrada na uretra. O sangue tem sido descrito como apresentando uma microbiota normal. É um tanto quanto difícil ainda deixar isso muito claro, o que tradicionalmente uns exames normais que se faz para investigar uma infecção detalhada é tentar investigar a bacteremia, ou seja, a presença de bactérias no sangue, isso seria sinal de uma infecção e não apenas uma colonização, mas tudo isso ainda vem mudando. Por exemplo, o útero gravídico se considerava alguns anos que poderia ter uma microbiota, há um trabalho bastante recente que rechaçou isso. Pele Principais locais e panorama geral dos micro-organismos presentes: 104 a 106 / cm2 ; Área de maior concentração: mais úmidas e quentes (axilas e períneo); Microorganismos presentes: Staphulococcus spp., Corynebacterium, Cutibacterium e Streptococcus (menos frequente). S. epidermidis (90%); S. aureus (10- 40%); Microorganismos transitórios = BGN (E. coli, Pseudomonas); Glândulas sebáceas – Cutibacterium acnes (>10 anos); Localização superficial e profunda; Começando pela pele, o que claramente é o local do nosso corpo que é mais fácil a gente entender que tem microrganismo porque o contato com o meu exterior é direto. Apesar de ter esse contato bastante direto, a quantidade de microrganismos na pele não é muito alta, vemos números bem maiores em outros locais. Essa limitação tem a ver com características que são barreiras importantes da pele, a renovação constante do epitélio, a certa acidez que a pele tem, a quantidade de água que não é muito grande, a temperatura que não é muito adequado em alguns locais e a presença de alguns ácidos graxos com efeitos antimicrobianos. No entanto, existem áreas de maior concentração e geralmente elas são as áreas mais úmidas e quentes como por exemplo, as axilas e o períneo. Dentre os microrganismos presentes, há uma grande variedade, sendo mais curioso esses aqui que são citados, onde todos eles são gram-positivos, há uma predominância de gram positivo na pele poistem uma resistência maior por causa das características da sua parede. Em relação aos staphylococcus, uma parte às vezes significativa da população é portadora dessa bactéria, podendo causar doença. Dentre os microrganismos transitórios vemos bactérias gram-negativas, como por exemplo E.coli e pseudomonas. Um aspecto interessante dessa bactéria chamada Cutibacterium anteriormente Propionium Bacterium, espécie acnes, essa bactéria é anaeróbia e pode estar presente na pele como outros anaeróbicos, mas especificamente essa bactéria é estimulada pela secreção das glândulas sebáceas e em áreas onde tem maior oleosidade ela predomina e em relação à idade isso tem uma relação direta porque aumenta a secreção das glândulas sebáceas na nossa adolescência. Essa bactéria não é a única causadora, mas participa do processo da acne. A localização na pele pode ser bem mais superficial principalmente do microrganismo transitório e mais profundas do micro-organismo chamado residentes. Em peles que têm maior oleosidade, a bactéria no gráfico está como propionibacterium mas na verdade é cutebacterium, elas vão predominar e vão ser uma quantidade bem menor em outras áreas e o staphylococcus que é a bactéria que mais fala em relação a pele nesse momento, são bactérias que estão presentes com a grande quantidade. Temos a quantidade de Gram positivas e a quantidade de gram negativas. Esse outra essa outra figura mostra a diferença de proporção das bactérias ao longo da pele, ela não é tão homogênea como antigamente se pensava, existe claramente preferência de algumas bactérias por algumas regiões e claro isso, isso é consequência de uma adaptação melhor as condições daquele local da pele. Cavidade oral e vias aéreas superiores Muito diversificada (+700 espécies); Saliva (108 /mL); Placas dentais (1011 / mL) = biofilmes que podem se formar na superfície do dente; Cavidade oral e faringe Fossas nasais Staphylococcus Staphylococcus Streptococcus Corynebacterium Neisseria Bacteroides Treponema Mycoplasma A quantidade de bactérias pode aumentar bastante quando comparada a pele, com cerca de 10 a 8 bactérias na saliva e até 10 a 11 nas placas dentais que são biofilmes que se formam sobre a superfície do dente. É muito diversificado, com mais de 700 espécies que já foram descritas na microbiota oral. Mas em relação à presença de bactérias, a cavidade oral e a oro faringe tem uma variedade maior do que a nasofaríngeas (fossas nasais), onde as estafilococos e coryne também são gram-positivos e na cavidade oral e faringe temos tanto gram-positivos como gram-negativos anaeróbios como facultativos é uma grande diversidade. Vemos característica importante que essas bactérias podem ter uma participação decisiva no processo patológico que é a cárie dentária. Dá-se destaque a uma bactéria chamada estreptococo mutans que tradicionalmente é dito como o iniciador da placa dental e o iniciador de um processo que pode combinar com a cárie. Isso está envolvido com a presença maior dele com a disponibilidade de sacarose e isso Vai facilitar por exemplo a multiplicação de outras bactérias que vão criar um ambiente ácido através de fermentação e isso pode levar desmineralização do esmalte, onde a cárie um processo local. Um outro risco importante seria a possibilidade de bactérias da cavidade oral e função de algum tipo de infecção ou lesão acabar caindo na circulação e irem se localizar no sistema circulatório, principalmente nas válvulas cardíacas provocando um quadro infeccioso chamado de endocardite infecciosa e bactérias que são capazes de formar biofilme são especialmente importantes como agente potencial de endocardite. Sistema Digestório Contém 90% das células microbianas associadas ao corpo humano; De todas as bactérias que interagem conosco 90% das bactérias estão no sistema digestório, então com certeza é o que acumula a maior quantidade de bactérias do nosso corpo. Temos uma distribuição não homogênea em função das características do sistema digestório, o fluxo do esôfago, o PH bastante ácido do estômago que vai centralizando gradativamente no intestino delgado e o intestino grosso. Em função de um peristaltismo mais lento, o local de maior concentração de bactérias vai ser o intestino grosso e uma curiosidade é que a quantidade de bactérias que normalmente está presente nas fezes atinge de 1011 – 1012, o que compõem até 50% do material sólido das fezes. Ao longo do trato digestório temos uma quantidade de bactérias que é proporcional ou é consequência das condições do local. O esôfago e o estômago que tem um peristaltismo no esôfago, um trânsito grande, onde na verdade nada fica parado no esôfago, tem uma microbiota pequena e o estômago mesmo com a acidez tem. No estômago a damos destaque aos lactobacilos que podem estar presentes e a uma bactéria específica que é o helicobacter o hpylori que é uma causa infecciosa de gastrite, úlcera e até câncer estomacal. Ao longo do intestino delgado a gente vê aqui vai haver no aumento gradativo da quantidade e diversidade de bactérias, atingindo números maiores no final do intestino delgado. O intestino grosso é um local onde há maior quantidade de bactéria presente e uma grande variedade, principalmente bactérias anaeróbias, pois o metabolismo anaeróbio é muito claro no intestino grosso devido às condições do ambiente, então poucos são os microrganismos aeróbios que estão presentes, a maioria é facultativa ou anaeróbio estrito. As bactérias que tem uma frequência maior como as bacteroides, fusobacterium, enterococcus e E.coli sempre estão presentes. As E.coli é um indicador de contaminação fecal, sempre está presente e outros com uma frequência nem tão presente. Nessa imagem o que se destaca mais um pouco são alguns nomes de bactérias que estão mais atualizados, inclusive o metanobrevibacter (archea) que estão presentes na nossa microbiota e um detalhe importante que uma vez adquirindo a microbiota ela vai acompanhar ao longo de toda a vida, mas não sempre a mesma, ela pode aumentar em número, pode aumentar em diversidade e tudo isso vai ser bastante dinâmico e grandes influências no início à colonização da mãe como dieta, fatores ambientais, terapia antimicrobiana, faz com que a nossa composição da microbiota seja bastante dinâmica. Espera-se um equilíbrio, mas às vezes ela se desequilibra. Vagina Microbiota varia de acordo com: idade, pH e secreção hormonal e glicogênio na vagina; Outro local do corpo humano que é bastante colonizado e cuja colonização é bastante importante é a vagina da mulher. Neste local temos uma clara expressão da influência externa/condições externas na composição da microbiota. Temos quatro fases ao longo da idade da mulher: A fase inicial = até a sexta semana de vida é onde a menina que nasceu tem uma influência grande das condições da vagina da mãe, por onde ela passou normalmente e também tem influências dos hormônios maternos. Fase da pré-puberdade; Puberdade; Menopausa; Nota-se que a microbiota altera na sua composição e no microrganismo predominante e isso vai se refletir na acidez vaginal. No período fértil da mulher você tem um pH mais ácido, uma predominância de bactérias do tipo lactobacilos e a quantidade de outras bactérias é pequena. Então na fase da puberdade temos um ambiente protegido de infecções. Na pré-puberdade e na menopausaisso não acontece, há influência da secreção hormonal e da presença de glicogênio na vagina que pode ser fermentado e levar essa acidificação. Uretra anterior – Conjuntiva – Ouvido externo Uretra anterior: Staphylococcus epidermidis; Corynebacterium; Enterococcus faecalis; Escherichia coli; Na uretra anterior podemos considerar que é um misto de microbiota da pele e microbiota intestinal. Conjuntiva: “Estéril”; Corynebacterium e Staphylococcus epidermidis; Ouvido externo: Bem semelhante à pele; A microbiota da conjuntiva quando presente é muito relacionada a microbiota da pele, como também o ouvido externo. Lembrando que no ouvido externo temos uma quantidade maior em função de maior umidade, mas em uma proporção que pode variar. Efeitos benéficos da microbiota Produção de ácidos graxos de cadeia curta e vitaminas (B e K); Fermentação; Desenvolvimento (estimulação) do sistema imune; Metabolismo de substâncias tóxicas, genotóxicas e mutagênicas; Estimulação dos movimentos peristálticos; Controle do colesterol (diminuição indireta dos níveis LDL no plasma – produção de novos sais biliares a partir do colesterol); Proteção contra espécies invasoras: antagonismo microbiano; Intestino: - Ambiente com temperatura e pH controlados; - Boa disponibilidade de nutrientes; Um termo que também se usa na microbiologia para designar microbiota é microbiota anfibiôntica e pensando na palavra “anfi” vem de duplo anfíbio, respira na água e no ar. Já “biótica” significa “vida”, ou seja, vida dupla. Então a microbiota de certa forma pode ser considerada hora positiva ou negativa, dependendo da condição, mas na maioria das vezes ela é positiva. Os efeitos benéficos são variados, como a produção de ácidos graxos de cadeia curta e vitaminas no intestino são muito importantes. Os processos fermentativos que vão ajudar na digestão. A estimulação do sistema imune, estudos mais antigos mostraram que animais mantidos em condições de esterilidade tem o seu sistema imune não bem evoluído, não bem maduro e são muito mais suscetíveis a doença inoculado com o patógeno. Então a microbiota ela estimula o sistema imune. Imaginem que é um uma engrenagem que tem que rodar e depois que já rodou, está mais apta a velocidades maiores e o sistema imune é importante que seja estimulado para ele amadurecer e isso é feito em grande parte pela interação da nossa microbiota com o nosso sistema imune. De benefício também algumas bactérias neutralizam substâncias tóxicas, genotóxicas, mutagênicas. Estimula os movimentos peristálticos importantes para fisiologia, controla o colesterol e outro papel bastante relevante, principalmente no âmbito da microbiologia é a proteção contra bactérias patogênicas para bactérias invasoras que pode chamar de antagonismo microbiano. Mecanismo de controle da colonização intestinal 1) Inibição direta do patógeno = moléculas antimicrobianas efetoras (bacteriocinas, produtos metabólicos); 2) Competição por nutrientes; 3) Inibição indireta: estimula o sistema de defesa do hospedeiro. A microbiota libera padrões microbianos (LPS, peptideoglicano) que induzem uma resposta: - Liberação de defensinas pelas células epiteliais; - Secreção de mucinas pelas células caliciformes; - IgA produzida pelos linfócitos B da lâminas própria; Pode-se ter uma inibição direta ou indireta: A inibição direta é a produção de substâncias pela nossa microbiota que matam as vezes outras bactérias. As bacteriocinas são as mais conhecidas. A segunda forma seria a competição por nutrientes, ainda uma inibição direta, então a presença da microbiota vai competir por nutrientes, por sítio de ligação e isso vai dificultar a instalação do patógeno. Por último, a inibição indireta via estímulo do sistema imune, a microbiota leva a uma resposta imune que pra microbiota por ter um contato inicial bem precoce e pelo tipo de estímulo, tende a uma tolerância. Mas há um sistema imune local que está preparado para responder rapidamente as agressões verdadeiras. Outro aspecto positivo que tem sido estudado muito nos últimos tempos é o papel da microbiota no metabolismo geral, no sistema geral do nosso corpo e existe já denominado o eixo intestino- cerebral. Então essa interação microbiota, intestino e cérebro, existem várias possibilidades de comunicação que envolve a liberação de substâncias, citocinas, estímulo as terminações nervosas e isso pode levar a uma série de interações. Essas interações podem ser positivas, mas também podem não ser, e tudo depende da composição da microbiota. Uma microbiota estável tende a colaborar para uma fisiologia estável, uma microbiota alterada tende a criar uma condição alterada, tanto no intestino como inclusive em algumas manifestações que envolve o sistema nervoso. Há uma série de possibilidades, algumas ainda não totalmente comprovadas, mas a microbiota ela tem influenciado no nosso metabolismo e na nossa forma de vida. Há uma clareza de que a microbiota do nosso corpo e falando especificamente do intestino, ela varia no indivíduo que tá saudável e no indivíduo que está doente. A imagem representa um indivíduo sadio e um indivíduo com uma doença, ambos apresentando três manifestações. Uma delas é a síndrome do intestino irritado, onde a composição da microbiota proporcional é bastante diferente. Essa diferença se determina através de vários fatores que estão aqui implicações, sendo fatores do hospedeiro e fatores do ambiente, pois o estilo de vida, a dieta e o que comemos influencia demais na nossa microbiota. Disbiose; Probióticos - Pré-requisitos básicos: * Ausência de propriedade virulenta; * Capacidade de sobreviver no ambiente gastrointestinal; * Capacidade de aderir às superfícies mucosas e células epiteliais; * Ação inibidora de patógenos; * Exemplo: Bifidobacterium spp. E Lactobacillus spp. Prebióticos; Simbióticos; Transplante fecal; Se há essa diferença então pode considerar que temos uma situação de microbiota equilibrada e desequilibrada. O termo do desequilíbrio da microbiota que se usa é o termo disbiose, então uma microbiota desequilibrada pode causar problemas e a ciência tenta encontrar formas de reequilibrar essa microbiota. Com isso, entra por exemplo os probióticos, prebióticos e simbióticos. O probiótico é o microrganismo ou micro- organismos, que tem como características básicas não ser patogênicos, ter capacidade de sobreviver ambiente gastrintestinal e por tanto aderir a superfícies mucosas e células epiteliais e tem de alguma forma uma inibidora dos patógenos. Então se ingerir bactérias próbióticas é claro que isso vai facilitar a regularização da minha microbiota, o combate aqueles micro-organismos que talvez naquele momento esteja em predominância e não sejam benéficos. Os prebióticos são substâncias que são ingeridas e que servem de nutriente para os microrganismos probióticos e quando administra simultaneamente prebiótico e probiótico estamos com uma substância que chamamos de simbiótica. A disbiose também tem outra forma de ser tratada ou enfrentada e uma forma bastante recente que é o transplante fecal. Transplante Fecal O transplante fecal seria quando o paciente que está com um problema de disbiose, que está com alguma alteração ao ser inoculado com micro- organismos que são originárias de pacientes saudáveis e que servem como doadores de fezes. Então,as fezes desses pacientes são processadas, filtradas e o indivíduo vai ser inoculado com elas. Isso pode ser feito através de cápsulas orais que vão liberar esses microrganismos no intestino ou através de colonoscopia (na imagem está como endoscopia), então seria uma inoculação já direta no intestino. Existem alguns trabalhos e algumas experiências que mostram que esse processo realmente é capaz de recuperar e colaborar decisivamente na melhora do paciente. Efeitos prejudiciais associados a microbiota Infecções oportunista: - Enterocolite pseudomembranosa; - Infecção urinária; - Peritonite; - Endocardite; - Doença inflamatória intestinal; Câncer; Como? Quebra de barreira (perfuração intestinal, feridas e lesões); Bacteremia (extração dentaria); Desequilíbrio de microbiota (alteração do ambiente, antibiótico, internação); Imunossupressão (AIDS e drogas); A forma mais clara de prejuízo que a microbiota pode exercer é a de causar infecções ditas oportunistas, o termo oportunista já se faz entender, desde que haja uma oportunidade essa bactéria pode causar doença e a oportunidade se cria através da quebra de barreiras, por exemplo, perfuração intestinal, ferida ou lesão. Uma bacteremia é consequência de um processo agressivo, caso de uma extração dentária (microbiota oral e a endocardite). O desequilíbrio de microbiota provocado pela alimentação, pelo uso de antibiótico, pela permanência em longo tempo no ambiente cheio de microrganismos perigosos, como é o caso do tempo de internação e por uma situação que provoca imunossupressão, por meio de doenças como AIDS, droga, pode ser um tratamento à anti-câncer e várias outras formas. Essas infecções oportunistas provocadas pela microbiota vão acontecer basicamente nos locais aonde não encontra normalmente os microrganismos, caso de uma infecção urinária, a bexiga normalmente não tem, nas pseroses, peritonite, nas válvulas cardíacas, endocardite ou em lugares muito colonizados, mas quando há um desequilíbrio dessa microbiota e ocorre a superpopulação de alguns microrganismos que pode causar por exemplo uma doença chamada enterocolite pseudomembranosa ou doença inflamatória intestinal. Microbiota e Câncer Um outro aspecto do efeito prejudicial pode ser a colaboração em processos neoplásicos. Então existem alguns dados que mostram que a microbiota pode ter uma participação nesse processo, isso tudo ainda é muito é sujeito a maiores estudos. Um trabalho relativamente recente fala que a microbiota Do hospedeiro pode aumentar, diminuir ou pode ter nenhum papel na susceptibilidade ao câncer. Uma das alternativas que pode explicar porque a microbiota colabora com a carcinogénese seria a quebra de barreira e há um processo inflamatório, um processo persistente. Está alterando o balanço entre a proliferação e morte de células hospedeiras, alterando as funções do sistema imune e alterando o metabolismo do hospedeiro e microbiano, ou seja, criando um ambiente que se torne mais favorável a essa transformação celular ou a expressão de oncogenes. Com um pouco mais de detalhe, a imagem mostra o que essas bactérias podem fazer. Por exemplo, liberam toxinas que danificam direto o DNA, interferir no mecanismo de sinalização que leva a uma inflamação mais crônica e aumentar os processos inflamatórios, isso pode levar a um estímulo e uma colaboração no processo. Por outro lado, temos situações que tem se mostrado uma repressão na multiplicação dessas células ou uma supressão do tumor. O exemplo final são as bactérias da nossa microbiota que podem produzir ácido butírico e o este ácido é importante no metabolismo das próprias bactérias e das células neoplásicas. Existem algumas evidências que mostram o aumento na tumorogênese, que o acúmulo de bactéria de ácido butírico nessas células pode levar o dano abaixo. Mas esse é um estudo onde o indivíduo tinha uma alteração que já colaborava para essa carcinogênese, para o aparecimento de células neoplásicas, então o indivíduo não era normal. Ao lado temos uma situação aonde a presença do ácido butírico em indivíduos normais pode levar as células carcinogênicas ao processo de apoptose, portanto, colaborar para a supressão do tumor. Então certamente teremos variações, ter situações onde a bactéria colabora e onde a bactéria não colabora. O segredo de tudo que se persegue é o equilíbrio e o certo é uma interação bactéria-hospedeiro equilibrada, vai sempre ser facilitadora e colaboradora da saúde e não da doença.
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