Farmacologia_da_dor_e_inflamao_-AINES_e_GLICO_2023 (1)

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22/01/2023 
1 
 
FARMACOLOGIA DA DOR E 
INFLAMAÇÃO 
Profa. Ma. Hevelyn Savio Ferreira 
1 
 
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) 
1 
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2 
Inflamação 
2 
Latim: "inflammatio" 
incêndio 
 
Grego: "phlogosis“ 
“phlox” = fogo + “osis” 
= estado 
 
"... resposta local do tecido vascularizado agredido, 
caracterizada por alterações do sistema vascular, dos 
componentes líquidos e celulares, bem como por 
adaptações do tecido conjuntivo". 
Sinais da Inflamação 
O conhecimento da origem da resposta inflamatória 
define a conduta terapêutica 
RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS 
Origem: 
• Imune: artrite reumatoide; reações à drogas 
• Não imune: corpo estranho 
Ainda, 
• Trauma: cirurgia 
• Biológica: bactérias, fungos, vírus 
• Química: reações alérgicas a drogas 
• Física: Raios UV 
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Inflamação Sinais da Inflamação 
1. Dor 
2. Rubor 
3. Calor 
4. Tumor 
Aulus Cornelius Celsus 
(25 DC – 50 DC) 3 
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4 
Sinais da Inflamação 
Rudolf Virchow 
(1821 -1902) 
4 
Substâncias endógenas que, uma vez liberadas ou ativadas, 
promovem, desencadeando, mantendo ou amplificando os 
diversos eventos envolvidos na resposta inflamatória. 
Mediadores Inflamatórios 
5 
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5 
Substâncias endógenas que, uma vez liberadas ou ativadas, 
promovem, desencadeando, mantendo ou amplificando os 
diversos eventos envolvidos na resposta inflamatória. 
Mediadores Inflamatórios 
6 
Eicosanoides 
7 
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6 
VASODILATAÇÃO 
Prostaglandina 
Histamina 
Bradicinina 
Óxido Nítrico 
AUMENTO DA 
PERMEABILIDADE 
VENULAR 
Aminas vasoativas 
C3a e C5a 
Bradicinina 
Leucotrienos C4, D4, E4 
PAF 
QUIMIOTAXIA 
ATIVAÇÃO DE 
LEUCÓCITO 
C5a 
Leucotrieno B4 
Citocinas 
Mediadores Inflamatórios 
DOR 
Prostaglandinas 
Bradicinina 
Citocinas 
DANO TECIDUAL 
Enzimas lisossomais de 
neutrófilo e macrófago 
Metabólitos do oxigênio 
Óxido Nítrico 
Mediadores Inflamatórios 
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7 
Lesão Isquemia Interação 
antígeno-anticorpo 
Agentes 
infecciosos 
Aminas vasoativas 
Proteases Plasmáticas 
Metabólitos do ác. Araquid. 
Radicais livres de O2 
PAF 
Citocinas 
Inflamação 
PROSTAGLANDINA E O 
PROCESSO INFLAMATÓRIO 
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8 
Prostaglandina E2 
✻ Eicosanóide envolvido em funções homeostáticas 
e em várias condições patológicas. 
Prostaglandinas e permeabilidade vascular 
Microcirculação Capilar 
Fluxo Sanguíneo 
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9 
Prostaglandinas e permeabilidade vascular 
Microcirculação Capilar Acúmulo anormal de líquido no compartimento 
extra-celular intersticial ou nas cavidades corporais. 
Prostaglandinas e permeabilidade vascular 
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10 
15 
Permeabilidade Vascular 
Controle Carragenina 
Aumento da permeabilidade vascular 
(extravasamento de fluídos e proteínas plasmáticas) 
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PGE2 
Carragenina + PGE2 
Carragenina 
Prostaglandinas e permeabilidade vascular 
Normal 
Inflamado 
ul 
Potencializa o  permeabilidade vascular de outros 
mediadores (eg. Bradicinina e histamina) 
PGE2 
Vasodilatação 
Edema e Eritema 
Prostaglandinas e permeabilidade vascular 
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Hiperalgesia inflamatória 
Sensibilização dos neurônios nociceptivos 
 
Mastócitos 
 
 
Gânglio da 
Raiz dorsal 
Injúria 
PG 
Medula Espinhal 
Vasos 
Sanguíneos 
Prostaglandinas e hiperalgesia Prostaglandinas e hiperalgesia 
Potencial de ação 
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Prostaglandinas e hiperalgesia 
Potencial de ação 
PGE2 
20 
10 
Rat 
Dog 
Prostaglandinas e hiperalgesia 
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PGE2- Mudanças na atividade de neurônios hipotalâmicos que controla a 
temperatura corporal 
Prostaglandinas e febre Prostaglandinas e febre 
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26 
Eicosanoides Eicosanoides 
AINEs 
27 
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Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINES) 
Mercado de $10 bilhões anuais 
Anti-inflamatórios esteroidais 
(glicocorticóides) 
DROGAS ANTI-INFLAMATÓRIAS 
Fármacos que possuem a capacidade de suprimir os 
sinais e sintomas da inflamação. 
HISTÓRICO AINES 
[Quando uma] “ferida está inflamada... 
[há] uma concentração de calor; as 
bordas daquela ferida ficam vermelhas e 
aquele homem fica quente como uma 
conseqüência...então você deve fazer 
substâncias para ele a fim de dissipar o 
calor... folhas de salgueiro” 
1500 a.C. - Papiro de Ebers 
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Salix alba (salgueiro) 
1763 - Reverendo Edmund Stone: utilização 
da casca do salgueiro no tratamento da febre. 
HISTÓRICO AINES 
1829 - Henri Leroux: Isola o princípio ativo da casca 
29 Dreser 
1899 - Heinrich 
Dreser: Introdução da 
aspirina no mercado 
como uma novo fármaco 
(Bayer). 
do salgueiro – a salicina 
1897 - Hoffman: 
Preparou o ácido 
acetilsalicílico. 
 
Hoffman 
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Sir John R. Vane 
"for their discoveries concerning prostaglandins and related 
biologically active substances" 
Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina 
de 1982 
Fosfolipase A2 
 
Ác. Araquidônico 
 
Ciclooxigenase 
 
Endoperóxidos cíclicos 
PGI2 
PGF2 PGE2 PGD2 
TXA2 
Estímulos Fisiológicos 
e/ou Inflamatórios 
Síntese de prostaglandinas 
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Fosfolipase A2 
Ác. Araquidônico 
Endoperóxidos cíclicos 
PGI2 
PGF2 PGE2 PGD2 
CicXlooxigenase 
TXA2 
Estímulos Fisiológicos 
e/ou Inflamatórios 
Síntese de prostaglandinas 
AINEs 
1) Acetilação direta da COX, no resíduo de serina 529 (Ex.: aspirina); 
2) Competição por sítios ativos da COX (Exs.:Ácidos orgânicos – 
indometacina, diclofenaco, cetorolaco, ibuprofeno, cetoprofeno, ác. 
Mefenâmico, piroxicam, meloxicam e nabumetona). 
Fonte: adaptado de Catella-Lawson e cols. New England Journal of Medicine, 345: 1809-1817, 2001. 
Ciclooxigenase de plaquetas 
 plaquetas 
 canal 
 Ácido 
Araquidônico 
 Resíduo de 
serina posição 
529 
 Sítio catalítico 
 com aspirina 
 acetil 
serina 
DIFERENTES FORMAS DE INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE 
PROSTAGLANDINAS PELOS AINEs? 
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20 
Aspirina 
Inibição irreversível das COX 
Acetilação da serina 530 
 
Fonte: adaptado de Zhang e cols., The Journal Pharmacol. And Exp. Therap. 283:1069-1075, 1997. 
AINEs inibem edema e dor infamatórios 
Edema e hiperalgesia induzidos pela Carragenina (agente inflamatório) 
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES 
Efeito anti-inflamatório 
Efeito antipirético 
 Efeito analgésico 
Classificação dos Antiinflamatórios Não-Esteroidais: 
quanto a estrutura química 
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Classificação dos Antiinflamatórios Não-Esteroidais: 
quanto a estrutura química 
EFEITOS INDESEJÁVEIS 
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EFEITOS DOS AINEs 
 
 Dispepsia, Irritação gástrica, ulceração, perfurações e 
hemorragia 
 Efeitos indesejados mais importantes dos AINES 
 Responsável por mais de 100 mil internações 17 mil 
mortes anuais nos EUA 
EFEITOS NO TRATO GI 
EFEITOS INDESEJÁVEIS 
PG na mucosa gástrica 
AINES 
X 
PGE2 e PGI2 participam da proteção da mucosa gástrica: 
• inibindo a secreção de ácido, 
• aumentando a produção de muco e bicarbonato, e ainda causando 
vasodilatação 
AINES 
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 EFEITO DOS AINES 
 PAPEL BIOLÓGICO 
TXA2 está envolvido na: 
Agregação plaquetária e vasoconstrição. 
Fosfolipídeos de membrana 
Fosfolipase A2 
Ác. Araquidônico 
Ciclooxigenase 
Endoperóxidos cíclicos 
PGI2 
PGF2 PGE2 PGD2 
TXA2 
EFEITO NA AGREGAÇÃO PLAQUETARIA 
EFEITOS INDESEJÁVEIS 
Aumentam o tempo de sangramento, 
anti-trombóticos. 
 PAPEL BIOLÓGICO 
 
PGE2 e PGI2 mantêm a dinâmica sangüínea renal
 (vasodilatação compensatória) 
Diminuem fluxo sangüíneo renal e a taxa de filtração glomerular 
EFEITOS NO SISTEMA RENAL 
EFEITOS INDESEJÁVEIS 
Exemplos: insuficiência cardíaca congestiva, cirrose 
hepática com ascite, insuficiência renal crônica 
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EFEITOS NO SISTEMA RENAL 
EFEITOS INDESEJÁVEIS 
T
a
x
a
 d
e
 f
il
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a
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ã
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 G
lo
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r 
Catella-Lawson et al., JPET 1999T
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x
a
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r 
OUTROS EFEITOS INDESEJÁVEIS 
Síndrome de Reye 
 
 
Doença grave, de rápida progressão e muitas vezes fatal, 
que acomete o cérebro e o fígado, ocorre em crianças e 
está relacionada ao uso de salicilatos em conjunto com 
infecção viral. 
https://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9rebro
https://pt.wikipedia.org/wiki/F%C3%ADgado
https://pt.wikipedia.org/wiki/Salicilato
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26 
OUTROS EFEITOS INDESEJÁVEIS 
o Distúrbios da medula óssea 
o Distúrbios hepáticos 
o Inibição da motilidade uterina 
o Pode precipitar crise de asma em pacientes 
asmáticos 
o Hipercalemia 
 Estudos independentes e simultâneos: 
 
- SIMMONS, 1991 - identificação de RNAm para uma 
proteína com grande similaridade mas não idêntica à COX. 
 
- HERSCHMAN, 1991 - identificação de novo DNA que 
codifica uma proteína com estrutura similar à COX. 
DESCOBERTA DA COX-2 
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•Inicialmente detectada em tecidos 
inflamados. 
•Sua expressão é induzida por 
estímulos pró-inflamatórios 
 
• Macrófagos, sinoviócitos, céls. endoteliais, 
fibroblastos. 
 
 
Estímulos inflamatórios (infecção - LPS) 
citocinas inflamatórias (IL-1, TNF) 
 
Estudos da modulação da expressão da 
COX-2 
Hipótese 
QUAL O PAPEL DAS COX? 
COX-2 - papel pró-inflamatório! 
COX-1: homeostase 
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Principal efeito colateral de AINEs: 
lesões de mucosa gástrica. 
 
 
Inibidores seletivos para COX-2 
 
Ausência de efeitos adversos? 
 
Industria farmacêutica não pensou duas vezes 
Inibidores seletivos da COX-2 
1999: Entrada no mercado farmacêutico da primeira geração dos coxibes 
- Rofecoxib (Vioxx-Merk) 
- Celecoxib (Celebra, Pfizer) 
 
2002: Entrada no mercado farmacêutico da segunda geração dos coxibes 
- Valdecoxib (Bextra, Pfizer) 
- Etoricoxib (Arcoxia, Merk) 
- Parecoxib (Dynastat, Pfizer pró-fármaco do valdecoxibe) 
- Lumiracoxib (Prexige-Novartis) 
Garret, 2003 
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29 
 Fonte: Flower, RJ Nature Reviwes 2:179-191, 2003. 
COMO FORAM DESENVOLVIDOS OS 
INIBIDORES DE COX-2 ? 
COX-1 e COX-2 
COMO FORAM DESENVOLVIDOS OS 
INIBIDORES DE COX-2 ? 
COX-1 e COX-2 
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30 
Celecoxib (mg/kg, v.o.)
PG gástrica (COX-1)
PG inflamatória (COX-2)
40
P
G
 (
%
 C
o
n
tr
o
le
)
0 0,1 1 10 100
Celecoxib (mg/kg, v.o.)
PG gástrica (COX-1)
PG inflamatória (COX-2)
40
P
G
 (
%
 C
o
n
tr
o
le
)
0 0,1 1 10 100
Concentração de PG: determinada após Celecoxib (v.o.) 
- suco gástrico 
- bolsa de ar subcutânea (com carragenina) 
ESPECIFICIDADE DO CELECOXIB POR COX-2 
Seletividade dos AINEs entre 
COX-1 e COX-2 
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Inibidores não-seletivos de COX 
 
Derivados do ác. Salicílico 
aspirina 
 
Derivados do ác. indol e indeno acético 
indometacina 
 
Derivados do ác. Heteroaril acético 
diclofenaco 
cetorolaco 
 
Derivados do ác. Propiônico 
ibuprofeno 
cetoprofeno 
 
Fenamatos 
ác. Mefenâmico 
 
Derivados do ác. Enólico 
oxicans (piroxicam e meloxicam) 
 
Alcanonas 
nabumetona 
Inibidores seletivos de COX-2 
 
Furanonas Diaril substituidas 
rofecoxib 
 
Pirazóis Diaril substituidos 
celecoxib 
 
Derivados do ác. Indol acético 
etodolaco 
 
Sulfonanilidios 
nimesulida 
 
Fonte: Goodman & Gilman’s, 2001 
NOVA CLASSIFICAÇÃO DE AINEs DE ACORDO COM SUA 
SELETIVIDADE PARA COX 
Inibidores Seletivos da COX-2: 
 ausência de efeitos colaterais? 
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32 
Os efeitos adversos gastrointestinais 
correlacionam-se com a inibição da COX-1? 
Davies et al.,2000: J Pharm Pharmaceutic Sci, 3(1):137-155 
COX-2 TAMBÉM PODE SER CONSTITUTIVA? 
 
 
COX-2 SELETIVOS TAMBÉM APRESENTAM EFEITOS 
INDESEJADOS. 
E o problema esta resolvido! 
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PAPEL BIOLÓGIO 
 
BRATER 1999: Prostaglandinas sintetizadas a partir da 
COX-2 também estão envolvidas na manutenção da 
dinâmica sanguínea renal. 
 
 
 
PROSTAGLANDINAS SINTETIZADAS A PARTIR DA COX-2: 
 
 
 SISTEMA RENAL 
COX-2 seletivos- Também diminuem fluxo sanguíneo 
renal e a taxa de filtração glomerular 
 PAPEL BIOLÓGICO 
 
A produção de PGI2 (vasodilatadora e antitrombótica) 
endotelial em humanos saudáveis parece depender 
da COX-2; 
 
PGI2 previne a ação de agregação plaquetária e causa 
vasodilatação. 
PROSTACICLINAS SINTETIZADAS A PARTIR DA COX-2: 
 
 
 CÉLS. ENDOTELIAIS VASCULARES 
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celecoxib 
rofecoxib 
Aumento da Pressão Sanguínea induzida por 
Inibidores Seletivos da COX-2 
2a. semana 6a. semana 
%
 P
a
c
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 c
o
m
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p
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rt
a
n
te
 
1a. semana 
Pacientes acima de 65 anos, com osteoartrite 
medicação anti-hipertensivs 
 
(Whelton et al. Am J Ther, 8, 2001) 
ROFECOXIB AUMENTA A INCIDÊNCIA DE 
PROBLEMAS CARDIOVASCULARES 
VIGOR TEST: Bombardier et al., N Engl J Med, 343: 2000; 
revisado por Mukherjee et al., JAMA, 286: 2001. 
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35 
-2005- Valdecoxib (Bextra) 
- 2008 - Lumiracoxib (Prexige)/ 100 e 400mg 
-Etoricoxib (Arcoxia)/ 120mg 
 
Parecoxib (Bextra)- pró-droga- uso hospitalar 
Etoricoxib (Arcoxia-60 e 90 mg)- alterações na bula 
Celecoxib (Celebra) 100 e 200mg- alterações na bula 
(restrição qto ao tempo de tratamento, gravidez e 
lactação) 
 
Venda sob prescrição médica com retenção da receita 
 
COX-2 seletivos: retirada do mercado 
Inibidores de COX-2 inibem a 
produção de PGI2, mas não de TXA2 
Revisado por Hinz & Brune, J Pharmacol Exp Ther (2002) 300: 367-375 
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36 
Paracetamol e dipirona 
Antipiréticos e analgésicos? 
 
mas não apresentam efeito Anti-inflamatório 
 
 
 
Como agem???? 
 
 
Paracetamol 
Acetaminofeno 
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37 
Toxicidade hepática do paracetamol 
N-acetil –p-benzo-quinona imina 
Dipirona 
-Reações anafiláticas (urticária, prurido) 
 
 
 
-angioedema 
 
 
 
- agranulocitose 
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38 
Dipirona 
-Reações anafiláticas (urticária, prurido) 
 
 
 
-angioedema 
 
 
 
- agranulocitose 
Metamizol 
Dipirona 
-Reações anafiláticas (urticária, prurido) 
 
 
 
-angiodema 
 
 
 
- agranulocitose 
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39 
1 
 
Anti-inflamatórios esteroídes: 
Glicocorticóides 
1 
Anti-inflamatórios esteroídes: Glicocorticóides 
22/01/2023 
40 
1 
Anti-inflamatórios esteroídes: Glicocorticóides 
1 
Anti-inflamatórios esteroídes: Glicocorticóides 
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41 
Anti-inflamatórios Esteróides: 
Glicocorticóides 
Beclometasona 
 
Budesonida 
 
Prednisona 
 
Fluticasona 
 
Dexametasona 
Hidrocortisona 
 
Metilprednisolona 
 
Mometasona 
 
Ciclesonida 
 
Betametasona 
1 
Anti-inflamatórios esteroídes: Glicocorticóides 
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42 
TNF- α 
IL-1 
IL-2 
IL-6 
Hipotálamo 
 
 
CRH (hormônio liberador de corticotropina) 
 
 
Hipófise 
 
 
ACTH (hormônio adrenocorticotrópico) 
 
 
Córtex Adrenal 
 
 
Glicocorticóide (cortisol) 
 
Ação Anti-inflamatória 
Sistema Imune 
Linfócitos 
Macrófagos/monócitos 
Neutrófilos 
+ 
- 
1 
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43 
1 
Anti-inflamatórios esteroídes: Glicocorticóides Efeitos Metabólicos dos Glicocorticóides 
Metabolismo dos Carboidratos 
Captação e utilização da Glicose; 
Gliconeogênese; 
Hiperglicemia: Insulina - glicogênio 
Metabolismo de Proteínas 
Degradação de proteínas (músculos) 
Metabolismo de Lipídios 
Efeito permissivo sobre a resposta lipogênica de 
catecolaminas: 
Redistribuição de gordura corporal. 
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44 
Efeitos Anti-inflamatórios e 
Imunossupressores dos Glicocorticóides 
 Inibição das manifestações inicias e tardias da inflamação; 
 Ações em todos os tipos de respostas inflamatórias; 
 Ações sobre células inflamatórias: 
 Migração Celular 
 função de fibroblastos (colágeno e glicosaminoglicanos). 
 Ações sobre mediadores; 
Prostaglandinas; 
Citocinas 
Complemento 
 IgG 
 
 Ações sobre o metabolismo de 
cálcio 
 
 Absorção e 
excreçãode Ca 2+: Osteoporose. 
Receptores Glicocorticóides 
GR: é o membro da superfamília de receptores 
nucleares para fatores de transcrição (hormônios, 
vitamina D); 
 
Possui duas isoformas geradas a partir do mesmo 
gene: GRα e GRβ; 
 
GRα possui 777aa, porção de ligação aos 
hormônios, e ativa genes responsivos aos 
glicocorticóides; 
 
GRβ possui 742 aa, diferindo de GRα na proção C-
terminal e não lig a glicocorticóides, função não 
esclarecida. 
22/01/2023 
45 
Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides 
EFEITOS 
Formação de citocinas (IL-1, etc); 
 
Expressão da COX-2: 
 PGE2 e PGI2 
 
Expressão de moléculas de 
adesão; 
 
Inibe a PLA2; 
Estabilizam a membrana de 
basófilos e mastócitos (inibi a 
liberação de histamina) 
Hipotálamo 
 
 
CRH (hormônio liberador de corticotropina) 
 
 
Hipófise 
 
 
ACTH (hormônio adrenocorticotrópico) 
 
 
Córtex Adrenal 
 
 
Glicocorticóide (cortisol) 
 
Efeitos de Retroalimentação Negativa 
dos Glicocorticóides 
Glicocorticóide 
Exógeno 
- 
- 
A retirada deve ser gradual 
para que a síntese endógena 
seja retomada (insuficiência 
supra-renal) 
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Síndrome de Cushing Iatrogênica 
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47 
Um paciente com dor no ombro intensa resultante de 
inflamação não está respondendo ao tratamento com 
naproxeno. Você opta por começar um curso de 
tratamento com dexametasona oral. 
Qual é a base que justifica maior eficácia do 
glicocorticoide como um agente anti-inflamatório? 
Qual é o mecanismo de ação? 
CASO CLÍNICO