Resumo Farmacologia - Antiinflamatórios e Corticoides

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Resumo Farmacologia
★ Antiinflamatórios não esteroidais e esteroidais
EVENTOS VASCULARES E CELULARES
Vasculares: ocorre dois eventos: vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
Celulares: ocorre um evento nas células que passa do vaso para o tecido. (leucócitos)
Principal mediador do processo inflamatório: prostaglandinas e leucotrienos
função: vasodilatação → permeabilidade vascular aumentada (edema) → adesão de leucócito → quimiotaxia →
desgranulação → explosão oxidativa.
Processo inflamatório causa dor e febre (os antiinflamatórios devem agir aqui)
☆ AAS - Ácido acetilsalicílico
Inibe a COX 2 e a COX 1
inibindo a COX 1 leva a efeitos colaterais pois ela é constitutiva → ela atua na produção de muco do estômago,
se ela é inibida não tem muco → lesão gástrica pelo ac. clorídrico
Mecanismos da dor inflamatória:
Quando os nociceptores se tornam muito sensíveis aos estímulos que causam dor
O processo inflamatório facilita a ação de hiperalgesia, facilitação dos estímulos, diminui o limiar de
excitabilidade dos receptores de dor → despolariza + ---> Celula mais permeável à entrada de cálcio e isso leva
a uma diminuição do limiar de disparo
COX 1 - constitutiva → citoproteção gastrointestinal, agregação plaquetária e regulação da função renal
COX 2 - só aparece quando tem estímulo -- Está pouco presente nos tecidos em condições de normalidade e
Aumenta em até 80x após estímulo inflamatório → Pró-inflamatória
- aumenta muito a prostaglandina → proc. inflamatório → dor e febre
- produz muita prostaciclina → inibe a agregação plaquetária e a função renal
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☆ Fármacos inibem a atividade cicloxigenase (COX)
Anti-inflamatórios não esteroides - AINEs
A potência dos AINEs, varia com: Meia vida plasmática; Dose empregada e Ação sobre COX-1 e COX-2
INIBE a COX 1 e COX 2
Fármacos que inibem a síntese da cicloxigenase (COX)
Anti-inflamatórios não esteroides - AINEs
Ação Farmacológica Nome Genérico
Inibidores não seletivos para a COX-2 Ibuprofeno, Cetoprofeno, Diclofenaco, Cetorolaco, Piroxicam, Tenoxicam e
Nimesulide.
Inibidores seletivos para COX-2
(coxibes)
Etoricoxibe, Celecoxibe, Meloxicam
Inibidores seletivos para COX-2 → causa problemas cardiovasculares
- O maior benefício seria minimizar as complicações gastrintestinais associadas ao uso crônico dos AINEs
- No entanto, surgiram vários relatos de sérios eventos cardiovasculares adversos
O uso crônico dos coxibes pode aumentar o risco de eventos cardiovasculares como infarto do miocárdio, AVE,
hipertensão arterial e falência cardíaca.
AAS → interfere na agregação plaquetária → diminui a agregação que pode acontecer em paciente com riscos
cardiovasculares
hemostasia: primária: vasoconstrição e agregação plaquetária
secundária: coagulação e controle do crescimento
Lesão no vaso → plaqueta → COX 1 → forma tromboxano que permite a agregação plaquetária
Plaqueta – COX 1 – TXA 2 – Aumenta a coagulação (plaquetária anucleada)
Endotélio → produção de fosfolipídios → libera prostaglandina e prostaciclina → faz desagregação plaquetária
Endotélio – COX 2 – PGI2 - Diminui a coagulação – efeito anti agregante e vasodilatação
Se tomar um coxibe → só inibe a COX 2 → inibe a produção de prostaciclina→ inibe efeito de desagregação →
aumenta a agregação plaquetária pois só tem COX 1 que fica fazendo agregação plaquetária ----> aumento risco
de formação de trombos
☆ Drogas antiinflamatórias não-esteroidais
Grupo heterogêneo (estruturas químicas), porém com determinados efeitos terapêuticos e colaterais em comum
Protótipo: aspirina - Drogas semelhantes à aspirina ou Antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs)
Efeitos terapêuticos desejados:
1) Efeito antiinflamatório – modifica a formação do edema
2) Efeito analgésico – redução de certos tipos de dor
3) Efeito antipirético – diminui a resposta febril
Modo de Ação
Inibição irreversível da COX: a duração de ação da aspirina é determinada pela taxa de síntese de nova COX
Outros AINES: Ácidos que funcionam como inibidores competitivos da COX a duração de ação é relacionada ao
clearance farmacocinético das drogas no corpo
Acetaminofeno (Paracetamol)
MAIS analgesico e antipiretico e menos antiinflamatorio
AINE que causa menos efeitos colaterais gastrintestinais (indicado para crianças e grávidas)
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Boa alternativa à aspirina como analgésico e antipirético, porém não como antiinflamatório (p.ex. pacientes com
histórico de úlcera)
Efeitos Adversos
Superdosagem aguda – 6 g ou mais (pequeno período de tempo)
Hepatotoxicidade (dose-dependente)
Antídoto: ACETILCISTEÍNA (Fluimucil) → pois ele age na mesma enzima e começa a deslocar o acetaminofeno
e diminui a formação dessa substância hepatotóxica
✣ DIPIRONA (METAMIZOL)
Efeitos Adversos: Agranulocitose (queda acentuada de granulócitos) → diminui a produção dos granulócitos
Efeitos colaterais (adversos):
1- Sobre as plaquetas → Hemorragia aguda: A função plaquetária é prejudicada porque AINES inibem a
formação de TXA2 pelas plaquetas e isso contribui para a tendência de aumento do tempo de sangramento. A
aspirina é o mais potente. -----> ela é irreversível, tem q fazer outra plaqueta
2- Sobre a mucosa gástrica → Desconforto gástrico: PGs gástricas, especialmente PGI2 e PGE2, servem como
agentes citoprotetores da mucosa gástrica. aumentam o fluxo sangüíneo na mucosa e promovem a secreção de
muco citoprotetor
3- Sobre os rins → Insuficiência Renal: Efeitos dos AINES sobre a arteríola renal aferente → as
prostaglandinas fisiológicas protegem essas arteríolas
4- Sobre o fígado (paracetamol ou acetaminofeno) → Hepatotoxicidade: Metabólitos tóxicos formados a partir
da biotransformação de certos AINES
5- Efeitos colaterais (adversos) - Efeitos adversos em crianças (raros):
Síndrome de Reye (doença grave no fígado e cérebro) DESENCADEADA PELO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
EM CRIANÇAS COM VIROSE (dengue, gripe, herpes, varicela, etc)
Degeneração muito rápida destes órgãos, havendo troca de tecido por gordura e posterior fibrosamento
6- Prolongamento da gestação e Inibição do parto: Importância das prostaglandinas para contração uterina
AINES
Ácidos Heteroarilacéticos (diclofenaco)
- Cataflam = Diclofenaco Potássico
- Voltaren = Diclofenaco Sódico
Ácidos Enólicos (oxicans)
★ Anti inflamatórios esteroides
O cortisol é produzido a partir do colesterol sendo um hormônio esteroidal.O cortisol é um glicocorticoide que
tem como função aumentar a glicemia. Ele interfere em 3 órgãos: fígado, tecido adiposo e m.estriado
esquelético. Ele aumenta a glicose por glicogenólise(quebra de glicogênio) e neoglicogênese (formação de uma
nova glicose por proteólise)
A liberação do cortisol segue o ritmo circadiano. Também tem aumento de liberação em situações de estresse.
Tem q diminuir a dose devagar pois ela faz uma supressão do corticoide endógeno por feedback negativo e o
corpo tem que voltar a produzir, para dar tempo da adrenal adaptar
Mecanismos de Ação
Superfamília dos receptores nucleares → se liga no receptor citoplasmático e migra para o núcleo e estimula ou
inibe a transcrição gênica. Regulam a transcrição de genes alvo
Receptor dos Glicocorticóides (GR) - O glicocorticoide está sempre ligada a uma proteína transportadora →
quando está livre atravessa a membrana plasmática → liga no receptor de glicocorticoide que está ligada na
proteína HSP 90 → ele liga no receptor → alteração molecular → proteínas liberada → receptor de
glicocorticoide + glicocorticoide migram para o núcleo → ele se liga em sequências do DNA → hormônio +
receptor se ligam → promove ou inibe a transcrição gênica
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☆Mecanismos de ação dos Glicocorticóides
30 minutos a 18 horas (Genômicos)
1. Efeito direto sobre sequências de DNA específicas (GRE), com transativação de genes de proteínas
anti-inflamatórias → é quando o glicocorticóide se liga no DNA e promovem a transcrição de proteínas anti
inflamatórias.
2. Efeito indireto de transrepressão de genes pró-inflamatórios, (citocinas, moléculas de adesão, enzimas) por
inibição dos fatores de transcrição (NF-kB, AP-1) destes genes.Glicocorticóide se liga no receptor → solta proteínas → migra para o núcleo → se ligam em fatores de
transcrição (inibindo-os) que inibem a transcrição no DNA de proteínas pró inflamatórias. O mais conhecido é um
fator nuclear kB (kapabeta) e Proteína de ativação 1 (reparar na imagem)
Cortisol inibe o NF Kb → diminui a produção de proteínas pró inflamatórias → entao nao produz a COX
Rápidos (Não Genômicos)
- Integração nas membranas fosfolipídicas e alteração das suas propriedades físico-químicas.
- Interação específica com receptores de membrana.
- Ligação ao GR citoplasmático sem translocação para o núcleo (inibição rápida da fosfolipase A2).
☆ Efeitos dos Glicocorticóides
Anti-inflamatórios e Imunossupressores
- Supressão de citocinas inflam., quimiot. e molec. de adesão
- Inibição da função dos macrófagos teciduais e células apresentadoras de Atg
- Redução de Prostaglandinas e leucotrienos, inibição da fosfolipase A2,
- Redução da expressão da COX 2
- Inibição da degranulação dos mastócitos (diminuição de histamina)
- Diminuição da produção de Atc
Efeitos metabólicos : Gliconeogênese, síntese de glicogênio, Hiperglicemia, + insulina, Proteólise, lipólise e
Redistribuição da gordura corporal (pescoço de búfalo).
Efeitos catabólicos e anti-anabólicos : diminuição da massa muscular, pele mais fina, osteoporose, atraso de
crescimento.
Balanço hidro- electrolítico (túbulos distais e ductos coletores): reabsorção de Na+ e excreção de K+ e H+
Efeitos cardiovasculares: Hipertensão arterial devido à maior reatividade vascular aos vasoconstritores
- Efeitos sobre o músculo esquelético: Fadiga, fraqueza muscular.
- Efeitos sobre o SNC (Alt. do comportamento, euforia, insônia, ansiedade, psicose, depressão...)
- Efeitos hematológicos: diminuição de linfócitos, eosinófilos e monócitos circulantes
- Supressão do eixo hipotálamo-hipofisário (> 2 semanas)
- Risco de úlcera péptica
Indicações terapêuticas dos Glicocorticóides
Reações Alérgicas (asma, urticária, rinite); Colagenoses; Patologia ocular (uveíte aguda, coroidite); Doenças
inflamatórias intestinais; Doenças hematológicas (anemia hemolítica, PTI, mieloma, leucemia); Patologia
osteoarticular (artrite, bursite, tenossinovite); Doenças neurológicas (edema cerebral); Transplante de órgãos;
Doença pulmonar (asma brônquica, sarcoidose); Doença renal (sind. nefrótico) e Dermatoses
Toxicidade do uso continuado de doses supra-fisiológicas de glicocorticóides
Resultante da suspensão do Tratamento: Insuficiência aguda da suprarrenal.
Resultante do uso prolongado: Hipertensão, hiperglicemia, maior susceptibilidade a infecções, osteoporose,
osteonecrose, miopatia, alterações psiquiátricas, cataratas, redistribuição de gordura, hirsutismo, acne, estrias,
equimoses
Pode gerar síndrome de cushing iatrogênica, gerada pelo exagero de corticoides