Anemias hemolíticas e Anemia falciforme

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Anemias hemolíticas AHs
Definição 
Nas anemias hemolíticas há uma hiperplasia eritropoiética e expansão anatômica da medula óssea conseqüência do aumento do ritmo de destruição dos eritrócitos. 
 Classificação das anemias hemolíticas 
Podem ser divididas em anemias hemolíticas hereditárias ou adquiridas. Sendo que as hereditárias resultam de efeitos intrínsecos dos eritrócitos (defeito dentro das hemácias: membrana; metabolismo/enzimas e hemoglobina) e as adquiridas se originam de alteração extra- corpuscular ou ambiental (imunológicas; infecções; agentes químicos...)
Obs. A hemoglobinúria paroxística noturna PNH é exceção, porque é um distúrbio adquirido, mas os eritrócitos têm um defeito intrínseco. 
O local de hemólise pode ser predominante intravascular ou extravascular: 
· Excesso de remoção de eritrócitos por macrófagos do sistema RE= hemólise extravascular; Ocorre no baço. Células passam nas fenestras do baço. Mas se hemácia muda o formato, não conseguem passar pelas fenestras e ficam retidas e depois sofrem hemólise. (obs. Esplenomegalia como resultado). 
· Destruição direta dos eritrócitos na circulação= hemólise intravascular. Pela forma mecânica, pela ação do sistema imunológico e outros fatores como fatores tóxicos. (obs. Tende a ter produtos renais no exame de urina). 
Fisiopatologia geral 
Se a taxa de destruição de eritrócitos superar a capacidade da medula óssea de produzir mais eritrócitos, o distúrbio hemolítico irá manifestar-se como AH.
A vida média de um eritrócito é de 110 -120 dias. A sua destruição se faz no sistema retículo-endotelial, principalmente no baço e, porém em menor proporção, na medula óssea. A destruição das hemácias liberam a hemoglobina, que é metabolizada em heme, para liberação da do ferro, e globina que é transformada em bilirrubina para ser transformada e excretada. Caso a hemácia se rompa na circulação, o que é relativamente incomum, existe no plasma as proteínas Haptoglobinas, que são responsáveis por se ligar à hemoglobina plasmática para removê-la da circulação através do sistema reticuloendotelial.
Quando há hemólise aumentada, diminuem os glóbulos vermelhos (por causa da hemólise) na circulação e se inicia um estímulo medular mediado pela eritropoetina, que produz uma hiperplasia da série vermelha, com o objetivo de compensar a diminuição periférica. = medula muito ativa, que pode aumentar de seis a oito vezes sua atividade normal.
Obs. Quando há compensação medular, os níveis sanguíneos de glóbulos vermelhos e hemoglobina permanecem normais.
Quadro clínico 
O que diferencia as AHs de outras anemias é o fato de que o paciente apresenta sinais e sintomas decorrentes diretamente da hemólise: 
· Icterícia e palidez;
· Esplenomegalia; 
Alguns pacientes com anemia falciforme possuem ulceras em volta do tornozelo. 
Um paciente com AH autoimune ou com favismo pode representar uma emergência clínica, enquanto um paciente com esferocitose hereditária discreta ou com doença da crioaglutinina pode ser diagnosticado dentro de vários anos. 
Diagnostico 
Os achados laboratoriais podem ser divididos em três grupos:
1. Sinais de aumento da destruição eritroide. Dosagens bioquímicas de bilirrubina. Ex. aumento da bilirrubina sérica, não conjugada e ligada a albumina. Aumento do urobilinogenio urinário. Haptoglobinas séricas ausentes. 
2. Sinais de aumento da produção eritroide. Mielograma Ex. reticulocitose. Hiperplasia eritroide da medula óssea. 
3. Sinais de danos aos eritrócitos. Ex. morfologia (microesferócitos; eliptpocitos; fragmentados). 
O que teremos nas anemias hemolíticas: 
a. Reticulócitos aumentados; se medula óssea esta normal. 
b. Bilirrubina indireta aumentada; (A bilirrubina é o principal produto resultante do metabolismo da fração heme da hemoglobina). 
c. LDH aumentada; hemácias possuem LDH concentrados. Se as hemácias sofrem hemólise esse LDH extravasa. 
d. Haptoglobina diminuída ou ausente. Rapta a hemoglobina livre. pois ficam saturadas com hemoglobina, e os complexos são removidos da circulação pelas células do sistema reticuloendotelial.
e. O urobilinogênio está aumentado tanto na urina quanto nas fezes.
f. Se a hemólise for principalmente intravascular, o sinal mais notável consiste em hemoglobinúria. 
Exames importantes a serem pedidos: 
Reticulócitos -> Haptoglobina -> Bilirrubina indireta -> DHL
Anemias hemolíticas hereditárias 
“Sendo que as hereditárias resultam de efeitos intrínsecos dos eritrócitos (defeito dentro das hemácias: membrana; metabolismo/enzimas e hemoglobina).” 
1. Esferocitose hereditária HS
Herança autossômica dominante em aprox. dois terços dos pacientes. 
Epidemiologia 
A esferocitose hereditária é a anemia hemolítica hereditária mais comum em europeus do norte, mais comum em brancos do quem negros. 
Pode apresentar-se em qualquer idade. 
Patogênese 
Defeitos na membrana das hemácias. Deficiência de proteínas do citoesqueleto (espectrina; anquirina; banda 3; proteína 4,2)
Membrana fisiologia normal-> dupla camada lipídica incorpora fosfolipídeos e colesterol e é atravessada por diversas proteínas que possuem seu domínio ou domínios transmembrana hidrofóbicos inseridos na membrana. As proteínas mais abundantes da membrana do eritrócito são glicoforinas e a denominada banda 3, um transportador de ânions. Sob a membrana e tangencialmente a ela, encontra-se uma rede de outras proteínas que formam o citoesqueleto. A principal proteína do citoesqueleto é a espectrina, cuja unidade básica é um dímero de αespectrina e β-espectrina. A membrana está ligada fisicamente ao citoesqueleto por um terceiro conjunto de proteínas
Então, A esferocitose é causada por defeitos nas proteínas envolvidas nas interações verticais entre o esqueleto e a dupla camada lipídica da membrana dos eritrócitos. Se há defeito nas proteínas, partes da dupla camada lipídica podem não estar adequadamente sustentadas pelo esqueleto, e assim há perda da membrana. 
A fisiologia normal a medula óssea produz eritrócitos de forma bicôncava normal, mas na HS os eritrócitos perdem a membrana e ficam mais esféricos a medida que circulam pelo baço e pelo resto do sistema RE. Assim, os eritrócitos tornam-se incapazes de passar pela circulação esplênica e morrem prematuramente e sobrecarregam o baço. (esplenomegalia).
Obs. Além disso, o ambiente esplênico é hostil para os eritrócitos, com pH baixo, glicose baixa e concentrações baixas de ATP e concentrações locais elevadas de radicais livres tóxicos produzidos por fagócitos adjacentes, os quais contribuem para danos na membrana.
Aspectos clínicos 
Tríade: Icterícia leve; esplenomegalia; anemia.
 A hemólise crônica causa a formação de cálculos biliares de bilirrubinato. Outras complicações da EH incluem crises aplásticas (quando há infecção por vírus parvovírus B19), hemolíticas e megaloblásticas (quando há demandas elevadas de folato).
As manifestações incomuns da EH incluem ulceração cutânea perimaleolar, gota, dermatite crônica em membros inferiores, cardiomiopatia, disfunção da medula espinal, distúrbios do movimento e eritropoiese extramedular. 
Achados hematológicos 
Reticulocitose; 
Distensão do sangue mostra microesferócitos (microcítica), densamente corados (hipercrômica), com menor diâmetro. 
Investigação e tratamento 
· Analise de fluxo por fluorescência de eosina 5 maleimida ligada aos eritrócitos. EMA 
· Esfregaço de sangue= eritrócitos esféricos 
· Teste direto de antiglobulina (teste de coombs) negativo. O que exclui uma causa auto imune de esferocitose e hemólise.
Ainda não foi encontrada qualquer maneira de corrigir o defeito básico na estrutura membrana-citoesqueleto.
Principal forma de tratamento é a esplenectomia laparoscópica. A esplenectomia sempre normaliza a hemoglobina, apesar de persistirem esferócitos formados no resto do sistema RE. Obs.: 
A. Nos casos leves, evitar a esplenectomia;
B. Adiá-la até a puberdade nos casos moderados ou até 4 a 6 anos de idade nos casos graves. Crianças< 4 anos têm risco de sepse.
A vacinação antipneumocócica antes da esplenectomia é obrigatória.
2. Eliptocitosehereditária 
Defeito na membrana. 
Eritrócitos em forma de elipses. É comum em afro-americanos e pessoas com descendência mediterrânea.
Patogênese
O defeito básico é uma falha na associação de heterodímeros de espectrina para formar heterotetrâmeros. Falha das forças horizontais. 
O defeito principal na EIH é fraqueza ou fragilidade mecânica do esqueleto de membrana eritrocitária. A maioria dos defeitos ocorre na espectrina, a principal proteína estrutural do esqueleto de membrana eritrocitária.
Quadro clínico e tratamento 
Semelhantes ao da Esferocitose hereditária. Distúrbio clinicamente mais leve que a esferocitose. 
A maioria dos pacientes com EIH é assintomático e é diagnosticado incidentalmente durante avaliações para condições não relacionadas
3. Deficiência de glicose 6 fosfato desidrogenase 
Deficiência enzimática 
Fisiopatologia 
A G6PD reduz a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato NADP. Sendo a única fonte de NADPH nos eritrócitos. 
NADPH é necessário para a produção de glutationa reduzida. A deficiência de torna o eritrócitos suscetível a estresse oxidante. Assim. A diminuição de G6PD leva a diminuição de produção de glutation e assim diminui a proteção da hemoglobina e a hemácia pode ser destruída pelo estresse oxidativo (por infecções, drogas, toxinas...)
Obs. Proteção contra as formas graves de malaria. Malaria necessita das hemácias. 
Epidemiologia 
A herança é ligada ao sexo. Acometendo os homens. A deficiência de G6PD é o distúrbio hereditário mais comum do metabolismo eritrocitário. 
Aspectos clínicos 
Em geral é assintomática. 
A deficiência de G6PD é dividida em cinco classes, com base na gravidade clínica e no grau de deficiência enzimática.
01. A classe I é caracterizada por AHCNE como causa precipitante e pela deficiência grave de G6PD;
02. A classe II é caracterizada pela hemólise intermitente e deficiência grave de G6PD;
03. A classe III é caracterizada pela hemólise após o estresse oxidativo e deficiência leve de G6PD;
04. As classes IV e V são clinicamente assintomáticas
A classe II e III em conjunto representam mais de 90% das variantes de G6PD.
As síndromes mais clinicamente significativas de deficiência de G6PD são anemia hemolítica aguda (AHA), icterícia neonatal (INN) e, raramente, AHCNE.
Diagnostico 
Entre as crises, o hemograma é normal. Dosar a G6PD. 
Durante as crises:
a. Distensão do sangue mostra células contraídas e fragmentadas. 
b. Sinais de hemólise intravascular. 
Tratamento 
Infecção subjacente é tratada. Hemotransfusao e suporte. Fora dos episódios hemolíticos agudos, estes pacientes não necessitam de qualquer tratamento especial.
4. Deficiência de piruvatoquinase 
Definição 
A deficiência de piruvato quinase (PK) representa aproximadamente 90% dos defeitos hereditários da via de Embden-Meyerhof.
Fisiopatologia 
Autossômica recessiva e os pacientes acometidos são homozigotos ou duplamente heterozigotos. Os indivíduos afetados são homozigotos ou heterozigotos compostos para defeitos da PK. Os heterozigotos são clinicamente normais ou apresentam hemólise muito pequena.
PK catalisa a conversão de fosfoenolpiruvato (PEP) para piruvato, gerando ATP. PK deficiente ou defeituoso causa a diminuição dos níveis eritrocitários de ATP. Assim, Os eritrócitos ficam rígidos devido a diminuição da formação de ATP. 
Manifestações clínicas 
A gravidade da anemia é variável; algumas vezes, é grave a ponto de exigir tratamento com transfusões sanguíneas regulares, enquanto outras vezes é discreta, limitada a um distúrbio hemolítico quase compensado.
Os pacientes mais gravemente afetados apresentam desde a infância anemia, icterícia e esplenomegalia.
Diagnostico 
O esfregaço de sangue periférico demonstra eritrócitos normocíticos e normocrômicos, às vezes com especulações. A reticulocitose é comum.
Dosagem direta da enzima é necessária para o diagnostico. A fluorescência de NADH sob luz ultravioleta é um teste de rastreio frequentemente utilizado para a deficiência de PK.
Tratamento 
 O tratamento da deficiência de PK é principalmente de suporte. 
Tendo em vista o aumento acentuado da renovação dos eritrócitos, devem ser fornecidos suplementos de ácido fólico constantemente.
Transfusões de sangue devem ser feitas conforme necessário, e a quelação com ferro poderá ser acrescentada se a necessidade de transfusão for alta o suficiente a ponto de causar sobrecarga de ferro.
Anemias hemolíticas adquiridas 
“E as adquiridas se originam de alteração extra corpuscular ou ambiental (imunológicas; infecções; agentes químicos...)”
1. Anemia hemolítica auto-imune
As anemias hemolíticas imunomediadas envolvem os anticorpos, complemento e macrófagos que causam destruição prematura das hemácias dos pacientes. Pode ser dividido em dois grupos “quente” e frio” de acordo com a temperatura em que os anticorpos reagem mais fortemente contra os eritrócitos.
Anemia hemolítica autoimune associada a auto-anticorpos IgG
Epidemiologia 
Chamada tambem simplesmente como anemia hemolítica autoimune ou/e anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes. (Anticorpos IgG reagem melhor com as hemácias a temperatura de 37°C).
A anemia hemolítica autoimune pode ser classificada como primária (idiopática e ocorre mais em mulheres) ou pode ocorrer em associação de outras doenças como Lúpus eritematoso sistêmico; linfoma; leucemia linfocítica crônica (secundária).
Anemia hemolítica autoimune é pouco frequente (Cecil e Goldman). Pode ocorrer em crianças e adultos, mas a maioria dos pacientes apresenta idade superior a 40 anos.
Etiologia 
A causa de anemia hemolítica autoimune é desconhecida.
Anemia hemolítica induzida por droga/ fármacos: Muitas drogas ou metabólitos apresentam potencial para induzir a formação de anticorpos antidroga. (p. ex., alfa metildopa, levodopa).
Fisiopatologia 
Sangue adulto possui cerca de 2.000 ml de eritrócitos. O formato bicôncavo, ausência de núcleo e uma membrana com camada bilipídica promove a flexibilidade necessária. Em um adulto, 6 a 7 g de hemoglobina são liberadas diariamente com a destruição dos eritrócitos, a maior parte dela dentro dos macrófagos. Aproximadamente 10% dos esferócitos que são destruídos liberam hemoglobina diretamente na corrente sanguínea onde ela se liga com alta afinidade à haptoglobina. 
Os autoanticorpos antieritrocitários IgG são opsoninas; quando ligadas ao autoantígeno na membrana das hemácias, estimulam a fagocitose das células pelos macrófagos.
Os macrófagos podem fagocitar o eritrócito inteiro recoberto por IgG ou transformá-lo em um esferócito, retirando fragmentos de sua superfície. 
Assim, Quando isso ocorre, parte da membrana revestida por anticorpo é perdida, fazendo com que a célula se torne progressivamente mais esférica, na tentativa de manter o mesmo volume, até que seja prematuramente destruída, predominantemente no baço.
A taxa de hemólise na anemia hemolítica autoimune depende da quantidade de autoanticorpos sobre a superfície do eritrócito, da afinidade e avidez dos autoanticorpos para o autoantígeno da hemácia e do número de macrófagos no meio ambiente do eritrócito recoberto de anticorpos.
O grau de anemia na anemia hemolítica autoimune depende não somente da taxa de destruição das hemácias, mas também da capacidade da medula óssea para gerar um aumento compensatório na produção eritrocitária.
Manifestações clínicas 
Os sintomas são inespecíficos e variáveis.
Os sintomas da anemia hemolítica por anticorpos quentes tendem a ser decorrentes da anemia. Se a doença é grave, pode ocorrer febre, dor torácica, síncope ou insuficiência cardíaca ou hepática. Esplenomegalia leve é típica
Diagnostico 
· Esfregaço de sangue periférico, contagem de reticulócitos, desidrogenase láctica (DHL)
· Teste direto de antiglobulina
O esfregaço periférico de sangue geralmente mostra microesferócitos e contagem alta de reticulócitos com poucos ou nenhum esferócito, indicando hemólise extravascular. 
 Exames laboratoriais tipicamente indicam hemólise (p. ex., LDH elevado e bilirrubina indireta).
Diagnostica-se anemia a hemolítica autoimunepela detecção de autoanticorpos com o teste direto de antiglobulina (Coombs direto). 
Tratamento 
· Nas anemias hemolíticas de anticorpos quentes induzida por fármacos, suspensão do fármaco e algumas vezes imunoglobulina IV;
· A transfusão de sangue é o tratamento mais importante para os pacientes sintomáticos que evoluem rapidamente para anemia grave potencialmente fatal.
· Iniciar o tratamento de corticosteróides, geralmente prednisolona (1mg/kg/dia). Caso o corticóide não de efeitos terapêuticos eficientes, o anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe) pode ser utilizado para provocar remissões prolongada por um longo período.
Doença da Aglutinina Fria (Crioaglutininas) 
Definição 
Hemólise causada por crioaglutininas, que são anticorpos, predominantemente da classe IgM, que provocam aglutinação em temperaturas baixas.
Epidemiologia 
A maioria dos casos de doença crônica de aglutinina fria ocorre entre as idades de 50 e 70 anos.
Fisiopatologia 
O auto anticorpo IgM liga-se aos eritrócitos, principalmente na circulação periférica, onde a temperatura sanguínea é mais baixa, causando dano a membrana celular das hemácias, que passam a ter uma sobrevida diminuída.
O anticorpo pode ser:
· Monoclonal, como na síndrome idiopática de crioaglutininas e quando associado a distúrbios linfoproliferativos.
· Policlonal transiente, como ocorre após uma infecção (p. Ex. mononucleose infecciosa ou pneumonia por mycoplasma).
Quadro clínico 
Comumente o paciente tem uma anemia hemolítica crônica, que se agrava durante as estações de frio, que se associa, geralmente, a uma hemólise intravascular.
O paciente pode desenvolver uma acrocianose na ponta do nariz, orelhas e dedos, por conta da aglutinação dos eritrócitos nos pequenos vasos, que causa uma deficiência na circulação e suplementação de oxigênio.
Diagnostico 
· Esferocitose, porém de forma mais sutil que na AHAI “quente”.
· O exame de Coombs direto (DAT) revela somente complemento (C3d) na superfície dos eritrócitos, por conta da ligação anticorpo-antígeno de caráter “frio”
· Em casos de biópsia de medula óssea, é possível encontrar nódulos de uma população monoclonal de linfócitos B.
Tratamento 
Consiste basicamente em manter o paciente aquecido, evitando locais de estação de inverno rigoroso.
Agentes alquilantes (clorambucil) ou nucleotídeos de purina (Fludarabina) podem ser usados para o tratamento.
Anemia falciforme
Definição 
Hemoglobinopatias são doenças genéticas que afetam as moléculas da hemoglobina
É causada por uma mutação no gene da beta globina HBB. Compreende um grupo de anemia hemolíticas crônicas. Ocorre quase exclusivamente em negros.
Fisiopatologia 
As moléculas de hemoglobina (hemoglobina) são formadas por cadeias de polipeptídeos cuja estrutura química sofre controle genético. A molécula da hemoglobina em um adulto normal (hemoglobina A) é formada por 2 pares de cadeias designadas alfa e beta
A anemia falciforme ocorre por conta de uma anormalidade genética que causa a substituição do ácido glutâmico por valina na posição 6 da síntese protéica da cadeia B. 
Os eritrócitos que passam a ter a deformação falciforme, além de ter uma morte prematura, podem ocluir diferentes regiões de vários órgãos por conta da sua membrana “viscosa” que aderem anormalmente ao endotélio, podendo levar a episódios de isquemia da região afetada, que caracteriza a evolução clínica.
Quadro clínico 
Variável conforme a expressão genética e a quantidade de genes. 
As crises vaso-oclusivas doloridas provocam dor intensa nos ossos longos, mãos e pés, região dorsal e articulações. A dor no quadril pode resultar da necrose avascular da cabeça do fêmur. A dor abdominal intensa pode ocorrer com ou sem vômitos, e costuma ser acompanhada de dor lombar e articular.
A síndrome torácica aguda caracteriza-se por início súbito de febre, dor torácica e infiltrados pulmonares. Pode acontecer após pneumonia bacteriana. A hipoxemia pode se desenvolver rapidamente, causando dispneia.
Crises Aplásticas: infecção por parvovírus ou por deficiência de folato, sendo caracterizada por uma queda súbita de hemoglobina, junto com a contagem de reticulócitos, que geralmente exige uma transfusão.
Diagnostico 
· Hemoglobinemia, que se encontra geralmente entre 6 e 9 g/dL, porém com sintomatologia leve de anemia.
· Eritrócitos falciformes (drepanócitos) e células-alvo;
· Exames de triagem para deformação falciforme dos eritrócitos são positivos quando o sangue é desoxigenado;
· HPLC ou eletroforese de hemoglobina positivo para Hb S e com quantidades de Hb F variando entre 5 a 15%
Tratamento 
Profilaxia → Evitar fatores que causam/precipitam crises, como a desidratação, anoxia, infecções, estase da circulação e resfriamento da pele; É indicado também a realização de consumo/administração de 5mg de ácido fólico por semana
Crises → Tratar com repouso, aquecimento, hidratação via oral ou intravenosa e antibióticos, caso houver infecção aparente. É indicado a analgesia adequada, sendo usado paracetamol, um anti-inflamatório não hormonal e opiáceos.
A Hidroxicarbamida (Hydrea) pode ser utilizada para aumentar os níveis de HB F, melhorando a evolução clínica de crianças e adultos, sendo indicada em casos de doença grave ou moderada.