aula1_sintese_mecanismos

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Tópicos em Síntese Orgânica:
História da Síntese
Prof. Jonas Santos
16/02/2023
Planejamento 
16/02/2023
04/mai	- Prática 4: p-nitroanilina (desproteção)
11/mai	- Prática 5: corante azo
18/mai	-
25/mai	- Teoria: Química Verde
01/jun	- 
08/jun	- FERIADO
15/jun	- seminário de QV
22/jun	- Prática 6: síntese de chalcona
29/jun	- Av2: teoria e relatório
06/jul	- 
13/jul	- Av3: toda a matéria
20/jul	- RECESSO
09/fev	- Início o semestre
16/fev	- Teoria: introdução a síntese
23/fev	- Teoria: mecanismos
02/mar	-
16/mar	- Prática 1: acetanilida (acetilação)
23/mar	- Prática 2: recristalização
30/mar	- Prática 3: p-nitroanilina (nitração)
06/abr	- Teoria: retrossíntese
13/abr	-
20/abr	- Teoria: grupo de proteção
27/abr	Av1: teoria
09/mar	- Teoria: revisão prática
Bibliografia 
2/16/2023
Histórico da descoberta de fármacos
2/16/2023
1842 – éter como anestésico
1853 – aspirina
1882 – ácido barbitúrico 
1927 – Ácido ascórbico (vitamina C)
1928 – descoberta da penicilina
Histórico da descoberta de fármacos
2/16/2023
1960 – Isolamento do Ecstasy
1987 – AZT 
1998 – Sildenadil (Viagra)
2008 – Varenidina 
2008 – Trabectedina 
Definição e conceitos gerais:
Síntese Orgânica	
Ciência da construção de moléculas a partir de moléculas mais simples, usualmente disponíveis comercialmente.
Síntese Total	
Síntese de uma	molécula – natural ou não – a partir de materiais de partida relativamente mais simples.
16/02/2023
O composto palitoxina foi isolado em 1971 e, atualmente, é considerado um dos compostos mais tóxicos, sendo necessária apenas uma dose de 0,15 µg/kg para levar um indivíduo à morte. Sua estrutura foi elucidada recentemente e alguns estudos sugerem que essa molécula possui atividade contra certos tipos de câncer.
2/16/2023
16/02/2023
Esses fármacos representam bem, em que moléculas de estruturas similares possuem afinidade pelo mesmo receptor, levando a respostas biológicas semelhantes, porém, em intensidades diferentes.
2/16/2023
Maitansina
anti-câncer
Para construir uma molécula complexa, tal como o produto natural abaixo, temos que ser capazes de colocar os grupos funcionais nos lugares certos da molécula, inclusive com a estereoquímica correta, o que é um grande desafio a ser vencido
Para ser capaz de sintetizar uma molécula, como as que vimos até então, temos que ser capazes de conhecer reações seletivas (quimio-, regio- e estereosseletivas), o que é, também, um dos objetivos deste curso.
16/02/2023
(S)
Modelo chave-fechadura
16/02/2023
Interação fármaco-receptor
2/16/2023
Interação fármaco-receptor
16/02/2023
2/16/2023
Ligações covalentes; 
Forças eletrostáticas;
Interações dipolo-dipolo; 
Ligações de hidrogênio; 
Interações de transferência de carga;
Interações de van der walls;
Interações hidrofóbicas.
Estereoquímica de fármacos
2/16/2023
16/02/2023
16/02/2023
Tópicos em Síntese Orgânica:
Mecanismos de reação
Prof. Jonas Santos
16/02/2023
A notação de seta em mecanismos
Como as reações químicas envolvem a quebra e a formação de ligações, uma consideração do movimento dos elétrons da camada de valência ligantes (e não ligantes) é essencial para esse entendimento. 
Agora é prática comum mostrar o movimento de elétrons com setas curvas, e uma sequência de equações que descrevem as consequências de tais deslocamentos de elétrons é chamada de mecanismo . 
16/02/2023
Setas 
CUIDADO – nem todas as flechas são criadas iguais!
Diferentes tipos de setas significam coisas diferentes. Vamos passar por cada um deles:
Reação
Equilíbrio
Retrossintética
Seta curva de duas pontas
Seta curva de ponta única
Seta de momento dipolar
Seta de ressonância
16/02/2023
Esta é uma seta de reação representando a conversão de uma molécula em outra: os materiais de partida ou substratos são desenhados antes da seta; reagentes e condições são desenhados acima e abaixo da seta; os produtos da transformação são desenhados à direita da seta.
I. Reação
16/02/2023
Esta é uma seta de equilíbrio: duas espécies de cada lado da seta estão em equilíbrio uma com a outra, com uma constante de equilíbrio definida (Keq ). Isso não significa que sejam em quantidades iguais; significa simplesmente que a taxa de variação entre os dois é constante. Espécies de equilíbrio envolvem o movimento de átomos e envolvem eventos de quebra/formação de ligação. Esta seta indica que essas espécies podem ser interconvertidas e que a direção para frente é reversível. Alguns exemplos comuns estão abaixo:
II. Equilíbrio
16/02/2023
Existem muitos tipos de rearranjos moleculares. Os exemplos mostrados à esquerda são de uma classe importante chamada tautomerização ou, mais especificamente, tautomerização ceto-enol. 
Os tautômeros são isômeros constitucionais rapidamente interconvertidos, geralmente distinguidos por uma localização de ligação diferente para um átomo de hidrogênio lábil (de cor vermelha aqui) e uma ligação dupla localizada de maneira diferente. 
O equilíbrio entre os tautômeros não é apenas rápido em condições normais, mas muitas vezes favorece fortemente um dos isômeros (acetona, por exemplo, é 99,999% ceto tautômero). Mesmo nesse equilíbrio unilateral, a evidência da presença do tautômero menor vem do comportamento químico do composto. 
Os equilíbrios tautoméricos são catalisados ​​por traços de ácidos ou bases que geralmente estão presentes na maioria das amostras químicas.
16/02/2023
III. Retrossíntese
Esta é uma seta retrossintética : a espécie antes da seta (normalmente mais complicada) é sintetizada a partir da espécie após a seta (normalmente menos complicada). A molécula alvo pode ser feita por uma ou mais etapas. Usamos esse tipo de seta para planejar sínteses de moléculas mais complexas na direção direta, destacando a molécula mais complexa de maneiras estratégicas.
16/02/2023
Esta é uma seta curvada de duas pontas : é usada para representar o movimento de um par de elétrons de um lugar para outro. Ele pode ser usado para desenhar o fluxo de elétrons através de um sistema π (a), ou para o fluxo de elétrons nas reações (b). Neste último, conhecido como mecanismo, as setas são sempre desenhadas de um par de elétrons (um par solitário ou elétrons de ligação) em direção a outro átomo/grupo.
16/02/2023
IV. Seta curva de duas pontas
Setas curvas que empurram elétrons que mostram a formação de ligações (PAR SOLITÁRIO → LIGAÇÃO)
A fonte de nossos elétrons aqui é um par solitário de elétrons, e esse par solitário é aceito por um segundo átomo. O resultado é a formação de um vínculo.
O átomo que recebe os elétrons tem sua carga mais “negativa” em um, e o átomo que doa os elétrons tem sua carga mais “positiva” em um.
16/02/2023
Setas curvas que empurram elétrons que mostram a quebra de ligações ( BOND → LONE PAIR )
A fonte de nossos elétrons aqui é uma ligação, e o par de elétrons se move para um átomo. Isso deixa o segundo átomo desprovido de elétrons. A fonte de elétrons pode ser uma ligação sigma ou uma ligação pi:
Novamente, a carga formal do átomo que recebe os elétrons torna-se mais negativa em um, e a carga formal do átomo que perde os elétrons torna-se mais positiva em um.
16/02/2023
Setas curvas que empurram elétrons que mostram tanto a formação quanto a quebra de ligações ( BOND → BOND )
Também podemos quebrar ligações sigma ou π para formar uma nova ligação sigma ou π. Observe que, ao contrário das duas primeiras situações (que envolvem dois átomos), essas setas envolvem três átomos. O átomo no “meio” vê sua carga permanecer a mesma, enquanto os átomos em cada extremidade veem suas cargas mudando em mais ou menos um.
16/02/2023
Esta é uma seta curva (curva) de ponta única : é usada para representar o movimento de um único elétron de um lugar para outro, seja em ressonância ou em um mecanismo.
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V. Seta curva de ponta única
Esta é uma seta de momento dipolar : ela representa a direção da polaridade, dacarga parcial positiva para a carga parcial negativa.
16/02/2023
VI. Seta de momento dipolar
Esta é uma seta de ressonância : indica que a estrutura real de Lewis para uma molécula é uma média entre as duas. Usamos setas de ressonância porque nossa representação bidimensional de estruturas orgânicas (ou seja, estruturas de Lewis usando notação de ângulo de linha) não nos permite explicar o movimento de elétrons através de uma Pi rede. Veja o exemplo do ozônio:
16/02/2023
VII. Seta de ressonância
Ressonância
A ressonância envolve a deslocalização de elétrons ao longo de uma rede estendida de ligações π (ligações duplas e triplas). Isso ocorre porque é mais baixo em energia para distribuir carga por vários átomos. Assim, os elétrons no oxigênio terminal de carga negativa estão em um orbital atômico p que pode se sobrepor ao sistema π adjacente para que haja uma mistura orbital ideal - isso é menor em energia! Como regra, qualquer par isolado que se encontre adjacente a um sistema π e possa se deslocar para esse sistema π o fará a partir de um orbital atômico p em um átomo que é hibridizado sp 2 . 
16/02/2023
Ressonância 
Chamamos cada uma das estruturas de Lewis em cada lado de uma seta de ressonância de contribuinte de ressonância , ou forma de ressonância . Se uma molécula é simétrica, então a verdadeira estrutura está exatamente entre as duas formas. No entanto, isso nem sempre é o caso. A eletronegatividade pode controlar qual forma de ressonância predominará. Por exemplo, tome a molécula formamida. O contribuinte de ressonância que tem separação de carga é um dos principais contribuintes porque a carga negativa está no oxigênio, um átomo mais eletronegativo.
16/02/2023
Captopril™ é um medicamento para baixar a pressão arterial descoberto por Bristol-Myers-Squibb em 1977. Ele funciona impedindo que a enzima ECA (enzima conversora de angiotensina) cliva seu substrato peptídico angiotensina-1 em angiotensina-2, esta última que resulta em pressão arterial aumentada. Uma característica chave desta droga é a ligação amida (mostrada em vermelho), que imita a ligação peptídica entre histidina (H) e prolina (P) no peptídeo natural. Todos os peptídeos têm contribuintes de ressonância onde o par solitário no nitrogênio é deslocalizado por ressonância no grupo carbonila, deixando carga negativa no átomo de oxigênio. O captopril tem esse mesmo contribuinte de ressonância, o que permite imitar o peptídeo natural angiotensina-1, inibindo a ECA de desempenhar sua função e resultando em pressão arterial mais baixa em pacientes doentes.
16/02/2023
Finalmente, existem alguns princípios orientadores com os quais você deve se familiarizar ao longo da jornada pela química orgânica:
1. Cargas (+) e (-) são atraídas uma pela outra e cargas iguais se repelem
 a. Nucleófilos (literalmente “amantes de núcleos”) são espécies normalmente carregadas (–) ou aquelas com um par solitário que estão “procurando” por um “núcleo” (também conhecido como algo deficiente em elétrons)
 b. Os eletrófilos (literalmente “amantes de elétrons”) são espécies normalmente carregadas (+) ou aquelas com um orbital vazio que estão dispostas a “aceitar” um par de elétrons (também conhecido como algo rico em elétrons)
2. Átomos eletronegativos acumulam elétrons
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3. Os átomos adoram preencher as camadas externas, que são mais estáveis ​​(regra do octeto)
 a. Quantas ligações os átomos C, N, O, F e H fazem com outras coisas? Quantos pares isolados em cada átomo?
4. Os elétrons gostam de ter espaço para se movimentar
 a. A ressonância pode mover elétrons através de sistemas π
 b. Polarizabilidade é o quão difuso ele é. Por exemplo, Iodo – é mais estável que Bromo – porque os elétrons podem se espalhar melhor no átomo Iodo maior.
5. Compostos instáveis ​​são mais energéticos e, portanto, mais reativos
6. Os átomos de H + podem ser adicionados ou removidos com bastante facilidade, o que pode ter um grande impacto na reatividade
16/02/2023
A reação de substituição mostrada à esquerda pode ser vista como ocorrendo em três etapas. O primeiro é um equilíbrio ácido-base, no qual o HCl protona o átomo de oxigênio do álcool. O ácido conjugado resultante então perde água em uma segunda etapa para dar um carbocátion intermediário. Finalmente, este eletrófilo se combina com o nucleófilo do ânion cloreto para dar o produto final.
16/02/2023
A reação de adição mostrada à esquerda pode ser vista como ocorrendo em duas etapas. O primeiro passo pode novamente ser considerado um equilíbrio ácido-base, com os elétrons pi da ligação dupla carbono-carbono funcionando como base. O ácido conjugado resultante é um carbocátion, e este eletrófilo se combina com o ânion brometo nucleofílico.
16/02/2023
A reação de eliminação mostrada à esquerda ocorre em uma etapa. As operações de quebra e confecção de ligações que ocorrem nesta etapa são descritas pelas setas curvas. O estágio inicial também pode ser visto como uma interação ácido-base, com o íon hidróxido servindo como base e um componente do átomo de hidrogênio do cloreto de alquila como ácido.
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