Aula de Farmacocinetica

Prévia do material em texto

FARMACO LOGIA
 ↓ ↓
	FARMACO	 	LOGIA	
 MEDICAMENTO	 ESTUDO
A Farmacologia é a área da ciência que estuda as propriedades dos fármacos e medicamentos
 e como estes interagem com o organismo.
FÁRMACO EXCIPIENTES
 
A parte do medicamento responsável pelo efeito desejado é o chamado fármaco (ou sítio ativo). Para dar volume, cor e aspecto ao medicamento há também os excipientes. Os excipientes não tem ação e servem para dar estabilidade ao fármaco. 
Veja o exemplo a seguir...
 
 
 
 FARMACOCINÉTICA
 ↕
 QUE O ORGANISMO FAZ
 COM O FÁRMACO
 ↕
 Absorção
 Distribuição
 Biotransformaçao
 Eliminação
 
 FARMACOCINÉTICA 
A farmacocinética descreve o que o organismo faz com o fármaco. 
Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o início, a intensidade e duração do fármaco: Absorção, Distribuição, Biotransformação e Excreção.
Absorção
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea.
 
A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido, 
das suas características químicas e da via de administração. 
A via Intravenosa é completa.
Outra vias podem ser parciais
Os fármacos podem ser absorvidos por transporte passivo, transporte ativo, e endocitose.
Quanto mais lipossolúvel for o fármaco, melhor ele será absorvido, pois as membranas das células são formadas principalmente por lipídeos.
 
 
O FÁRMACO PODE PASSAR
 DIRETAMENTE PELOS
 FOSFOLIPÍDIOS DA MEMBRANA
Composição das Membranas Celulares
OU PODE PASSAR PELAS
PROTEÍNAS DA MEMBRANA
 
 
 
Formas de Absorção
Transporte Passivo quando o fármaco passa diretamento pelos fosforolipídeos ( fármacos lipossovúleis) ou por dentro das proteínas (fármacos hidrossolúveis).
Quando passa pelos fosforolipídeos dizemos que houve transporte passivo ou do tipo Difussão Simples.
Quando passa por dentro das proteína dizemos que hove um transporte passivo do tipo Difissão Facilitada.
 Difussão Simples Difissão Facilitada
.
 
 
 
 
 
 
Formas de Absorção
Transporte Ativo: O fármaco passa ligeiramento por proteínas que funcionam como base de ATP (energia). 
 
 
 
 
 
 
Formas de Absorção
Endocitose: O fármaco atravessa a membrana cecular formando a vesículas. 
 
 Este tipo de transporte ocorre para moléculas grandes. 
 
 
 
Fatores que Influenciam a Absorção:
Efeito do pH
 
Fluxo de sangue no local de absorção 
Superfície disponível para absorção
Tempo de contato com a superfície de absorção
Expressão da glicoproteína-P
Biodisponibilidade
 
 
 
 
Efeitos do pH:
 
 
 
 
 
 
	Fármaco	Meio	Forma da Substância
	Ácido	Ácido	Molecular
	Ácido	Básico	Ionizada
	Básico	Básico	Molecular
	Básico	Ácido	Ionizada
Fluxo de sangue no local de absorção 
Fluxo de sangue é maior no intestino do que no estômago.
Quanto mais vascularizado for o local da absorção, mais rápido o fármaco chegará a corrente sanguinêa. 
A via sublingual oferece absorção rápida do fármaco devido a alta vascularização.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Superfície disponível para absorção
Quanto mais espessa for a membrana, mais dificuldade o fármaco enfrentará para atravessar.
Superfície rica em bordas no intestino que aumenta a absorção:
 - Com uma superfície rica em bordas em escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma 
 superfície cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago; por isso, a absorção de fármacos pelo
 intestino é mais eficiente.
 
 
 
 
Tempo de contato com a superfície de absorção
A maior motilidade do TGI, dando maior facilidade ou dificuldade de absorção.
Se uma fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI, pode não ser bem absorvido.
Tempo de esvaziamento gástrico , qualquer retardo do transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz sua velocidade de absorção.
 
Presença de alimentos no estômago: alguns alimentos podem interferir na estabilidade da molécula do fármaco. 
Por exemplo, o cálcio presente no leite e nos derivados corta o efeito da tetraciclina.
Em contrapartida, alguns fármacos podem ser administrados junto das refeições, pois nesse caso irá favorecer a absorção.
GLICOPROTEÍNA P EXPULSANDO O FÁRMACO DA CÉLULA
 
 
 
 
 
 
Glicoproteína P é transportadora para vários fármacos
 
A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana responsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da membrana celular.
Expressa em todo o organismo e suas funções incluem;
 
Fígado: transporta fármaco para a bile visando à sua eliminação; 
Rins: bombeia para a urina visando à excreção;
Placenta: transporta fármaco devolta para o sangue materno, reduz a exposição do feto;
 
Intestino: transporta para o lúmen intestinal e reduz absorção;
 
Capilares do cérebro: bombeiam fármacos devolta ao sangue, limitando seu acesso ao cérebro;
Bombeia os fármacos para fora das células, e está associada com a resistência a vários fármacos. 
Nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína P diminui a absorção de fármacos.Biodisponobilidade
 
 BIODISPONIBILIDADE DO FÁRMACOM COM RELAÇÃO À VIA
 E ADMINISTRAÇÃO
 
 
 
 
Biodisponobilidade
Fração do fármaco que alcança a circulação sistêmica
 
Ex: 100mg de um fármaco forem administrados via oral e 70mg desse fármaco forem absorvidos, a biodisponibilidade será de 0,7 ou 70%;
 
Importante para calcular a dosagem do fármaco para vias de administração não IV;
Determinação da Biodisponibilidade
A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de uma via de administração particular. (p. ex., administração oral com os níveis plasmáticos obtidos por administração IV
 
 
 
 
 
 
Fatores que influenciam na Biodisponibilidade:
 
Biotransformação hepática de primeira passagem. 
Se o fármaco é metabolizado no fígado ou intestino a 
quantidade de fármaco inalterado que chega na circulação 
sistêmica diminui.
 
 
 
 
 
Solubilidade do fármaco 
Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente lipofílico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. 
Natureza da formulação do fármaco 
A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. 
Instabilidade química
 Alguns fármacos, como a benzilpenicilina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas digestivas.
Natureza da formulação do fármaco
A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar a velocidade de absorção. 
 
 
 
 
 
 Bioequivalência
 Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática.
 Equivalência terapêutica 
Duas formulações são terapeuticamente equivalentes se elas são equivalentes farmacêuticos, isto é, se apresentam a mesma dosagem, contêm a mesma substância ativa e são indicadas pela mesma via de admi nistração, com perfis clínicos e de segurança similares.
 A eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o pico de concentração.
Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser terapeuticamente equivalentes.
 
 
 
 
 
 
 Distribuição
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos. 
Para fármacos administrados por via IV, onde não existe absorção, a fase inicial (isto é, imediatamente após a administração até a rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra nos tecidos .
 
 
 
 
 
 
A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissula res e da lipofilicidade relativa do fármaco.
A principal proteína transportadora de fármacos é a albumina.
Fluxo sanguíneo
A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia amplamente. 
Por exemplo, o fluxo de sangue para os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos esqueléticos. 
O tecido adiposo, a pele e as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. 
O elevado fluxo sanguíneo, junto com a elevada lipossolubilidade do fármaco, permite-lhe distribuição rápida ao SNC e produz anestesia.
 
 
 
 
 
 
Permeabilidade capilar
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela na tureza química do fármaco. 
A estrutura capilar varia em termos de fração exposta da membrana basal com junções com frestas entre as células endoteliais. 
No fígado e no baço, uma fração significativa da membrana basal é exposta em razão de os capilares serem descontínuos e gran des, através dos quais podem passar grandes proteínas plasmáticas.
No cérebro, a estrutura capilar é contínua, e não existem frestas.
Para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transporta- do ativamente. 
 
 
 
 
 
 
Permeabilidade capilar
 
 
 
 
 
 
Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e dos tecidos
Ligação a proteínas plasmáticas
A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento vascular.
A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína). 
Ligação a proteínas dos tecidos 
Vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a concentrações mais elevadas no tecido do que no líquido extracelular e no sangue. 
Os fármacos podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos. 
Os fármacos também podem ser transportados ativamente aos tecidos. 
 
 
 
 
 
 
Lipofilicidade
A natureza química do fármaco influencia fortemente a sua capacidade de atravessar membranas celulares. 
Os fármacos lipofílicos se movem mais facilmente através das membranas biológicas. 
Esses fármacos se dissolvem nas membranas lipídicas e permeiam toda a superfície celular. 
O principal fator que influencia a distribuição dofármaco lipofílico é o fluxo de sangue para aquela área.
 Em contraste, os fármacos hidrofílicos não penetram facilmente nas membranas celulares e devem passar atra vés de junções com fendas.
 
 
 
 
 
 
Volume de distribuição
O volume de distribuição aparente, Vd é o volume de líquido necessário para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração presente no plasma.
Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos de água no organismo.
Distribuição no compartimento aquoso do organismo
Logo que o fármaco entra no organismo, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três compartimentos funcionalmente distintos de água corporal: Compartimento plasmático, Líquido extracelular e Água Corporal. 
Volume de distribuição aparente 
Um fármaco raramente se associa de forma exclusiva a um único compartimento de água corporal.
 Ao contrário, a maioria dos fármacos se distribui em vários com partimentos, com frequência ligando-se avidamente a componentes.
 
 Biotransformação ou Metabolização
São as transformações químicas que ocorrem para que o fármaco seja eliminado do organismo.
O principal local de metabolização dos fármacos é no fígado.
Depuração dos Fármacos por meio da Biotransformação
 Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo de eliminação. 
As três principais vias de eliminação são:
Biotransformação hepática,
Elimina ção biliar 
Eliminação urinária. 
Juntos, esses processos de eliminação dimi nuem exponencialmente a 
concentração no plasma. Ou seja, uma fração constante do fármaco 
presente é eliminada por unidade de tempo
Cinética de biotransformação 
Cinética de Primeira Ordem
 Ocorre na maioria dos fármacos. 
Transformação metabólica do fármaco é catalisada por enzimas. 
Obedece à cinética de Michaelis-Mente.
 V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C] / Km +[C]
 
Na maioria da situações clínicas a concentração do fármaco, é muito menor que a constante Km:
 
 V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C] / Km
 
Assim, a V de biotranformação é diretamente proporcional à [C]
 
Indica que fração constante do fármaco é metabolizada por unidade de tempo (cada meia-vida, a concentração reduz para 50%). 
Cinética da Ordem Zero
Poucos fármacos, as doses são muito grandes.
 
Assim, a C é muito maior que Km
 
 V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C]/[C]
A enzima é saturada pela concentração elevada do fármaco e a velocidade de metabolização permanece constante no tempo.
 
Velocidade de eliminação é constante e não depende da [C] do fármaco.
 
Ex: ácido acetilsalícilico, etanol, fenitoína (epilepsia)
 Cinética de Ordem Zero
 Cinética de primeira Ordem
 Reações da biotransformação de fármacos
Rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente. 
Fármacos lipossolúveis devem ser biotransformados no fígado primeiro. 
Para torná-los em substâncias mais polares (hidrofílicas) esse processo ocorre em duas fases: FASE I e FASE II.
Reações de Fase I utilizando o sistema P450 
São reações catalizadas pelo sistema citocromo P450 
Torna o fármaco mais hidrossolúvel.
 
Fármaco (Lipofílico)
Fase I
Oxidação, redução e/ou hidrólise (polar)
Fase II
Alguns fármacos entram diretamente na Fase II de biotransformação
Produtos de conjugação (hidrossolúvel)
Após a Fase I, o fármaco pode ser ativado, permanecer inalterado ou, com mais frequência, inativado
O fármaco conjugado geralmente é inativo
Reações de fase I não utilizando o sistema P450: 
Essas reações incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de ca tecolaminas ou histamina).
A desidrogenação do álcool (p. ex., oxidação do etanol).
As esterases (p. ex., biotransformação do ácido acetilsalicílico no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína).
Especificidade
Vários genes diferentes que codificam múltiplas enzimas diferentes
 
Essas enzimas modificam uma grande quantidade de substratos distintos
Variabilidade Genética
Enzimas exibem variabilidade genética entre os indivíduos e grupos raciais. 
Essas variações podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos. 
Ex: algumas pessoas não obtém benefício do analgésico codeína
Indutores
Algumas enzimas são indutoras de outras enzimas. 
Xenobióticos também podem induzir a atividade de outras enzimas. 
Ex.:Fenobarbital, rifampicina e carbamazepina têm essa função indutora.
Inibidores
A inibição da atividade das isoenzimas CYP é uma fonte importante de interações de fármacos que leva a efeitos adversos graves. 
A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma isoenzima. 
Alguns fármacos, contudo, são capazes de inibir reações das quais nem são substratos (p. ex., cetoconazol), provocando interações. 
Numerosos fármacos são capazes de inibir uma ou mais vias de biotransformação CYP dependente da varfarina. Por exem plo, o omeprazol é um inibidor importante de três das isoenzimas CYP responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a concentração plasmática de varfarina aumenta, levando ao aumento do efeito anticoagulante e do risco de sangramentos.
Os inibidores CYP mais importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois inibem várias isoenzimas CYP.
Fase II:
Esta fase consiste de reações de conjugação. 
Se o meta bólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins.
Contudo, vários metabólitos de fase I continuam muito lipofílicos para serem excretados.
A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais importante, pois torna o fármaco lipossolúvel
O fármaco conjugado altamente polar é então excretado pelos rins ou pela bile.
Passa por três processos: filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular passiva.
Eliminação 
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS 
Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do organismo.
A saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais importante. 
Pacientes com disfunção renal podem ser incapazes de excretar os fármacos, ficando sujeitos ao risco de acumulá-los e apresentar efeitos adversos.
Eliminação renal dos fármacos
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os processos de filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
Filtração glomerular 
Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular.
 O fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se através das fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular.
Variações na velocidade de filtração e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas podem afetar este processo.
Secreção tubular proximal
Os fármacos que não foram transfe ridos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo proximal. 
A secreção ocorre primariamente nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo que exigem energia.
Prematuros/récem-nascidos têm esse mecanismo tubular incompletamente desenvolvido.
Reabsorção Tubular Passiva
Fármaco que se desloca em direção ao túbulo distal, sua concentração aumenta.
Se um fármaco é neutro pode difundir-se e retornar àcirculação sistêmica.
A manipulação do pH urina pode aumentar a depuração do fármaco
Papel da biotransformação de fármacos
A maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para fora do lúmen tubular
 renal quando a sua concentração no filtrado se tornasse maior do que a do espaço perivascular.
Para minimizar essa reabsorção, os fármacos são modificados basicamente no fígado em substâncias mais polares por meio das reações de fase I e fase II (descritas anteriormente). 
Os conjugados polares ou ionizados são incapazes de difundir para fora do lumen renal. 
Efeito da biotransformação de
 fármacos na reabsorção 
no túbulo distal
Depuração por outras vias
Incluem o intestino, a bile, os pulmões e o leite das lactantes.
 
Nas fezes ocorre quando o fármaco é eliminado diretamente no intestino ou na bile.
 
Pulmões estão envolvidos com eliminação de gases anestésicos.
 
A eliminação de fármacos no leite maternos é relevante clinicamente como potencial efeito nos bebê.
Excreção: suor, saliva, lágrimas, pêlos, cabelo e pele (menor quantidade).
 
Depuração corporal total ou sistêmica é a soma das depurações dos vários órgãos.
 
Rins são o principal, seguido do fígado e bile.
Paciente com insuficiência renal pode algumas vezes ser beneficiado pelo fármaco que é excretado por essa via.
Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco
 
Ajustes na dosagem.
Prever quais pacientes terão essa situação. 
 
Aumento da meia-vida
Diminuição do fluxo plasmático renal ou hepático 
Diminuição na capacidade de extrair o fármaco do plasma 
Diminuição da biotransformação
Diminuição da meia-vida 
Aumento do fluxo sanguíneo hepático 
Menor ligação às proteínas 
Aumento da biotransformação 
Esquemas de Otimização das Dosagens
Regime de dosificação contínua ou em intervalos de tempo 
Depende de fatores do paciente e do fármaco 
Obter maiores benefícios e menores efeitos adversos
 
Regime de infusão contínua: concentração plasmática do fármaco após infusão IV
A velocidade de entrada do fármaco é constante. 
Na maioria dos casos a eliminação é de 1ª ordem 
A velocidade do fármaco que deixa o organismo aumenta proporcionalmente com aumento da [C] do plasma
Efeito da velocidade de infusão na concentração de equilíbrio do fármaco no plasma.
Ro, velocidade de infusão do fármaco 
Css, concentração de equilíbrio do fármaco.
Administrações orais múltiplas
A absorção dos fármacos pode ser lenta 
Concentração do fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absorção quanto pela velocidade 
de eliminação do fármaco.
Dose de manutenção 
Fármacos mantêm a concentração de equilíbrio na janela terapêutica
Para isso, dependemos de duas velocidades (entrada/absorção e saída/depuração) 
São necessárias de 4 a 5 meias-vidas para atingir a conc. Sistêmica 
 Dose de ataque 
Retardo na obtenção dos níveis plasmáticos desejados do fármaco 
Dose de ataque (dose de carga) como dose única para alcançar com rapidez, o nível plasmático desejado
Ex: lidocaína (contra arritmias) 
 
	
 Tempo 
t½ de eliminação
Início da dosagem
Dose de ajuste 
A quantidade de fármaco é administrada para um “paciente médio” 
Monitorar o fármaco e o resultado terapêutico 
Fármacos com índices terapêuticos baixos ( conc. plasmática é medida e a dosagem ajustada) 
Ex: digoxina e varfarina
Concentração do fármaco no plasma