Carcinogênese: Agentes Químicos e Físicos

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Carcinogênese 
 
• Algumas moléculas químicas, agentes 
físicos/biológicos contribuem para aquisição 
dessas mutações 
• Modelo molecular para a evolução de 
cânceres colorretais através da sequência 
adenoma-carcinoma. 
• Aquisição de mutação em oncogenes e 
genes supressores tumorais: fenótipo maligno 
 
Etapas da carcinogênese: 
→ INICIAÇÃO: o agente carcinogênico induz 
alterações genéticas permanentes nas 
células (dano ao DNA). Irreversível, mesmo 
que a célula seja iniciada e não continue seu 
caminho, após algum tempo ainda possui 
memória que poderá ocorrer o 
desenvolvimento da neoplasia 
→ PROMOÇÃO: a célula iniciada é 
estimulada a proliferar, amplificando o clone 
transformado. Não apresenta dano no DNA, 
etapa reversível. 
→ PROGRESSÃO: o clone transformado 
prolifera, o tumor cresce, surgem células com 
potencial metastizante e a neoplasia se 
desenvolve em sítios distantes de sua origem. 
 
 
→ Representação esquemática das etapas 
de iniciação e promoção na gênese de 
tumores experimentais: 
 
• Uma célula iniciada contém pelo menos 
uma mutação. Mutações sucessivas e 
cumulativas originam células heterogêneas. 
• Algumas células morrem por apoptose, 
deficiência de irrigação, etc, outras 
adquirem antigenicidade e são eliminadas 
pelo sistema imune. 
• As que sobrevivem ganham propriedades 
variadas, de modo que o tumor resultante é 
formado por populações celulares 
heterogêneas quanto à capacidade de 
crescimento, perda de inibição por contato, 
resistência a medicamentos, invasividade, 
formação de metástases, etc 
 
• Nas diferentes fases, ocorrem eventos 
genéticos e epigeneticos, a progressão 
tumoral se faz nos dois sentidos, embora 
predominando no sentido de maior 
malignidade 
 
Cancerígenos Químicos
 
→ O pesquisador Percival Pott, em 1775, 
percebeu que trabalhadores que limpavam 
chaminés e apresentavam fuligem em seu 
corpo, com o passar do tempo tinham 
câncer no escroto decorrente da fuligem. 
→ Foi estabelecido pela Agência de Saúde 
dinamarquesa a obrigatoriedade de tomar 
banho todos os dias para a devida limpeza 
do corpo – reduzindo drasticamente a 
incidência do câncer. 
→ Carcinógeno direto: pode diretamente 
induzir um dano no DNA, sem a necessidade 
de uma transformação enzimática. 
→ Carcinógeno indireto: necessita sofrer 
transformação enzimática para se tornar 
ativo → transformação através do citocromo 
P450 e enzimas polimórficas (CIPs) - alguns 
indivíduos têm mais chance de torná-lo ativo. 
 
Substâncias químicas 
carcinogênicas 
→ Hidrocarbonetos Aromáticos Policíclicos: 
 Principal: Benzopireno 
 Câncer local 
 Fuligem, tabaco, gordura de carnes 
assadas, carne e peixes defumados 
 Compostos hidrocarbonetos são 
metabolizados pela CIPs → Formação 
de epóxidos 
→ Aminas aromáticas a corantes Azo: 
 β-naftilamina → hidroxilada no fígado 
e depois conjugada com o ác 
Glicurônico → inativa glicuronidase 
urinária - β-hidroxilado 
 Câncer de fígado e bexiga 
→ Aflatoxina B1, (Aspergillus flavus): 
 Presente no mal acondicionamento 
de cereais: predispõe o 
desenvolvimento de hepatocarcinoma 
 Ingestão da toxina → formação de 
8,9-epóxido de Afloxina (nucleofílico) 
que se liga em aminoácidos presentes 
em alguns genes (Tp53) 
 Quando há um mecanismo de reparo 
eficaz: 8,9-epóxido é convertido em 
aflotoxicol (não carcinógeno) por 
meio das enzimas Glutationa-S-
transferase e 8,9 hidroxilase 
 Quando o mecanismo não é eficaz ou 
há mutações: não terá a inativação, e 
sim o acúmulo de 8,9-epóxido → se 
liga a p53 e altera os aminoácidos → 
G:C por T:A (códon 249) → arginina 
para serina → não induzindo à 
apoptose 
→ Nitrosaminas: 
 Câncer de estômago 
 Acúmulo de seus compostos é 
decorrente de uma ata ingesta de 
embutidos → Compostos N-nitroso: 
desaminação de ácidos nucleicos → 
forma de amônia → alterando o DNA 
→ favorece as células mutadas a se 
proliferarem 
 
 
Cancerígenos Físicos 
Radiação 
→ Raios UV: Melanoma 
 Melanócitos impedem a induzir o reparo 
 Formação exacerbada de dímeros de 
timina → mutações em RAS e TP53 
 Mecanismo de reparo normal: radiação 
UV induz o aparecimento dos dímeros → 
removidos pela endonuclease 
(quebrando ligações) → exonuclease 
remove esses dímeros → DNA-polimerase 
insere novos nucleotídeos → enzima 
ligase reconstrói as ligações 
 Mecanismo anormal: excesso de 
radiação UV → acúmulo exacerbado de 
dímeros de timina → favorece o 
aparecimento de diferentes tipos de 
neoplasias 
 Acúmulo de linfócitos T supressores 
inibem o sistema imunológico → podem 
predispor neoplasias cutâneas 
 
 
→ Radiação ionizante 
 Mecanismo: alterações cromossômicas 
 X, γ, α, β, prótons e nêutrons 
 Induzem quebras e translocações e 
dependem do tipo de célula (mais 
intensa em células menos diferenciadas 
que se proliferam rapidamente), idade 
(fetos e crianças são mais afetados) e 
mecanismo de reparo (indivíduos que 
tem mutações em genes de reparo são 
mais suscetíveis a mutações) 
 Sobreviventes de Hiroshima e Chernobyl: 
Leucemias, CA de tireóide, cólon, mama 
e pulmão. 
 
 
Cancerígenos Biológicos 
Vírus e Bactérias 
→ HPV (Palilomavírus Humano): lesões de 
pele ou mucosa 
 Subtipo 16 e 18 → alta incidência 
carcinoma invasivo 
 Subtipo 6 e 11 → lesões e verrugas 
 Tem-se estabelecido que esses 
carcinógenos relacionados a carcinoma 
se encontram integrados (DNA 
integrado com o do hospedeiro) 
 Áreas metaplásicas possuem células 
mais imaturas → suscetíveis as proteínas 
liberadas pelo vírus → alterações 
citológicas ocasionando displasias → 
desenvolvimento da neoplasia 
 Proteínas oncogênicas: E6 e E7 → 
excesso delas inativam os genes 
supressores tumorais 
 E6 inativa p53 → induz a ativação da 
TERT (subunidade da telomerase, 
imortalização das células) 
 E7 se liga ao Rb e inativa-o → fator de 
transcrição E2F livre para proporcionar 
ativação e fosforilação da proteína. A E7 
também inativa o inibidor de CDK (p21) 
→ maior ativação deciclinas (D e CDK4) 
 
 Agressões persistentes → lesões pré-
cancerosas 
 Metaplasia → Displasia → Neoplasia 
 Câncer do colo uterino, oral e da 
laringe 
 
→ Vírus de Epstein-Baar (EBV) 
 Linfoma de Burkit 
 Vírus: pré-disposição de infectar Lyt B 
→ se liga e infecta o receptor CD21 
 O indivíduo que não é 
imunocomprometido tende a 
combater a infecção, não tendo 
aumento na carcinogênese. 
 Com a infecção, o vírus libera 
inúmeras proteínas (LMB1, IBNA2 e a 
BIL10) → proliferação células. 
 LMB1 (quando o sistema imunológico 
está falhado): impede a apoptose 
aumentando a expressão de BCL2, 
proporciona uma expressão de 
receptor CD40, ativa a via NF-Kβ, 
expressa a proteína EBNA 2 e expressa 
a VIU10 (citocina) que evita a 
ativação de macrófagos 
 O vírus não é oncogênico, e sim 
mitogênico 
 
 
Oncogênese viral ou 
microbiana 
→ Vírus RNA oncogênicos → HTLV-I vírus 
linfotrópico de células T humanas. 
• Leucemia/ linfoma de células T → genoma 
do HTLV-I codifica uma proteína TAX viral que 
transativa genes de citocinas e seus 
receptores nas células T infectadas → 
estímulos que ativam proliferação das 
células. 
 
• TAX interage com PI3K/ AKT → 
sobrevivência e crescimento celular → 
aumento de ciclinas D2 e inibe ICDK → 
progressão ciclo celular 
• Ativação da via de sinalização NF-KB → 
sobrevivência de dos linfócitos infectados 
• Aumento da instabilidade genômica → 
facilita a aquisição de mutações → inibindo 
o reparo 
 
→ Vírus da hepatite B: CA hepatocelular 
• Infectados: risco 200x de um carcinoma 
hepatocelular 
• Inflamação crônica → Necrose → 
Reparação (proliferação) → Carcinogênese 
• Células imunes ativadas produzem outras 
substâncias genotóxicas → ex. EROs/radicais 
livres → genotóxica e mutagênica. 
• Ativação da via NF-KB dentro dos 
hepatócitos → células com danos não sofremapoptose → hepatócitos em divisão incorrem 
em stress genotóxico e acumula mutações 
• Vírus da hepatite B tem um gene que induz 
a liberação de Gene HBx do HBV e proteína 
do núcleo do HCV → contribui para a 
carcinogênese proporcionando mais 
mutações 
 
 
→ Helicobacter pylori 
• O meio inflamatório contêm numerosos 
agentes genotóxicos, como EROs. A 
sequência de alterações histopatológicas 
consiste no desenvolvimento inicial de 
inflamação crônica/gastrite, seguida por 
atrofia gástrica, metaplasia intestinal das 
células de revestimento, displasia e câncer. 
 
• Sequência de eventos leva décadas para 
ocorrer e ocorre em somente 3% dos 
pacientes infectados