NEOPLASIA II

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neoplasia II 
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1. Oncogênese 
2. Células tronco do câncer 
3. Metástase 
4. Neoplasia nos animais domésticos 
NEOPLASIAS BENIGNAS 
• Crescem lentamente 
• Permanecem no local de origem 
• Sem infiltração ou invasão em tecidos 
adjacentes 
• Não se dissemina para sítios distantes 
(metástase) 
• Normalmente delimitado por tecido 
fibroso 
 
 
 
 
 
 
 
NEOPLASIA MALIGNA 
• Crescimento rápido 
• Invasão em tecidos adjacentes 
• Metástase 
• Grau variável de diferenciação 
 
 
 
 
 
 
 
 
*LEMBRETE: a capacidade de invasão, ou seja, 
de infiltração e de metástase é variada 
dentre as neoplasias. Portanto, existe 
neoplasia que é muito infiltrativa e pouco 
metastática e neoplasia muito metastática e 
pouco infiltrativa 
 
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA 
– o quanto as células neoplásicas 
são semelhantes às células normais 
 
 
 
 
 – o quanto as células neoplásicas são 
indiferenciadas do tecido normal; ela é primitiva 
comparada a linhagem de células normais 
 
 
 
 
• O termo DIFERENCIAÇÃO refere-se à 
extensão com que as células do 
parênquima neoplásico lembram as 
células parenquimatosas normais 
correspondentes, tanto morfológica 
quanto funcionalmente; 
• A FALTA DE DIFERENCIAÇÃO (ou células 
pouco diferenciadas) é denominada 
ANAPLASIA (marca de malignidade) 
*células neoplásicas que estão distintas da 
célula de origem são chamadas de células 
primitivas. Essas células perderam muitas 
características 
 
 
 
 
 
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• As neoplasias ocorrem pelo acúmulo 
progressivo de mutações no genoma 
(estritamente relacionadas com 
fatores genéticos e ambientais) celular 
induzindo uma ruptura irreversível dos 
mecanismos homeostáticos que 
regulam o crescimento, diferenciação 
(perda da capacidade de 
especialização da célula) e morte 
celular. Sendo importante considerar 
que as causas são multifatoriais. 
*passenger – mutações que acontecem 
constantemente no organismo e geralmente 
acabam sendo barradas ou acabam tendo 
uma reversão praticamente que imediata, são 
super comuns de acontecer 
*drivers – mutações complicadas e o câncer 
acontece quando se tem esse tipo de 
mutação em especial e seriam várias 
mutações 
Todos os cânceres surgem como resultado de 
alterações adquiridas somaticamente no DNA 
das células cancerosas 
*quando se fala em DNA é o material genético 
e epigenético. 
• Mais de um driver 
• 5 a 7 eventos em mama, próstata e 
colorretal (humanos) 
• Hematológicos podem exigir menos 
• : análise do genoma da célula 
cancerígena em busca da assinatura 
As mutações não são padrões em todos os 
tipos de câncer e nem em todos os pacientes 
Processo de formação do câncer, que em geral 
se dá lentamente, podendo levar vários anos 
para que uma célula neoplásica maligna 
prolifere e dê origem a um tumor visível 
Esse processo para por vários estágios: 
1. Estágio de iniciação 
2. Estágio de promoção 
3. Estágio de progressão 
*gênese – formação 
ONCOGÊNESE 
As células sofrem o efeito dos agentes 
cancerígenos que provocam modificações em 
alguns de seus genes. Nesta fase as células se 
encontram, geneticamente alteradas, porém 
ainda não é possível se detectar um tumor 
clinicamente 
A célula é transformada em célula maligna. Para 
que ocorra essa transformação é necessário 
um longo e continuado contato com o agente 
cancerígeno promotor. A suspensão do contato 
com agentes promotores muitas vezes 
interrompe o processo nesse estágio. 
Multiplicação descontrolada e irreversível das 
células alteradas. Nesse estágio o câncer já está 
instalado, evoluindo até o surgimento das 
primeiras manifestações clínicas da doença. 
 
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• Mutações 
• Translocações 
• Alterações epigenéticas 
• Deleções e inserções, etc 
ONCOGÊNESE 
TRÊS CONCEITOS (alvos de danos genéticos): 
1. : gene que codifica 
proteínas que estimulam a proliferação 
e diferenciação em células NORMAIS 
: quando temos alterações 
PROTONCOGENE, podemos ter a 
formação de ONCOGENE. É um 
protoncogene alterado; os oncogenes 
estão presentes nas células tumorais 
2. bloqueia 
a proliferação celular – relacionado 
com a ativação da apoptose (os 
exemplos clássicos são o p53 e Rb). – os 
genes p53 e Rb são genes que atuam 
no bloqueio da proliferação celular. 
3. – 
os genes envolvidos no reparo do DNA 
são os genes que vão tentar corrigir 
aquele dano genético 
EXEMPLO: dano proto-oncogene -> células 
consegue se multiplicar -> acúmulo de 
mutações -> transformação em oncogene -> 
inicia a formação da neoplasia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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• Autossuficiência nos sinais de 
crescimento: capacidade de 
proliferação sem estímulos externos, 
em geral como consequência da 
ativação de oncogenes 
*autosuficiente – se divide sozinha 
• Insensibilidade aos sinais inibidores do 
crescimento 
• Angiogênese mantida: devem induzir a 
angiogênese 
• Evasão de apoptose: podem ser 
resistentes à morte celular 
programada, como consequência da 
inativação do p53 ou de ativação de 
genes antiapoptóticos 
• Potencial de replicação ilimitado: 
apresentam capacidade de 
proliferação sem restrições, evitando a 
senescência celular e a catástrofe 
mitótica 
• Capacidade de invadir e metastatizar: 
os cânceres apresentam 
comportamento metastático distinto 
• Defeitos no reparo do DNA: os tumores 
podem falhar em reparar o dano ao 
DNA causado por carcinógenos ou 
causado durante a proliferação celular 
desregulada, levando à instabilidade 
genômica e a mutações 
CÉLULAS-TRONCO TUMORAL 
• O crescimento continuado e a 
manutenção de muitos tecidos 
requerem uma população residente de 
células-tronco teciduais que 
apresentam vida longa e são capazes 
de autorrenovação 
• Tumores malignos são imortais 
• Capacidade proliferativa ilimitada 
• Então, de forma semelhante aos 
tecidos normais, eles também devem 
conter células com propriedades ‘’tronco’’. 
• Células-tronco cancerosas são essenciais 
para a persistência do tumor 
• Possuem uma alta resistência intrínseca a 
terapias convencionais como drogas 
quimioterápicas 
• As células tronco tumorais adquirem 
características semelhantes às das 
células embrionárias (primitivas) 
 
1. Células maduras normais perdem a 
diferenciação à medida que evoluem 
para células tumorais, surgindo 
características mais primitivas 
2. Tumores podem surgir diretamente a 
partir de uma pequena população de 
células tronco encontradas em todos os 
tecidos adultos 
O ASPECTO E COMPORTAMENTO DAS CÉLULAS 
NEOPLÁSICAS SÃO DETERMINADOS PELOS 
ESTÁGIOS DE DIFERENCIAÇÃO COM O QUAL O 
FENÓTIPO MALIGNO É MANIFESTADO 
• Célula saudável sofre lesão no DNA – 
parada do ciclo 
• Gene supressor funcional p53 – parada 
do ciclo 
• CÉLULAS NEOPLÁSICAS: NÃO responde a 
fatores intrínsecos e extrínsecos dirigidos 
a ela na fase G0 
• A maioria NÃO expressa p53 funcional 
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• Número médio de células tumorais por 
campo microscópico em um aumento 
de 400x que contém cromossomos 
condensados e que carecem de 
membrana nuclear 
SELEÇÃO CLONAL 
• Origem CLONAL 
• Acúmulo progressivo de alterações 
hereditárias: SUBCLONES 
• SUBCLONES com vantagens seletivas 
podem metastatizar 
*origem clonal – uma célula só que sofreu 
mutação e se transformou. Não é preciso ter 
um grupo de células sofrendo essa mutação, 
pode-se ter uma só célula 
São múltiplas alterações genéticas e 
epigenéticas que ocorrem ao longo de um 
curso relativamente longo de tempo 
1. TUMOR – ESTROMA 
Estimular a angiogênese no estroma 
2. IMUNIDADE TUMORAL 
Células neoplásicas escapando do SI 
3. EFEITOS PARANEOPLÁSICOS 
Neoplasia primária ou metastática 
provocam doença clínica 
ANGIOGÊNESE 
• Neoplasias requerem: 
- Nutrientes 
- Remoção de produtos de excreção 
(resíduos); 
• Geralmente novos vasos brotam a 
partir dos capilares previamente 
existentes 
O QUE ACONTECE? 
• Produção aumentada de fatores 
angiogênicos E/OU a perda dos inibidores 
angiogênicos.- Fatores produzidos diretamente das 
células neoplásicas, células inflamatórias 
ou outras células estromais 
- Proteases – proteases locais acabam 
estimulando a formação de novos vasos 
A falta de oxigênio estimula a HIF1a (fator de 
transcrição sensível ao oxigênio), que ativa a 
transcrição de uma gama de citocinas pró-
angiogênicas, como o VEGF e o bFGF 
*a própria a falta de oxigênio local – ativa 
citocinas que estimulam a angiogênese 
Esses fatores criam um gradiente angiogênico 
que estimula a proliferação de células 
endoteliais e guia o crescimento de novos vasos 
em direção ao tumor. 
TAMBÉM OCORRE LINFANGIOGÊNESE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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METÁSTASES 
• Metástases são implantes tumorais 
descontínuos com o tumor primário 
• Alta taxa de óbito 
• Apenas neoplasias malignas 
• A invasividade dos tumores malignos 
permite que eles penetrem nos vasos 
sanguíneos, linfáticos e cavidades 
corpóreas, provendo a oportunidade 
para a disseminação 
• Com poucas exceções, todos os 
tumores malignos podem gerar 
metástases 
• ATENÇÃO: as propriedades de invasão 
e metástase são DISTINTAS 
NEM TODA NEOPLASIA ALTAMENTE 
INFILTRATIVA TEM ALTO POTENCIAL 
METASTÁTICO E VICE E VERSA 
• Em geral, quanto mais agressivo, mais 
rápido o crescimento e maior o 
neoplasma primário, maior será a 
probabilidade de o tumor formar, ou 
mesmo já ter feito, metástases 
1. Se desprender da neoplasia primária 
a. Perda das ligações intercelulares 
i. Dissolução das junções por 
ação das enzimas 
proteolíticas 
ii. Degradação da membrana 
basal 
2. Aquisição da capacidade infiltrativa e 
migratória 
a. Alteração da expressão dos 
receptores para os componentes 
da matriz extracelular 
b. Secreção de fatores de motilidade 
autócritos 
3. Escapar da vigilância imunológica 
4. Sair dos vasos e se estabelecer no 
novo tecido 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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A. Adesão 
B. Migração 
C. Invasão do estroma 
D. Transição epitelial-mesenquimal 
E. Intravasão (adentrar um vaso) 
ÊMBOLO TUMORAL 
F. No sge – linfócitos e plaquetas 
G. Extravasamento (saída do vaso 
linfático, vaso sanguíneo e instalação 
em seu novo tecido) 
1. Disseminação direta (cavidade 
corpórea) 
2. Disseminação linfática 
3. Disseminação hematológica 
 
 
Pode ocorrer sempre que uma neoplasia 
maligna penetra em um ‘’campo aberto’’ 
natural 
• Cavidade peritoneal, pleural, 
pericárdica 
• Exemplos: 
- Adenocarcinomas ovarianos 
- Adenocarcinomas pancreáticos 
- Mesoteliomas 
- Carcinomas mucossecretores do 
apêndice (pseudomixoma peritoneal) 
• CARCINOMATOSE (disseminação 
tumoral, formando múltiplas massas 
por toda a cavidade abdominal). 
*LEMBRETE: carcinoma - neoplasia de origem 
epitelial e adeno refere-se a tecido glandular 
portanto, uma neoplasia de tecido epitelial 
maligna que também possui envolvimento de 
glândulas 
 
O transporte através dos vasos linfáticos é a 
via mais comum para a disseminação dos 
carcinomas e os sarcomas 
• Os tumores não contêm linfáticos 
funcionais, mas os vasos linfáticos 
localizados nas margens tumorais são 
aparentemente suficientes para a 
disseminação das células tumorais 
• O padrão de envolvimento dos 
linfonodos segue as rotas naturais da 
drenagem linfática 
• Atualmente: metástase em linfonodos 
regionais indicam provável disseminação 
sistêmica 
 
• A disseminação hematogênica é típica 
dos sarcomas, mas também é vista nos 
carcinomas 
• Mais comum em veias (espessura da 
parede). 
- Veia cava – coração – leito pulmonar 
- Vasos portais – fígado 
• A disseminação arterial pode ocorrer 
quando as células tumorais passam 
através dos leitos capilares pulmonares, 
ou através dos shunts arteriovenosos 
pulmonares, ou quando as metástases 
pulmonares por si mesmas originam um 
êmbolo tumoral adicional 
• Células neoplásicas frequentemente se 
detêm no primeiro leito capilar que 
encontram. 
 
 
 
 
 
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ESTADIAMENTO CLÍNICO 
Permite estabelecer a extensão anatômica 
da neoplasia e o comprometimento do 
organismo pela invasão neoplásica 
 – TAMANHO DO TUMOR PRIMÁRIO 
– INFILTRAÇÃO EM LINFONODOS REGIONAIS 
 – METÁSTASE A DISTÂNCIA 
 
NEOPLASIA ESPÉCIE LOCAIS METASTÁTICOS 
Hemangiossarcoma Cão Fígado, pulmões, 
omento, rins, olhos, SNC 
Osteossarcoma Cão Pulmões, ossos 
CCE – oral Cão e gato Linfonodos, pulmões 
Adenocarcinoma 
mamário 
Cão e gato Linfonodos, pulmões 
Adenocarcinoma 
adanal 
Cão Linfonodos 
Adenocarcinoma 
prostático 
Cão Linfonodos, osso, 
pulmões 
CCT em bexiga Cão Linfonodos, pulmões, 
ossos 
Melanoma oral Cão Linfonodos, pulmões 
Mastocitoma Cão Linfonodos, fígado, 
baço 
Mastocitoma Gato Baço, fígado, medula 
óssea 
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SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS 
Variedade de sinais clínicos sistêmicos 
provocado pelos tumores. São efeitos 
indiretos provocados por produtos das 
células neoplásicas 
• Caquexia 
• Endocrinopatias 
• Síndromes esqueléticas: osteopatia 
hipertrófica 
• Síndromes vasculares e hematológicas 
É importante reconhecer as síndromes 
paraneoplásicas, por diversos motivos: 
• Podem representar a manifestação 
mais precoce de uma neoplasia oculto 
• Podem representar problemas 
clinicamente significativos e até serem 
letais 
• Podem mimetizar a doença 
metastática e, assim, atrapalhar o 
tratamento 
TUMORES TRANSMISSÍVEIS 
Se disseminam além do hospedeiro original 
através do transplante físico 
subsequentemente ao contato físico direto 
entre animais da mesma espécie. 
• TVT em cães 
- Genitália e face 
• Doença tumoral facial em diabo da 
Tasmânia 
- Cabeça e pescoço 
INCIDENCE PER 100.000 
TUMOR LOCATION HUMAN DOG CAT 
mammaru 108,8 198,8 25,4 
Melanoma 12,6 25 - 
Skin/connective 
tissue 
7,7 150,4 51,7 
Oral 11,6 20,4 11,6 
lymphoma 29,9 25 125 
bone 1 7,9 - 
 
 
PRINCIPAIS NEOPLASIAS QUE ACOMETEM CÃES 
E GATOS: 
• Carcinomas mamários 
• Mastocitomas cutâneos 
• Neoplasias hematopoiéticas (linfomas) 
• Sarcomas (osteossarcomas, 
fibrossarcomas) 
• Neoplasias hematopoiéticas (linfomas) 
• Carcinomas cutâneos 
• Carcinomas mamários 
• Sarcomas vacinais 
 
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Cão: 
• papilomavírus 
 cavidade oral, ocular, cutâneo 
Gato: 
• Papilomavírus 
• Retrovírus da Felv 
PRINCIPAIS NEOPLASIAS QUE ACOMETEM 
BOVINOS: 
Fatores: luz ultravioleta, falta de pigmento na 
epiderme, perda de pelos ou cobertura de 
pelos muito esparsa nos locais afetados 
Junções muco-cutâneas, particularmente nas 
pálpebras 
PRINCIPAIS NEOPLASIAS QUE ACOMETEM 
EQUINOS: 
Neoplasia cutânea mais frequente 
Não metastático 
Muito invasivo 
Fibroblática 
 
 
 
 
Comum 
Afeta o epitélio escamoso da cabeça, olhos, 
anexos e genitais 
Pele não pigmentada (radiação ultravioleta?). 
Massas únicas ou múltiplas localizadas no 
tecido dermo-epidermal ou subcutâneo 
Tumores latentes por longos períodos OU 
disseminam e tornam-se letais 
*melanoma não acomete tanto quanto o 
sarcóide e o carcinoma