FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS

Prévia do material em texto

VIAS NORADRENÉRGICAS 
CENTRAIS 
NORADRENALINA 
É formada a partir da tirosina e é 
degradada pela MAO e pela COMT 
O corpo neuronal das vias 
noradrenérgicas está no locus 
ceruleus e, portanto, todas se iniciam 
neste local. Deste, os axônios se 
prolongam, principalmente para a área 
cortical anterior, relacionada ao 
emocional e ao comportamental 
A noradrenalina possui duas funções 
principais, associadas ao aumento do 
estado de vigília e de alerta. Além 
disso, está associada ao aumento da 
pressão arterial por efeitos centrais 
(via reflexa barorreceptora) e, assim 
como a 5-HT, ao bem-estar e ao 
bem-humor 
 
OBS: A adrenalina/epinefrina é um 
hormônio periférico que possui ação 
semelhante à noradrenalina. Assim, a 
primeira não é presente nos 
neurônios cerebrais 
 
 
 
 
 
SEROTONINA 
É formada a partir do triptofano nos 
neurônios triptaminérgicos e é 
degradada no SNC pela MAO 
O corpo neuronal das vias 
serotoninérgicas está no núcleo da 
rafe e, portanto, todas se iniciam 
neste local. Deste, os axônios se 
prolongam, principalmente para a área 
cortical frontal 
 
Seu excesso causa alucinações e 
alterações comportamentais como 
delírios e mania, enquanto a falta 
causa depressão, ansiedade e letargia. 
Está envolvida na via da dor, sendo o 
excesso causador de analgesia (via 
inibitória descendente) 
Atualmente, já foram identificados 9 
receptores de serotonina e suas 
ações parecem estar relacionadas 
com quadros depressivos e 
transtornos de ansiedade. Assim, a 
maioria dos medicamentos 
antidepressivos inibem a reabsorção 
de 5-HT pelas terminações pré-
sinápticas 
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS 
Uma menor quantidade de 5-HT no 
SNC está relacionada a distúrbios do 
sono e da alimentação. 
DEPRESSÃO 
A depressão é um estado patológico 
caracterizado por um distúrbio afetivo 
causado por uma deficiência na 
produção ou ação de certos 
moduladores do SNC. 
Pode variar de condições muito 
brandas a uma depressão severa que 
pode ser acompanhada por 
alucinações e delírios. 
Há dois tipos de depressão, o 
chamado transtorno ou depressão 
unipolar, na qual as alterações de 
humor são sempre na mesma 
direção; e o distúrbio bipolar, no qual 
a depressão se alterna com a mania. 
A mania é, na maioria dos aspectos, 
exatamente o oposto, com 
exuberância, entusiasmo e 
autoconfiança excessivos, 
acompanhados de ações impulsivas, 
combinando-se esses sinais 
frequentemente com irritabilidade, 
impaciência e agressividade 
Pode ou não ter componentes 
genéticos, sendo o transtorno bipolar 
mais associado a fatores hereditários 
que o unipolar. O unipolar é tratável e 
curável. Este é o mais frequente, e é 
uma tristeza secundária a um 
estresse emocional (perda de familiar 
e perda de emprego, por exemplo) 
OBS: O bipolar é, muitas vezes, 
confundido com quadro de 
esquizofrenia 
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA 
DEPRESSÃO 
Deve haver pelo menos cinco dos 
sintomas abaixo: 
I: Comportamento depressivo 
II: Perda de interesse nas atividades. 
III: Ganho ou perda de peso excessivo 
IV: Aumento ou diminuição do apetite. 
V: Insônia ou hipersônia. 
VI: Agitação ou retardo psicomotor. 
VII: Fadiga. 
VIII: Sentimentos de inutilidade ou 
culpa. 
IX: Redução da capacidade de 
concentração e raciocínio. 
X: Ideias suicidas. 
XI: Ansiedade 
CAUSAS DA DEPRESSÃO 
TEORIA DAS MONOAMINAS 
“A depressão é causada por um 
déficit funcional das monoaminas 
transmissoras em certos locais do 
cérebro, enquanto a mania resulta de 
um excesso funcional” 
 
OBS: Com o uso desta 
suplementação, há melhora da 
ansiedade e do humor 
OBS: A hipótese mais aceita 
atualmente sugere que a serotonina 
modula a função de neurônios do 
córtex frontal, onde há degeneração 
de conexões ou inativação de 
conexões serotoninérgicas. 
MECANISMOS NEUROENDÓCRINOS 
Quando se vivencia um stress, 
normalmente predisponente à 
depressão, as células hipotalâmicas 
liberam hormônio liberador de 
corticotrofina (CRH), que estimula as 
células hipofisárias a secretar 
hormônio adrenocorticotrófico 
(ACTH), levando, por sua vez, à 
secreção de cortisol.. Foi-se postulado 
que o excesso de cortisol influencia 
genes que levam à apoptose neural 
do córtex frontal, que abrange seu 
volume, não a quantidade de 
neurônios presentes. Isso intensifica os 
sintomas depressivos 
 
MECANISMO GLUTAMATÉRGICO 
O Glutamato, quando produzido em 
excesso, presente em situações 
estressantes, leva à excitotoxicidade 
pela estimulação em grande 
quantidade de neurônios por meio do 
receptor NMDA. Isso leva, 
diretamente, à apoptose neuronal 
 
Reversão da Atrofia 
É visto, também, que essa atrofia se 
reverte caso o paciente seja tratado, 
já que a serotonina permite o 
crescimento neuronal. De alguma 
forma, ela ou inibe os genes 
associados à apoptose neuronal, ou 
estimula genes que levam à 
transcrição e à criação de novas 
sinapses 
 
Ainda, acredita-se, cada vez mais, que 
a serotonina aumenta a liberação de 
um fator neuronal trófico derivado do 
cérebro (BDNF), o que reforça a 
neurogênese 
MECANISMO DE AÇÃO DOS 
ANTIDEPRESSIVOS 
Devido à discrepância entre o rápido 
início dos efeitos neuroquímicos dos 
fármacos antidepressivos, com 
aumento imediato da serotonina 
cerebral, e do início demorado, 
apenas após semanas, de seus efeitos 
antidepressivos e melhora do quadro 
do paciente, têm-se sugerido 
explicações a esta diferença. Ainda é 
possível que haja uma piora 
acentuada do estado psicológico do 
paciente antes de sua melhora, para 
qual também são formuladas 
hipóteses. 
Logo ao se administrar o fármaco em 
questão, tem-se um aumento da 
liberação de serotonina pela 
diminuição de sua recaptação, o que 
é identificado pelos neurônios e é 
tratado como uma presença 
excessiva deste neurotransmissor. 
Assim, o sistema neuronal permite 
que a serotonina se ligue ao 5-HT 1A, 
receptor pré-sináptico que leva à 
inibição da liberação serotoninérgica.. 
Dessa forma, os seus níveis caem 
drasticamente e explica-se a piora 
inicial do paciente 
 
Após algumas semanas, porém, há 
uma dessensibilização deste receptor, 
o que permite a perda do efeito 
inibitório e a liberação de grande 
quantidade de serotonina a todo 
tempo, explicando, portanto, a 
melhora progressiva do paciente 
OBS: A eletroconvulsoterapia possui 
um efeito imediato do quadro, com 
melhora logo ao realiza-la, o que é 
feito apenas em pacientes com alto 
risco suicida 
OBS: Há receptores de noradrenalina 
nos neurônios serotoninérgicos. Assim, 
o aumento de noradrenalina melhora 
o quadro depressivo porque aumenta 
a quantidade de serotonina, já que 
aquela estimula esta liberação 
 
CONTROLE NORADRENÉGICO DA 
LIBERAÇÃO DE 5-HT 
O bloqueio dos autorreceptores pré-
sinápticos α2 nas terminações 
nervosas noradrenérgicas, ao longo 
do sistema nervoso central (SNC), 
reduzirá o mecanismo de 
retroalimentação negativa da liberação 
de norepinefrina e, portanto, 
aumentará a liberação futura de 
norepinefrina.. Além disso, os 
antagonistas dos receptores α2 -
adrenérgicos podem, indiretamente, 
aumentar a liberação de 5-HT. 
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS 
I: Inibidores da MAO 
 
II: Inibidores de Recaptação 
São mais amplamente utilizados 
III: Inibidores A2 
 
ANTIDEPRESSIVOS 
TRICÍCLICOS (ADTs) 
Constituem a primeira geração de 
antidepressivos. Já foram muito 
utilizados, porém, hoje estão cada vez 
mais sendo substituídos por fármacos 
que agem mais rápida e 
confiavelmente, e que possuam 
menos efeitos colaterais. 
São inibidores mistos da receptação, 
tanto da serotonina, quanto da 
noradrenalina, centralmente e 
perifericamente, e utilizados em 
depressões mais severas., e em 
pacientes que possuem resistência ao 
tratamento convencional 
São fármacos com baixa 
especificidade, que se ligam em 
múltiplos receptores. Em muitos deles, 
atuam como antagonistas, como nos 
muscarínicos, nosalfa 1 adrenérgicos, 
nos de histamina e nos de serotonina. 
Este fato está estreitamente 
relacionado a seus efeitos colaterais. 
 
 
EFEITOS COLATERAIS 
Em termos de efeitos colaterais dos 
antidepressivos tricíclicos, podem 
provocar hipotensão ortostática e 
tontura. Aquele efeito pode acontecer 
pois, normalmente, os 
barorreceptores enviam resposta 
reflexa adrenérgica à diminuição da 
pressão. Porém, como os receptores 
alfa 1 estão bloqueados, seu efeito 
vasoconstritor não é adequado à 
correção da hipotensão postural 
As ações anticolinérgicas nos 
receptores colinérgicos muscarínicos 
causam boca seca, visão borrada, 
retenção urinária e constipação. 
Ainda, levam, por meio destas, 
associadas à exacerbação do sistema 
adrenérgico pela inibição da 
recaptação de seus principais 
neurotransmissores, à taquiarritmia 
O bloqueio dos receptores H1 de 
histamina leva à sedação e ao ganho 
de peso 
 
OBS: O efeito vasodilatador pelo 
bloqueio dos receptores alfa 1 
adrenérgicos impede a hipertensão 
acentuada deste fármaco 
SUSPEMSÃO DA DROGA 
Insônia, Ansiedade e Alterações do 
Humor 
 
 
 
CONTRAINDICAÇÕES RELATIVAS 
IAM prévio; IC; Glaucoma; Alcoolismo 
(potencialização); Insuficiência Hepática 
e Renal; Epilepsia e Gravidez 
TOXICIDADE 
São com frequência utilizados na 
tentativa de suicídio 
Principais efeitos são sobre o SNC e 
Coração e se devem principalmente a 
inibição muscarínica. A fisostigmina 
(Anticolinesterasico) pode ser utilizada 
para reversão dos efeitos 
muscarínicos. 
Não devem ser administrados a 
pacientes que estejam fazendo uso 
de inibiodores da MAO, já que, por 
meio disso, há somatória dos efeitos 
tóxicos 
EXEMPLOS 
 
INIBIORES SELETIVOS DA 
CAPTAÇÃO DE 5-HT 
Inibem a recaptação da serotonina 
pelo neurônio pré-sináptico, 
aumentando sua concentração na 
fenda sináptica, possibilitando assim 
maior ligação da serotonina aos seus 
receptores 5HT1A (ação 
antidepressiva), 5HT2A/C e 5HT3 
(efeitos colaterais). 
São o grupo de antidepressivos mais 
prescrito no mundo. 
A toxicidade e efeitos colaterais são 
muito menores que os ADTs e iMAO. 
São indicados para a depressão 
moderada, mas não para a depressão 
severa. Ainda, possuem menor 
potência que antidepressivos tricíclicos 
(ADT). 
Eles são bem absorvidos quando 
administrados por via oral 
EFEITOS COLATERAIS 
Ação 5HT2A/C: Agitação, ansiedade, 
ataques de pânico, insônia e disfunção 
sexual. 
Ação 5HT3: Náuseas, diarréia, cefaléia 
e anorexia. 
Normalmente ocorre tolerância a 
esses efeitos. 
Se prescritos juntamente com 
inibidores da MAO, podem provocar a 
“Síndrome da Serotonina”, 
caracterizada por tremor, hipertermia 
e problemas cardiovasculares as 
vezes fatais 
Exemplos 
 
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA 
CAPTURA DE AMINAS (ICSNs) 
Esses fármacos são relativamente 
não seletivos para a captação de 5-
HT e NE. Incluem a venlafaxina, 
desvenlafaxina e duloxetina.. Esses 
fármacos antidepressivos têm sido 
extensivamente utilizados, devido às 
reivindicações dos fabricantes da 
maior eficácia terapêutica e do baixo 
perfil de efeitos adversos, em relação 
aos fármacos tricíclicos 
A venlafaxina, a desvenlafaxina e a 
duloxetina são eficazes sobre alguns 
distúrbios de ansiedade 
EFEITOS COLATERAIS 
Os efeitos adversos desses fármacos, 
principalmente devido ao aumento da 
ativação de receptores adrenérgicos, 
incluem cefaleia, insônia, disfunção 
sexual, boca seca, tontura, sudorese, 
perda de apetite e constipação 
intestinal. 
Em altas doses, observa-se euforia, 
seguida de depressão do SNC. 
Quando se tem alta liberação de 
noradrenalina, ocorre um efeito 
imediato e, logo depois, um efeito 
rebote, com a dessensibilização dos 
receptores ou com a depressão dos 
neurônios que haviam sido ativados, o 
que resulta em um quadro de humor 
transitório negativo 
OBS: Foi descrito que a duloxetina é 
hepatotóxica e, portanto, é 
contraindicada para pacientes com 
insuficiência hepática 
Exemplos 
 
OUTROS INIBIDORES DA 
CAPTURA DE NOREPINEFRINA 
A bupropiona é um inibidor da 
recaptura de norepinefrina e de 
dopamina, porém não interfere na 
receptação de 5HT. Ao contrário da 
cocaína e anfetaminas, não induzem 
euforia e não demostram potencial de 
abuso. Estudo clínicos apontam como 
um fármaco que apresenta potencial 
para tratamento de dependência a 
nicotina, ao álcool e até mesmo 
outras drogas de abuso 
A dopamina está associada a um 
mecanismo de recompensa, onde 
modula o sistema límbico. Ela cria uma 
sensação de bem-estar e de 
recompensa, o que nos faz ter o 
desejo de repetir a situação que a 
estimulou. Além disso, ela diminui a 
dependência e compulsão ao 
alcoolismo e ao tabagismo 
OBS: O excesso de dopamina causa 
alucinações e, este medicamento, em 
doses mais elevadas, pode induzir 
convulsões 
OBS: Ela é utilizada em transtornos 
unipolares ou de compulsão. Em 
transtornos bipolares, há risco de 
potencializar o transtorno de mania, 
em que, a depender do nível, há risco 
de alucinações 
ANTAGONISTAS DE 
RECEPTORES ALFA-2 
ADRENÉRGICOS 
Mirtazapina possui efeitos no aumento 
da liberação de noradrenalina, seguido 
por um aumento de 5-HT. Um efeito 
adicional deste farmaco é o 
antagonismo de receptores 5-HT2A 
5HT2C e 5-HT3. Estes receptores 
estão envolvidos com efeitos no SNC, 
como disfunção sexual e náusea, e 
estão relacionados a efeitos colaterais 
do aumento de 5-HT no SNC. Apesar 
disto, não interfere na ação dos 
receptores 5-HT1A, que estão 
envolvidos na depressão. 
Sua principal indicação é em pacientes 
que possuem problemas de insônia, 
náusea, falta de apetite e falta de 
libido, por exemplo, como efeitos 
colaterais aos fármacos inibidores de 
recaptação de serotonina. Assim, a 
Mirtazapina é utilizada em sua 
substituição 
A trazodona é um inibidor da 
recaptação de 5-HT e que também 
apresenta ação antagonista 5HT2A e 
5HT2C. Ela não diminui o apetite 
como os antagonistas clássicos de 
receptação de serotonina o fazem 
OBS: Todas as vezes que se altera a 
transmissão de serotonina, afeta-se o 
apetite, a libido e o sono 
OBS: A Mirtazapina está aumentando 
o apetite, de forma a favorecer o 
ganho de peso, pacientes nos quais a 
fluoxetina estimula o contrário: a 
perda de apetite 
INIBIDORES DA MAO (IMAOs) 
Os inibidores da monoamino-oxidase 
(IMAOs) estiveram entre os primeiros 
fármacos introduzidos clinicamente 
como antidepressivos, mas foram 
superados por outros tipos de 
antidepressivos, cujas eficácias clínicas 
foram consideradas melhores e cujos 
efeitos adversos, em geral, são 
menores que os dos IMAOs. Os 
principais exemplos são fenelzina, 
tranilcipromina e iproniazida. 
A monoamino-oxidase é encontrada 
em quase todos os tecidos, e existe 
em duas formas moleculares 
semelhantes, codificadas por genes 
separados. A MAO-A tem preferência 
de substrato pela 5-HT e é o principal 
alvo para os IMAOs antidepressivos. A 
MAO-B tem preferência de substrato 
pela feniletilamina e a dopamina. O tipo 
B é inibido seletivamente pela 
selegilina, usada no tratamento da 
doença de Parkinson 
A maioria dos IMAOs antidepressivos 
atua sobre ambas as formas de MAO, 
mas estudos clínicos com inibidores 
específicos para subtipos têm 
mostrado claramente que a atividade 
antidepressiva, bem como os 
principais efeitos adversos dos IMAOs, 
associa-se à inibição de MAO-A. 
A MAO está localizada 
intracelularmente, associando-se 
principalmente às mitocôndrias, e tem 
duas funções principais: 
I: Dentro das terminações nervosas, a 
MAO regula a concentração 
intraneuronal livre de norepinefrina ou 
de 5-HT. Não está envolvida na 
inativação do transmissor liberado. 
II: A MAO na parede intestinal é 
importante na inativação de aminas 
endógenas e ingeridas, como a 
tiramina, que, de outra forma, 
produziriam efeitos adversos. 
Também possuem efeito 
anticolinérgico, porém menos 
pronunciadoque ADTs. 
Inibem outras enzimas e interferem 
no metabolismo hepático de várias 
drogas. Os iMAO inibem o 
metabolismo celular de ADTs e ISCS. 
 
OBS: A Moclobenida e a Brofaromida 
são utilizadas em casos de depressão 
refratárias, que são resistentes ao 
tratamento clássico, apesar de nunca 
serem a primeira escolha, devido aos 
seus efeitos colaterais e anti-
muscarínicos 
OBS: Os inibidores da MAO não 
seletivos não são mais utilizados, e 
seu grau de irreversibilidade 
potencializa o efeito tóxico 
possivelmente causado 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
Os inibidores da monoamino-oxidase 
causam aumento rápido e sustentado 
do conteúdo de 5-HT, norepinefrina e 
dopamina, sendo a 5-HT mais afetada, 
e a dopamina menos. 
O principal efeito dos IMAOs é 
aumentar a concentração 
citoplasmática das monoaminas nas 
terminações nervosas, sem afetar 
grandemente os depósitos vesiculares 
que são liberados por estimulação 
nervosa. O aumento do 
compartimento (pool) citoplasmático 
resulta em aumento da taxa de 
liberação espontânea das monoaminas 
e, também, aumento da liberação por 
aminas simpatomiméticas com ação 
indireta, como a anfetamina e a 
tiramina 
A tiramina, assim, causa elevação 
muito maior da pressão arterial em 
animais tratados com IMAO que nos 
controles. Esse mecanismo é 
importante em relação à “reação aos 
queijos” produzida pelos IMAOs no 
homem (mais adiante). Em indivíduos 
normais, os IMAOs causam aumento 
imediato da atividade motora e 
desenvolvem euforia e excitação 
durante alguns dias. Diferem dos 
ADTs, que causam apenas sedação e 
confusão quando administrados a 
indivíduos não depressivos. Os efeitos 
dos IMAOs sobre o metabolismo das 
aminas desenvolvem-se rapidamente, 
e o efeito de uma única dose dura 
vários dias 
EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE 
A hipotensão é um efeito adverso 
comum; na verdade, a pargilina era 
antigamente usada como anti-
hipertensivo. Uma explicação possível 
para esse efeito – na verdade, era 
esperado o efeito oposto – é que as 
aminas, como a dopamina ou a 
octopamina, se acumulam dentro das 
terminações nervosas simpáticas 
periféricas e deslocam a norepinefrina 
das vesículas de armazenamento, 
reduzindo, assim, a liberação de 
norepinefrina associada à atividade 
simpática. 
A estimulação central excessiva pode 
causar tremores, excitação, insônia e, 
em superdosagem, convulsões. 
Aumento do apetite, levando a ganho 
de peso, pode ser tão extremo a 
ponto de exigir que o fármaco seja 
interrompido. 
Os efeitos atropínicos (boca seca, 
visão embaçada, retenção urinária 
etc.) são comuns com os IMAOs, 
embora sejam problema menor que 
com os ADTs. 
Os IMAOs do tipo hidrazina (p. ex., 
fenelzina e iproniazida) produzem, 
muito raramente (menos de um em 
10.000), hepatotoxicidade grave, que 
parece ser causada pela parte 
hidrazina da molécula. Não se 
recomenda, portanto, seu uso em 
pacientes hepatopatas. 
 
INTERAÇÕES COM OUTROS 
FÁRMACOS E ALIMENTOS 
A interação com outros fármacos e 
alimentos é o problema mais grave 
com os IMAOs e é o principal fator 
que causou declínio do seu uso clínico 
A “reação ao queijo” é consequência 
direta da inibição da MAO e ocorre 
quando são ingeridas aminas 
normalmente inócuas (principalmente 
a tiramina) produzidas durante a 
fermentação. A tiramina normalmente 
é metabolizada pela MAO na parede 
do intestino e fígado, e uma 
quantidade pequena de tiramina da 
dieta chega à circulação sistêmica. A 
inibição da MAO permite que a 
tiramina seja absorvida e também 
aumenta seu efeito simpático, como 
foi discutido anteriormente. O 
resultado é a hipertensão aguda, 
dando origem a cefaleia latejante 
intensa e, ocasionalmente, até 
hemorragia intracraniana. 
A administração de aminas 
simpatomiméticas com ação indireta 
(p. ex., efedrina – um 
descongestionante nasal – ou 
anfetamina – um fármaco de uso 
abusivo) também causa hipertensão 
grave em pacientes que recebam 
IMAOs; agentes de ação direta, como 
a norepinefrina (usada, por exemplo, 
juntamente com anestésicos locais) 
não são prejudiciais 
Relatam-se crises hipertensivas em 
pacientes que recebem ADTs e 
IMAOs simultaneamente. A provável 
explicação é que a inibição da captura 
da norepinefrina aumenta ainda mais a 
resposta cardiovascular à tiramina da 
dieta, assim acentuando a “reação aos 
queijos”. Essa combinação de 
fármacos também pode produzir 
excitação e hiperatividade 
 
OBS: Quanto menos potente o 
fármaco, maior a sua dosagem 
recomendada, de forma que o fígado 
se torne sobrecarregado, 
principalmente quando há interações 
medicamentosas, o que leva à inibição 
enzimática (aumenta os níveis séricos 
das outras drogas) em curto prazo e, 
a longo prazo, diminuição dos níveis 
séricos, já que o fígado é altamente 
adaptável em nível metabólico e 
começa a produzir mais enzimas 
específicas aos fármacos que estão 
sendo utilizados Assim, quando o 
fármaco é mais potente, ele é mais 
seguro quanto ao metabolismo 
hepático e quanto às interações 
medicamentosas