Farmacos Antidepressivos

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Farmacos Antidepressivos
Depressão: transtorno do humor, risco de suicídio, cardiopatia e câncer. 
Teorias sobre a depressão: 
Teoria das Monoaminas 
Principal teoria, afirma que a depressão pode ser causada por um déficit funcional de transmissores de monoaminas, norepinefrina e serotonina em certos locais enquanto que a mania é o excesso funcional. Deve-se pensar em monoaminas como reguladoras de efeitos tróficos de prazo mais longo, cuja evolução no tempo é paralela às alterações de humor. 
Vias das monoaminas na depressão: neurônios hipotalâmicos que controlam a função hipofisária recebem aferência noradrenérgica e de serotonina que controlam a descarga dessas células. A concentração plasmática de cortisol em pctes depressivos é geralmente elevada. 
Efeitos tróficos e neuroplasticidade: sugere-se que a redução dos níveis do fator neurotrofico derivado do cérebro BDNF ou seu receptor desempenhem importante papel na depressão, pela redução da expressão de BDNF e o tto com antdp eleva seus níveis. 
Trasmissão glutaminérgica: elevados níveis corticais de glutamato (lembrar que seu receptor é o NMDA). 
Depressão maior associa-se à perda neuronal no hipocampo e córtex pré-frontal, terapias atuam na neurogenese. 
FÁRMACOS: 
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 
ADTs = imipramina, dipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina. 
São amplamente utilizados. 
Causam efeitos colaterais, por isso não são os ideais. 
Estrutura relacionada aos fenotiazínicos antes sintetizados como antipsicóticos. 
As diferenças farmacológicas entre esses fármacos não são muito grandes e relacionam-se com seus efeitos adversos. 
São usados para dor neuropática 
MECANISMO DE AÇÃO
Bloquear a captura de aminas pelas terminações nervosas por competição pelo sitio de ligação do transportador de aminas. A maioria dos ADTs inibe captura norepinefrina e serotonina, e alguns dopamina. 
Melhora dos sintomas emocionais= serotonina 
Melhora biológicos= norepinefrina 
Afeta receptores muscarinicos colinérgicos, de histamina e de serotonina = efeitos adversos. 
LONGA AÇÃO
A desipramina e a nortriptilina são seletivas para NE. 
A de menor efeito sedativo é a nortriptilina
EFEITOS ADVERSOS 
Em indivíduos não depressivos e nos primeiros dias do tto, causam sedação, confusão e ataxia. 
Interferência do controle autonômico : boca seca, visão embaçada, constipação, retenção urinária (PRONUNCIADOS COM AMITRIPTILINA e muito mais fracos com desipramina)
Hipotensão postural. 
Em superdosagem: arritimias ventriculares. 
Aumenta o risco de morte súbita por causa cárdica. 
INTERAÇÕES COM OUTROS FÁRMACOS 
Têm particular probabilidade de causar efeitos adversos quando adm com outros fármacos. 
Dependem do metabolismo hepático por enzimas CYP para eleiminação e por isso pode ser inibido por fármacos que entrem em competição (antipsicóticos e esteroides)
Potencializam efeitos do álcool e analgésicos = depressão respiratória 
TOXICIDADE AGUDA 
Efeitos : SNC e coração, excitação, delírio, convulsões 
FARMACOCINÉTICA 
Rapidamente absorvidos VO 
Ligam-se fortemente a albumina
VD alto 
Metabolizados pelo fígado 
Meia vida lente, acumulo gradual, efeitos colaterais tardios 
2 OPÇÃO P DEPRESSÃO 
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA ISRS 
Fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, escitalopram e sertralina. 
Mais comumente prescritos. 
Precursor: triptofano 
Após sua liberação: captação neuronal 
Degradada pela MAO
Usada também para distúrbios alimentares.
1 ESCOLHA NO TTO DA DEPRESSÃO
Apresentam maior seletividade em relação a captura de serotonina do que norepinefrina, são menos propensos a causas efeitos adversos colonégicos que os ADTs e apresentam menor risco de superdosagem.
São menos eficazes que os ADTs no tto da depressão grave 
Também são utilizados para distúrbios de ansiedade. 
FARMACOCINÉTICA 
Bem absorvidos 
Meia vida de 18-24hrs, a fluoxetina tem mais até 96h
A paroxetina e a fluoxetina não são utilizadas em combinação com outros ADTs por receio de aumentar a toxicidade dos ADTs. 
EFEITOS ADVERSOS 
Náusea, anorexia, insônia, perda de libido. Alguns desses efeitos são resultantes do aumento da estimulação dos receptores de serotonina. 
Em combinação com IMAOs podem causar “síndrome da serotonina”= tremores, hipertermia e colapso cardiovascular, que podem levar a morte
Não se usa fluoxetina para crianças abaixo de 18 anos, tendência suicida. 
INIBIDORES DA MONOAMINO-OXIDASE (IMAOs)
Fenelzina, tranilcipromina e iproniazida. 
Causam inibição irreversível da enzima e não distinguem as duas isoenzimas principais. 
A MAO é encontrada em quase todos os tecidos e existe em duas formas moleculares semelhantes codificadas por genes diferentes. 
A MAO-A tem preferência pela serotonina e é o principal alvo dos IMAOs. A MAO-B tem preferência de substrato pela feniletilamina e dopamina – usado na doença de Parkinson. 
A MAO está localizada intracelularmente associando-se principalmente às mitocôndrias e tem duas funções principais: 
Regula a concentração intraneuronal livre de norepinefrina ou de serotonina. Não está envolvida na inativação do transmissor liberado. 
MAO faz ativação de aminas endógenas e ingeridas, como a tiramina, que produz efeitos adversos. 
A recuperação da atividade da MAO depois da inibição leva várias semanas com a maioria dos fármacos, porém é mais rápida com o uso da tranilcipromina, que forma ligação menos instável com a enzima. 
A moclobemida atua como inibidor competitivo reversível. 
Os IMAOs não são específicos, acabando inativando outras enzimas. 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
Causam aumento rápido de serotonina (+) e de dopamina (-). 
Ocorrem alterações semelhantes no coração, fígado e intestino.
Há um acumulo de aminas nos neurônios, mas a liberação de NT em resposta a atividade nervosa não aumenta. 
Diferente dos ADTs, os IMAOs não aumentam a resposta dos órgãos periféricos, seu principal efeito é aumentar sua concentração de aminas nas terminações nervosas sem afetar os depósitos vesisculares, o que resulta em aumento da taxa de liberação espontânea. 
A inibição da MAO aumenta a proporção que se libera e desse modo aumenta a resposta.
Também há aumento da liberação de aminas simpatomiméticas com ação indireta como a tiramina e anfetamina. “reação aos queijos” produzidas pelas IMAOs no homem. 
Em indivíduos normais, causam aumento imediato da atividade motora, euforia, excitação durante alguns dias. (diferente dos ADTs que causam só sedação e confusão).
EFEITOS ADVERSOS E TOXIDADE 
Hipotensão é comum (como há acumulo nas terminações nervosas, norepinefrina também se acumula, o que reduz sua liberação. 
A estimulação central excessiva pode causar tremores, excitação, insônia, e em superdosagem convulsões. 
Aumento do apetite, levando ao ganho de peso. 
Efeitos atropinicos boca seca, visão embaçada, retenção urinária podem ser vistos, embora menos problemático que para os ADTs.
IMAOs do tipo hidrazina produzem raramente hepatoxidade grave. 
INTERAÇÃO COM OUTROS FARMACOS E ALIMENTOS 
É o problema mais grave com os IMAOs. 
A tiramina é normalmente metabolizada pela MAO no intestino e fígado e uma qnt pequena de tiramina chega na circulação sanguínea. A inibição da MAO permite que seja absorvida causando efeitos simpáticos : hipertensão aguda, cefaleia latejante intensa, hemorragia intracraniana. 
Uso de outras aminas simpatomiméticas também podem causar hipertensão grave como efedrina – descongestionante nasal. 
A moclobemida inibe especialmente a MAOA não causando reação ao queijo, porque ainda vai ter a MAOb. 
Relatam-se crises hipertensivas pctes que receberam ADTs e IMAOs simultaneamente. 
OUTROS INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA CAPTURA DE AMINAS 
Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e milnaciprana. 
Efetividade terapêutica e poucos efeitos adversos. 
A milnaciprana possui alguma seletividade para a captura de norepinefrina, em relação a serotonina. 
Todos são orais, 
Velafaxina, devenlafaxia e duloxetina= tto de ansiedade. 
Desvenlafazina = pré-menopausa. 
Duloxetina e milnaciprana são utilizadas para dor neuropática e fibromialgia. 
Duloxetina= incotinecia urinária. 
EFEITOS ADVERSOS: 
Aumento da ativação de receptores adrenérgicos: 
Cefaleia, insônia, disfunção sexual, boca seca, sudorese. 
Superdosagem: depressão SNC, convulsão, condução cardíaca. Hepatotoxidade (duloxetina). 
OUTROS INIBIDORES DA CAPTURA DE NOREPINEFRINA 
Bupropiona inibe tanto a captura de NE como de dopamina, mas não serotonina. É metabolizada em metabolitos ativos, é utilizada no tto de dependência da nicotina. Causa agitação, boca seca, constipação, dor de cabeça, insônia, náusea. Não afeta o libido ou outras. Não usar com IMAO. 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE MONOAMINA 
Trazodona: bloqueio do receptor de serotonina, o que leva a um menor efeito na inibição da receptação da serotonina. Efeitos adversos: sedação, melhora função do sono, alterações na função sexual. 
Mirtazapina: bloqueia os receptores alfa-adrenérgicos e os de serotonina (2 e 3- redução da náusea, e 1). Também os H1 de histamina, o que pode causar sedação. Indicação: ansiedade, agitação, insônia (distúrbios TGI, disf. Sexual, depressão severa). Contraindicado: hipersonolencia, retado mortor, lentidão cognitiva, obesidade. 
Resumo dos efeitos de bloqueio de receptor: 
Anticolinérgicos
boca seca; visão turva; aumento da pressão ocular; retenção urinária; taquicardia; constipação; ganho de peso; confusão; disfunções sexuais
Histaminérgicos
Sonolência; sedação; fadiga; tontura; náusea; ganho de peso; hipotensão ;Potencialização de drogas depressoras centrais
alfa-1 – adrenérgicos
hipotensão postural; taquicardia reflexa; nariz entupido; tontura; disfunção erétil e ejaculatória; Vertigens; Tremores
5-HT2 – érgicos
Fadiga; tontura; alterações de sono; irritabilidade; ganho de peso; hipotensão; disfunções sexuais
A dose efetiva do tto de manutenção é a MESMA p o tto agudo. 
Estudos controlados com ISRS e venlafaxina, estudos abertos e relatos de caso com tricíclicos e IMAO, mostram que a suspensão abrupta do tratamento antidepressivo pode levar a sintomas de descontinuação, que ocorrem entre os primeiros dias ou até três semanas. 
Os antidepressivos têm pouco potencial para abuso e não há evidências que as reações de descontinuação façam parte de uma síndrome de adição a antidepressivos.
HIPOGLICEMIANTES ORAIS 
Cuidado com associação medicamentosa, ex. antibiótico, rinfampicina, que também utiliza a via hepática como metabolização, e pode deslocar o hipoglicemiante do transportador. 
Hormonios contra-reguladores: GH diminui a captação de glicose, glicocorticoides também (gera a DM medicamentosa no Cushing), adrenalina e glucagon aumentam a glicogenólise. 
BIGUANIDAS: metformina 
Sulfoniluréias: tolbutamida, glibenclamida, glipizida
Glitazonas: cigilitazona, troglitazona
Inibidor da alfa-glicosidade: acarbose 
BIGUANIDAS 
Metformina : aumentam a captação de glicose no mm estriado, inibe a saída de glicose hepática e inibe a absorção intestinal de glicose. 
Fernformina: não é mais utilizada por predispor acidose láctica. 
MECANISMO DE AÇÃO: 
As biguanidas não tem efeito direto sobre as células B e levam a redução da glicemia através de: 
Inibição da neoglicogênese (75%)
Melhora a sensibilidade periférica a insulina 
Reduz a absorção de carbo no intestino 
Reduz o apetite e aumento da saciedade. 
Tem meia vida de 3 horas e é eliminada inalterada na urina. 
EFEITOS INDESEJÁVEIS
IMPORTANTE, NÃO CAUSA HIPO 
Distúrbios gastrointestinais
Acidose lática 
Não deve ser adm em pcte com doença renal ou hepática, ou pulmonar ou em choque. 
USOS CLINICOS 
Insuficiencia cardíaca + DM. 
DM 2 + obesidade = primeira escolha, assumindo que n tenha compromentimento renal ou hepático. 
Pode ser usado combinado com sulfonilreias, glitazonas e insulina. 
SULFONILURÉIAS 
Estimula a secreção de insulina. Causa hipoglicemia, so atua se as células B estiverem funcionais. 
Aumenta sua liberação, sem estimular a síntese. 
MECANISMO DE AÇÃO: 
Ligação a um receptor para sulfoniluréias de alta afinidade associado a um canal de K sensível a ATP. 
Bloqueio do canal, inibindo o efluxo de potássio, com consequente despolarização da membrana 
Abertura do canal de cálcio sensível a voltagem aumentando Ca intracelular 
Liberação por exocitose da insulina 
CLASSIFICAÇÃO: 
Agentes de Primeira Geração: 
Tolbutamina: inicio de ação com 30 min, duração 6-12 hrs. É a menos potente e de ação mais curta. Metabolitos inativos, excreção renal. (menos potente)
Talazamida: inicio de ação demorado e duração de 24hrs. Metabolitos são hipoglicemiantes mais fracos que o composto original, excreção renal. 
Clorpropamida: rápida absorção com duração de 24-60 horas, metabolizada no fígado a produtos que conservam atividade hipoglicemiantes- menos intervalos. 
Os dois últimos n devem ser utilizados em pctes idosos ou com insuficiência renal ou hepática. 
Agentes de Segunda Geração 
Gliburida (glibenclamida): duração de 24 horas, metabolizada a produtos hipoglicemiantes de baixa atividade- Contra-indicada para pctes com comprometimento hepático e insuficiência renal, efeito colateral intenso, hipoglicemia. E idosos. 
Glipizida: meia vida curta 2-4hrs, porém rápida absorção, menos propensa para provocar hipo grave. Metabolizada a produtos inativos e excreção renal. 
Glimepirida: efeitos obtidos com a menor dose entre as sulfoniluréias, longa duração, com meia vida de 5 horas, totalmente metabolizada a produtor inativos. Usada em pctes com Alzheimer pela segurança. 
	1 Ger.
	inicio
	Duração
	Metabolitos 
	Clorpro
	Rápido
	24-60
	Hipoglicemiant
	Talaza
	Lento 6h
	24h
	Hipoglic
	Tolbu
	rápido
	6-12
	inativos
	2 geraç
	inicio
	duração
	Metabolitos 
	Glibenc
	Rápido
	24h
	Hipoglicemian
	Glimepe
	Rapido
	12-24h
	Inativos
	glipi
	rapido
	12-24h
	Inativos 
A maioria das sulfonilureias é eliminada na urina de forma aumentada em idosos e portadores de doenças renais. 
A maioria atravessa a placenta e está presente no leite materno, sendo contraindicada para gravidez e lactação. 
EFEITOS INDESEJÁVEIS: 
O mais importante é a hipoglicemia, que acontece mais com a clorpropamida e glibenclamida e as menores com tolbutamida.
Estimulam o apetite, portanto não usar em obesos. 
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA 
Diversos fármacos aumentam os efeitos hipoglicemiantes das sulfonilureias como anti-inflamatorios não estereoidaais, álcool. 
Agentes que diminuem: corticoesteroides. 
USO CLINICO
DM2 estágio inicial, precisa de células B ainda funcionantes. 
GLITAZONAS 
Ciglitazona, troglitazona 
Aumentam a sensibilidade à insulina e reduzem a glicemia. 
-Troglitazona 
-Rosiglitazona 
-Pioglitazona
MECANISMO DE AÇÃO: 
Atuam ligando-se aos receptores PPAR-gama localizados nos núcleos das células sensíveis a insulina. Esses receptores regulam a expressão de genes que afetam o metabolismo glicídico de lipídico. 
Como consequência, ocorrem aumento da utilização de glicose no musculo e nos adipócitos, devido a maior expressão e translocação da proteína transportadora de glicose GLUT4). 
São chamados de euglicemiantes, ou seja, não causam hipo. 
Em geral, causam hepatotoxidade. 
Seus efeitos são de inicio lento, 1 a 2 meses. 
Há redução de ácidos graxos. 
Retenção hídrica 
Contraindicada na gravidez 
MEGLITINIDAS 
Representam uma nova classe 
REPAGLINIDA E NATEGLINIDA 
Modulam a liberação de insulina pelas células B ao regular o efluxo de K através do bloqueio do canais, entretanto o sitio de ligação é diferente das sulfunilureias. 
Rápido inicio de ação porém curta duração, efeitos máximos de 1 hora. 
Vantagem: não há enxofre em sua estrutura, alergias. 
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDADE 
Acarbose 
MECANISMO DE AÇÃO: 
Inibem por competição a ação das alfa-glicosidases, enzimas localizadas na superfície em escova dos enterocitos do intestino delgadoe responsável pela hidrolise dos dissacarídeos. 
Assim, ocorre um retardo na digestão e absorção dos carboidratos complexos pelo intestino delgado, postergando a passagem da glicose pro sangue. 
É usada para DM2 incontrolada ou com dieta inadequada. 
Os efeitos adversos mais comuns são: flatulências, fezes amolecidas, diarreia, dor abdominal, sensação de plenitude.